Das Lynch-Syndrom ist eine autosomal dominante Erkrankung, die für 2 bis 3% der Fälle von kolorektalen Karzinomen verantwortlich ist (1). Die Symptome, initiale Diagnostik und Behandlung entsprechen denen anderer Formen von Darmkrebs. Das Lynch-Syndrom wird anhand der Anamnese vermutet und durch genetische Untersuchungen bestätigt. Die Patienten erfordern darüber hinaus auch Kontrollen in Hinblick auf das Auftreten weiterer Krebserkrankungen, v. a. von Endometrium- und Ovarialkarzinomen. Die Behandlung besteht in der Resektion.
Das Lynch-Syndrom ist eine autosomal dominante Erkrankung, bei der Patienten eine von mehreren bekannten genetischen Mutationen aufweisen, die die DNA-Basenfehlpaarungsreparatur beeinträchtigen. Das Lynch-Syndrom führt zu einem Lebenszeitrisiko von 70–80% Darmkrebs (CRC) (1).
Verglichen mit sporadischen Formen des Kolonkarzinoms, tritt das Lynch-Syndrom in einem jüngeren Alter (Mitte vierzig) auf und die Läsion liegt mit einer größeren Wahrscheinlichkeit proximal der linken Kolonflexur. Die Vorstufe ist meist ein einzelnes Kolonadenom, nicht multiple Adenome, wie sie bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polypose auftreten, der anderen Hauptform des hereditären kolorektalen Karzinoms.
Allerdings treten ähnlich wie bei der familiären adenomatösen Polypose auch zahlreiche Manifestationen außerhalb des Kolons auf. Nichtmaligne Veränderungen sind Café-au-lait-Flecken und Talgdrüsentumoren und Keratoakanthome. Bei niedrig-gradigem Hautkrebs kann ein Keratoakanthom auftreten. Andere häufige assoziierte Karzinome sind Endometriumtumoren und Ovarialtumoren (ein Risiko von 39% für Endometriumkarzinome und von 9% für Ovarialtumoren bis zum 70. Lebensjahr). Die Patienten haben außerdem ein erhöhtes Risiko für andere Krebsarten, darunter des Magens, der Harnwege, des Pankreas, der Gallenwege, der Gallenblase, des Dünndarms und des Gehirns.
Allgemeine Literatur
1. Rubenstein JH, Enns R, Heidelbaugh J, et al: American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Diagnosis and Management of Lynch Syndrome. Gastroenterology 149(3):777-782, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.07.036
Symptome und Beschwerden des Lynch-Syndroms
Die Symptome und Anzeichen des Lynch-Syndroms ähneln denen anderer Formen von Darmkrebs, und auch die Diagnose und die Behandlung des Tumors selbst sind im Allgemeinen gleich.
Diagnose des Lynch-Syndroms
Detaillierte Familienanamnese
Klinische Kriterien, gefolgt von Tests auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder mit Immunhistochemie (IHC)
Genetische Tests zur Bestätigung
Die spezifische Diagnose eines Lynch-Syndroms wird durch genetische Untersuchungen bestätigt. Die Entscheidung, wer zu testen ist, ist jedoch schwierig, da es im Gegensatz zur familiären adenomatösen Polyposis kein typisches phänotypisches Erscheinungsbild gibt. Daher erfordert die Verdachtsdiagnose Lynch-Syndrom die Erhebung einer detaillierten Familienanamnese, diese sollte bei allen jüngeren Kolonkarzinompatienten erfolgen.
Um die Amsterdam-II-Kriterien für das Lynch-Syndrom zu erfüllen, müssen alle drei der folgenden anamnestischen Elemente vorhanden sein (1):
Drei oder mehr Verwandte mit CRC oder Lynch-Syndrom-assoziierter Krebserkrankung
CRC unter Einschluss von mindestens zwei Generationen
zumindest ein Fall von CRC vor dem 50. Lebensjahr
Andere Vorhersagemodelle (z. B. das PREMM5 -Modell) und andere Kriterien (z. B. die Bethesda-Kriterien [2]) werden von einigen Gesundheitsfachleuten verwendet.
Patienten, die diese Kriterien erfüllen, sollten ihr Tumorgewebe entweder auf MSI oder mit IHC testen lassen, um Proteine nachzuweisen, die für die Reparatur von DNA-Fehlanpassungen verantwortlich sind. Die meisten kommerziellen und klinischen Pathologielabors führen diesen Test nun routinemäßig an allen kolorektalen Adenokarzinom-Proben durch. Die American Gastroenterological Association-Richtlinien von 2015 empfehlen, dass Tumoren aller Patienten mit KRK entweder mit IHC oder mit MSI getestet werden sollten. Wenn MSI oder IHC positiv sind, sind genetische Tests (Keimbahn-Tests) für spezifische Lynch-Syndrom-Mutationen indiziert.
Patienten mit Lynch-Syndrom sollten alle 1 bis 2 Jahre eine Kontrollkoloskopie erhalten. Patienten mit einem bestätigten Lynch-Syndrom benötigen fortgesetzte Kontrollen wegen des Auftretens anderer Krebserkrankungen. Als Früherkennungsmaßnahmen werden für das Endometriumkarzinom eine jährliche endometriale Aspiration oder eine transvaginale Sonographie empfohlen. Für Ovarialkarzinome sind die Optionen eine jährliche transvaginale Sonographie und das Bestimmen der CA-125-Spiegel. Eine weitere Möglichkeit ist eine prophylaktische Hysterektomie und Ovarektomie. Die Urinanalyse kann zur Suche nach renalen Tumoren genutzt werden.
Verwandte ersten Grades von Patienten mit einem Lynch-Syndrom sollten eine genetische Untersuchung durchführen lassen. Wenn kein Gentest durchgeführt wurde, sollten sie sich ab dem 20. Lebensjahr alle 1 bis 2 Jahre einer Darmspiegelung unterziehen, und ab dem 40. Lebensjahr jährlich. Weibliche Verwandte ersten Grades sollten jährlich auf Endometrium- und Ovarialkarzinome untersucht werden.
Literatur zur Diagnose
1. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 116(6):1453–1456, 1999. doi: 10.1016/s0016-5085(99)70510-x
2. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al: Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 96(4):261–268, 2004. doi: 10.1093/jnci/djh034
Behandlung des Lynch-Syndroms
Chirurgische Resektion
Die chirurgische Behandlung des Lynch-Syndroms basiert auf dem prognostizierten Lebenszeitrisiko, dass bei demselben Patienten zu einem späteren Zeitpunkt ein zweiter Dickdarmkrebs auftritt (metachrone Erkrankung).
Bei jüngeren Erwachsenen wird häufig eine totale abdominale Kolektomie mit einer ileorektalen Anastomose und einer Überwachung des Rektums angeboten. Eine sinnvolle Alternative ist die Entfernung nur des Teils des Dickdarms mit dem Primärtumor (segmentale Kolektomie) mit enger endoskopischer Überwachung des Rests. Diese Alternative wird häufig bei älteren Erwachsenen oder bei Patienten mit Begleiterkrankungen eingesetzt, die eine Operation zu einem hohen Risiko machen (1).
Literatur zur Therapie
1. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, et al: Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: A consensus statement by the US Multi-society Task Force on colorectal cancer. Am J Gastroenterol 109(8):1159–1179, 2014. doi: 10.1038/ajg.2014.186
Wichtige Punkte
Gewisse autosomal-dominante Mutationen bergen ein Lebenszeitrisiko von 70–80% für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms.
Die Patienten haben auch ein erhöhtes Risiko für andere Krebsarten, insbesondere der Gebärmutterschleimhaut und der Eierstöcke.
Die Symptome, initiale Diagnostik und Behandlung entsprechen denen anderer Formen von Darmkrebs.
Patienten mit kolorektalem Karzinom, insbesondere solche mit bestimmten familiären Risikofaktoren, sollten ihr Tumorgewebe auf Mikrosatelliteninstabilität oder mit Immunhistochemie untersuchen lassen; bei positivem Ergebnis werden genetische Tests durchgeführt.
Die Behandlung besteht in einer chirurgischen Resektion mit enger endoskopischer Überwachung der verbleibenden Darmmukosa.
Bei Verwandten ersten Grades, die sich keinem Gentest unterzogen haben, sollte ab dem 20. Lebensjahr alle 1–2 Jahre und nach dem 40. Lebensjahr jährlich eine Koloskopie durchgeführt werden; Frauen sollten darüber hinaus jährlich auf Endometrium- und Ovarialkarzinom untersucht werden.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
American Gastroenterological Association: Guidelines for the diagnosis and management of Lynch syndrome (2015)
American College of Gastroenterology: Guidelines for genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes (2015)
PREMM5: Prediction model for MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, and EPCAM gene mutations