Systemische Krebstherapie

Zytotoxische Arzneimittel schädigen die DNA und töten viele normale Zellen und auch Krebszellen. Antimetabolite, wie z. B. Fluorouracil und Methotrexat, sind zellzyklusspezifisch und haben keine lineare Dosis-Wirkungs-Kurve. Im Gegensatz dazu zeigen andere Substanzen (z. B. Alkylanzien, die eine Quervernetzung der DNA bewirken), eine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung, wobei mehr Tumorzellen bei höheren Dosen abgetötet werden In hohen Dosen schädigen sogenannte DNA-Crosslinker das Knochenmark.

Einzelne Medikamente können bei bestimmten Tumorerkrankungen zu einer Heilung führen (z. B. Chorionkarzinom, Haarzellleukämie). Häufiger werden Multidrogenregime mit Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen und Toxizitäten eingesetzt, um die Wirksamkeit zu erhöhen, die dosisabhängige Toxizität zu reduzieren und die Wahrscheinlichkeit einer Arzneimittelresistenz zu verringern. Diese Therapien führen zu beträchtlichen Heilungsraten (z. B. bei akuter Leukämie, Hodenkrebs, Lymphomen und, seltener, bei soliden Krebsarten wie Lungen- und Nasopharynxkrebs). Polychemotherapien werden üblicherweise in Form von sich wiederholenden Zyklen mit einer festen Medikamentenkombination verabreicht. Das Intervall zwischen den Zyklen sollte das kürzestmögliche sein, in dem sich das Normalgewebe wieder erholt. Bei einigen zellzyklusspezifischen Substanzen kann eine kontinuierliche Infusion (z. B. Fluorouracil) zu einer verstärkten Tumorzellzerstörung führen.

Für jeden Patienten sollte die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Wirkungen gegenüber der Wahrscheinlichkeit eines Therapienutzens abgewogen werden. Vor der Verabreichung von Arzneimitteln mit organspezifischen Toxizitäten sollte die Funktion der Endorgane überprüft werden. Bei Patienten mit Lungenerkrankungen (z. B. Bleomycin), Nierenversagen (z. B. Methotrexat), Leberfunktionsstörungen (z. B. Taxane) oder Herzerkrankungen (Daunorubicin, Cyclophosphamid) kann eine Dosisänderung oder der Ausschluss bestimmter Arzneimittel erforderlich sein.

Trotz dieser Vorsichtsmaßnahmen hat die zytotoxische Chemotherapie meist Nebenwirkungen. Am häufigsten hiervon betroffen sind die Normalgewebe mit den höchsten Umsatzraten. Dies sind das Knochenmark, die Haarfollikel und das Epithel des Gastrointestinaltrakts.

Zur Beurteilung des Ansprechens wird nach 2 oder 3 Therapiezyklen oftmals eine Bildgebung (CT, MRT, PET) durchgeführt. Die Therapie wird bei Respondern oder Patienten mit stabiler Erkrankung fortgesetzt. Bei Patienten, deren Krebserkrankung fortschreitet, wird die Therapie häufig geändert oder abgesetzt.

Bei der endokrine Therapie werden Agonisten oder -antagonisten eingesetzt, um den Verlauf des Tumorwachstums zu beeinflussen. Sie kann allein oder in Kombination mit anderen Therapien eingesetzt werden.

Die endokrine Therapie ist besonders wertvoll bei Prostatakarzinomen, deren Wachstum durch Androgene gesteuert wird. Andere Krebsarten mit Hormonrezeptoren, wie z. B. Brust- und Endometriumkarzinome, können durch eine endokrine Therapie wie etwa die Östrogen-Rezeptorbindung (Tamoxifen) kontrolliert werden. Andere endocrine Therapien unterdrücken die Umwandlung von Androgenen in Östrogene durch Aromatase (Letrozol) oder inhibieren die Synthese von adrenalen Androgenen (Abirateron). Die häufigste Anwendung der endokrine Therapie erfolgt bei Brustkrebs. Tamoxifen und Raloxifen werden in der Regel über mehrere Jahre nach einer Brustkrebsoperation verabreicht (adjuvante Therapie) und reduzieren das Risiko eines Krebsrezidivs erheblich.

Alle Hormonblocker verursachen Symptome, die mit einem Hormonmangel im Zusammenhang stehen, einschließlich Hitzewallungen, und die Androgen-Antagonisten induzieren zudem ein metabolisches Syndrom, das die Risiken für Diabetes und eine Herzerkrankung erhöht.

Die Immuntherapie ist die neueste systemische Krebstherapie (siehe auch Immuntherapie von malignen Tumoren). Die Immuntherapie wird in zwei Formen unterteilt:

• Aktiv: Die Behandlung erfolgt durch aktive Immunität und zielt darauf ab, die Immunreaktion des Patienten gegen den Krebs auszulösen oder zu verstärken.

• Adoptiv: Die Behandlung erfolgt durch passive Immunität und umfasst die Gabe von Antikörpern oder Zellen gegen Krebs

Aktive Immuntherapie kann Impfstoffe, modifizierte T-Zellen des Patienten (z. B. chimärer Antigenrezeptor [CAR]-T-Zellen) oder bestimmte Arten von monoklonalen Antikörpern umfassen, die das Immunsystem des Patienten gegen den Krebs aktivieren (z. B. Checkpoint-Inhibitoren). Ein weiteres Beispiel für eine aktive Immuntherapie ist die Instillation von Bacille Calmette-Guérin (BCG) in die Blase von Patienten mit Blasenkrebs.

Bei der [adoptiven Immuntherapie werden häufig im Labor hergestellte monoklonale Antikörper oder modifizierte T-Zellen oder natürliche Killerzellen (NK) von einer gesunden Person an Krebskranke verabreicht. Manchmal werden diese Zellen gentechnisch verändert, indem ein chimärer Antigenrezeptor (CAR) zur Krebsbekämpfung eingesetzt wird. Andere Formen der adoptiven Immuntherapie umfassen Lymphokine und Zytokine wie Interferone und Interleukine. Diese Formen werden in der Krebstherapie weniger häufig eingesetzt.

Diese Substanzen induzieren eine Differenzierung der Tumorzellen. All-trans-Retinolsäure und Arsen sind in der Lage, akute promyelozytäre Leukämie zu heilen. Andere Medikamente in dieser Klasse sind hypomethylierende Medikamente wie Azacitidin und Decitabin und Medikamente mit Zielmutationen, die die Differenzierung blockieren. Beispiele hierfür sind Enasidenib und Ivosidenib, die Mutationen in IDH2 und IDH1 entgegenwirken. Ein anderer Ansatz verwendet Venetoclax, das eine durch BCL2 verursachte Differenzierungsblockade aufhebt. Differenzierungsmedikamente sind bei den meisten Krebsarten unwirksam.

Solide Krebs produzieren Wachstumsfaktoren, die die Bildung neuer, für die Versorgung des Krebswachstums notwendiger Blutgefäße fördern. Es sind verschiedene Substanzen verfügbar, die diesen Prozess hemmen. Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), ist wirksam bei Nierenzell- und Kolonkarzinomen. VEGF-Rezeptor-Inhibitoren, wie Sorafenib und Sunitinib, sind auch bei Nieren- und Leberkrebs wirksam.

Die meisten zielgerichteten Therapien sind gegen Tyrosinkinase-vermittelte Zellsignalwege gerichtet. Das beste Beispiel sind Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib, Dasatinib und Nilotinib, die bei chronischer myeloischer Leukämie äußerst wirksam sind. Viele Epithelkarzinome weisen Mutationen auf, die Signalwege aktivieren, ohne dass eine Rezeptor-Ligand-Interaktion erforderlich ist, was zu einer kontinuierlichen Vermehrung der Krebszellen führt. Zu diesen mutierten Genen gehören die Gene für die Wachstumsfaktorrezeptoren und die nachgeschalteten Proteine, die Nachrichten an den Zellkern weiterleiten. Beispiele für solche zielgerichteten Therapien sind Erlotinib, Gefitinib und Osimertinib, die den Signalweg des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) hemmen. Diese Medikamente sind besonders nützlich bei Lungenkrebs. Poly-Adenosin-Diphosphat (ADP) Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren werden zur Behandlung von Ovarial- und erblichen Brustkrebserkrankungen eingesetzt und umfassen Olaparib, Rucaparib, Niraparib und Talaparib. Weitere Beispiele sind die unspezifischen JAK1/2-Inhibitoren Ruxolitinib und Fedratinib, die zur Behandlung von myeloproliferativen Neoplasmen eingesetzt werden, sowie Selinexor, das den Transport von Proteinen aus dem Zellkern ins Zytoplasma hemmt, die Zellproliferation verringert und beim multiplen Myelom wirksam ist.

Eine neue Richtung in der zielgerichteten Krebstherapie ist der Einsatz von Medikamenten, die das Genprodukt einer Mutation unabhängig vom Krebstyp hemmen. Beispiele sind Medikamente wie Vemurafenib, Dabrafenib und Encorafenib, die das Protein hemmen, das durch eine Mutation in BRAF entsteht. Diese Mutation ist häufig bei Melanomen, kommt aber auch bei einigen Leukämien vor. Ein weiteres Beispiel sind Medikamente, die anomale Proteine hemmen, die aus MEK-Mutationen resultieren, darunter Trametinib, Cobimetinib und Binimetinib.

Die Gentherapie von Krebs war bisher nicht erfolgreich, mit Ausnahme der Entwicklung von chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen.

Einige Viren, sogenannte onkolytische Viren, scheinen Krebszellen selektiv oder relativ selektiv abzutöten, das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebszellen zu stimulieren oder beides. Das einzige verfügbare onkolytische Virus ist Talimogene Laherparepvec, das bei Patienten mit Melanom in den Krebs injiziert wird. Dieses Virus, ein modifiziertes Herpesvirus, ist so konstruiert, dass es ein Protein produziert, das eine immunvermittelte Antikrebsreaktion stimuliert, und dass es ein Protein exprimiert, das ähnliche Effekte hat. Da das Virus gentechnisch verändert ist, könnte man es als eine indirekte Form der Gentherapie betrachten.

Bei einigen Krebsarten, bei denen die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls nach einer Operation und/oder Strahlentherapie hoch ist, werden Chemotherapeutika, Hormone und/oder zielgerichtete Therapien verabreicht, um das Risiko eines Rückfalls zu verringern, selbst wenn keine Anzeichen von Restkrebs vorhanden sind. Diese Strategie ist bei vielen Krebsarten wirksam und wird als adjuvante Therapie bezeichnet. Eine Strahlentherapie kann auch nach einer Operation oder Chemotherapie durchgeführt werden und wird als adjuvante Strahlentherapie bezeichnet.

Manchmal wird eine Therapie mit Chemotherapie, Hormonen und/oder zielgerichteten Medikamenten vor der endgültigen Operation oder Strahlentherapie durchgeführt, in diesem Fall spricht man von einer neoadjuvanten Therapie. Es gibt mehrere Ziele für die Erhaltungstherapie: Eines ist die Verkleinerung des Krebses, was eine weniger umfangreiche Operation und/oder ein kleineres Strahlentherapiefeld ermöglicht. Ein weiteres Ziel kann die Messung des Ansprechens auf eine neoadjuvante Therapie und/oder die Beurteilung des Krebses nach seiner chirurgischen Entfernung sein, was eine genauere Vorhersage des potenziellen Werts einer adjuvanten Therapie ermöglicht. Die neoadjuvante Therapie wird zunehmend bei Brust-, Eierstock-, kolorektalen, Lungen-, Magen- und anderen Krebsarten eingesetzt. Manchmal ist ein Krebs, der sonst nicht operativ entfernt werden könnte, nach einer neoadjuvanten Therapie operabel.

Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.

National Cancer Institute's aktuelle Liste der zur Krebsbehandlung eingesetzten Medikamente