Endometriumkarzinome sind meist endometrioide Adenokarzinome. In der Regel manifestiert sie sich als postmenopausale Uterusblutung. Die Diagnose wird bioptisch gestellt. Die Stadieneinteilung (Staging) erfolgt operativ. Die Behandlung erfordert eine Hysterektomie, eine bilaterale Salpingo-Oophorektomie und bei Hochrisiko-Histologie in der Regel eine Becken- und Para-Aorten-Lymphadenektomie. Bei fortgeschrittener Tumorerkrankung ist in der Regel eine Strahlentherapie, endokrine Therapie oder Chemotherapie indiziert.
Endometriumkarzinome treten häufiger in Ländern mit hohem Einkommen auf, in denen die Adipositasraten hoch sind. In den USA ist diese Krebsart die vierthäufigste Krebsart bei Frauen. Die American Cancer Society schätzt, dass im Jahr 2023 etwa 66,200 neue Fälle von Endometriumkrebs diagnostiziert werden und dass etwa 13,030 Frauen an diesem Krebs sterben werden (1). Etwa 80% dieser neuen Fälle werden sich in einem frühen Stadium mit guter Prognose befinden, während die restlichen 20% ein hochgradiges oder fortgeschrittenes Krankheitsstadium aufweisen (2).
In den Vereinigten Staaten ist die Inzidenz von Endometriumkarzinomen bei schwarzen, indigenen und in Alaska lebenden Frauen überdurchschnittlich hoch (Hispanics 26,1/100.000; amerikanische Indigene oder Ureinwohner Alaskas 28,8; Asiaten oder Pazifikinsulaner 22,7; Schwarze 29,4; Weiße 27,6) (3). Die Mortalität ist bei schwarzen Frauen am höchsten (Hispanics 4,3/100.000; nicht-hispanische amerikanische Indigene oder Ureinwohner Alaskas 4,5; nicht-hispanische Asiaten oder Pazifikinsulaner 3,5; nicht-hispanische Schwarze 9,1; nicht-hispanische Weiße 4,6) (3).
Endometriumkarzinome treten hauptsächlich bei postmenopausalen Frauen auf. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung beträgt 63 Jahre (3). Die meisten Fälle werden bei Frauen im Alter von 55 bis 64 Jahren diagnostiziert.
Allgemeine Literatur
1. American Cancer Society: Key Statistics for Endometrial Cancer. Aufgerufen am 14.07.23.
2. American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2023.Atlanta: American Cancer Society; 2023. Aufgerufen am 14.07.23.
3. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Uterine Cancer. Aufgerufen am 14.07.23
Ätiologie des Endometriumkarzinoms
Risikofaktoren für Endometriumkarzinome sind
Ungehemmtes Östrogen (hohe Serumspiegel von Östrogen und kein oder nur wenig Progesteron)
Alter > 45 Jahre
Adipositas
Tamoxifeneinnahme > 2-Jahre
Lynch-Syndrom
Vorausgegangene Beckenbestrahlung
Erhöhte Exposition gegenüber extrinsischen oder intrinsischen Östrogenen kann assoziiert sein mit
Adipositas
Polyzystisches Ovarialsyndrom oder andere Störungen des Eisprungs
Östrogentherapie ohne Progesteron
Nullipara
Früher Menarche
Späte Menopause
Östrogen-produzierende Tumoren
Die meisten Endometriumkarzinome werden durch sporadische Mutationen verursacht. Bei etwa 5% der Patienten verursachen vererbte Mutationen ein Endometriumkarzinom. Ein Endometriumkarzinom aufgrund von vererbten Mutationen neigt dazu, in einem jüngeren Alter aufzutreten und wird oft 10 bis 20 Jahre früher als sporadischer Krebs diagnostiziert. Etwa die Hälfte der Fälle, bei denen die Vererbung eine Rolle spielt, treten in Familien mit Lynch-Syndrom (hereditary nonpolyposis colorectal cancer [HNPCC]) auf. Patienten mit Lynch-Syndrom haben ein hohes Risiko, andere Krebsarten zu entwickeln (z. B. Darmkrebs, Ovarialkarzinom).
Pathologie des Endometriumkarzinoms
Meist geht eine Endometriumhyperplasie dem Endometriumkarzinom voran. Endometriale Karzinome werden meist in 2 Typen eingeteilt.
Tumoren vom Typ I (nicht aggressiv) sind häufiger, sprechen in der Regel auf Östrogene an uund werden in der Regel bei Frauen mit Adipositas und in jüngerem Alter (in der Perimenopause oder zu Beginn der Menopause) diagnostiziert. Ihnen geht eine Hyperplasie der Gebärmutterschleimhaut voraus. Diese Tumoren sind in der Regel niedrigmaligne; die Prognose ist gut. Das endometrioide Adenokarzinom (Grad 1 und 2) ist die häufigste Histologie. Diese Tumoren können Mikrosatelliteninstabilität sowie Mutationen in PTEN, PIK3CA, KRAS und CTNNB1 aufweisen.
Tumoren vom Typ II (aggressiv) sind in der Regel hochgradig und umfassen endometrioide Karzinome des Grades 3 sowie Tumoren mit nicht endometrioider Histologie (z. B. seröse, klarzellige, gemischtzellige, undifferenzierte, gemischte, mesonephritische, gastrointestinale muzinöse Tumore und Karzinosarkome). Sie treten eher bei älteren Frauen auf. Bei etwa 10–30% liegen p53-Mutationen vor (1). Bis zu 10% der endometrialen Karzinome gehören zum Typ II (2). Die Prognose ist schlecht.
Endometrioide Adenokarzinome machen etwa 75 bis 80% der Endometriumkarzinome aus (3).
Es gibt 4 verschiedene molekulare Subtypen von endometrioiden Endometriumkarzinomen (4):
POLE ultramutiert (POLEmut): Charakterisiert durch pathogene Mutationen in der Exo-Nuklease-Domäne der DNA-Polymerase-ε, die zu einer ultrahohen Tumormutationslast und einer guten Prognose führen
Mismatch repair-deficiency (MMRd): Verlust von Mismatch-Reparatur-Proteinen, was zu Mikrosatelliteninstabilität und einer mittelmäßigen Prognose führt
Kein spezifisches molekulares Profil (NSMP): Hat kein einzelnes identifizierendes molekulares Merkmal und die Ergebnisse hängen vom Tumorstadium und -grad ab; die Prognose ist mittelmäßig
p53-mutant: hat eine geringe Tumormutationslast und hohe somatische Kopienzahlveränderungen, was zu einer schlechten Prognose führt
Die Bestimmung des molekularen Subtyps, sofern dies möglich ist, ergänzt die klinisch-pathologischen Standard-Risikofaktoren um wertvolle Informationen, um Patientinnen mit Endometriumkarzinom in Risikogruppen einzuteilen, die Prognose vorherzusagen und Behandlungsempfehlungen zu geben.
Uterine papillare seröse Karzinome (10%), klarzellige Karzinome (< 5%) und Karzinosarkome (< 5%) gelten als aggressivere Hochrisiko-Histologien und sind mit einer höheren Inzidenz extrauterischer Erkrankungen bei der Präsentation assoziiert. Früher wurden Karzinosarkome als Sarkome klassifiziert, werden aber heute als hochgradige epitheliale Tumoren (Karzinome) betrachtet und behandelt.
Muzinöse Karzinome sind in der Regel niedriggradig; die Prognose ist gut. KRAS-Mutationen sind bei diesen Tumoren häufig.
Andere histopathologische Typen von Endometriumkarzinomen sind neuroendokrine, undifferenzierte und gemischte Karzinome (bestehend aus mehr als einem Typ, mit mindestens 10% jeder Komponente).
Endometriumkarzinom kann wie folgt streuen:
Von der Oberfläche der Gebärmutterhöhle bis zum Gebärmutterhalskanal
Durch das Myometrium zur Serosa und in die Peritonealhöhle
Über das Lumen der Eileiter zum Eierstock, Ligamentum und den Peritonealflächen
Über den Blutkreislauf, der zu Fernmetastasen führt
Über die Lymphgefäße
Je höher der histologische Grad ist (gering differenziert), desto größer ist die Wahrscheinlichkeit einer tiefen Myometriuminfiltration, einer pelvinen oder paraaortalen Lympknotenmetastasierung oder einer extrauterinen Ausbreitung.
Literatur zur Pathologie
1. Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al: Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma [published correction appears in Nature 2013 Aug 8;500(7461):242]. Nature 497(7447):67-73, 2013. doi:10.1038/nature12113
2. Faber MT, Frederiksen K, Jensen A, et al: Time trends in the incidence of hysterectomy-corrected overall, type 1 and type 2 endometrial cancer in Denmark 1978-2014. Gynecol Oncol 146(2):359-367, 2017. doi:10.1016/j.ygyno.2017.05.015
3. Lu KH, Broaddus RR: Endometrial cancer. N Engl J Med 383(21):2053-2064, 2020. doi:10.1056/NEJMra1514010
4. WHO Classification of Tumours Editorial Board: 2020 WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 4: Female Genital Tumors.
Symptome und Beschwerden von Endometriumkarzinom
Bei den meisten (> 90%) Frauen mit Endometriumkarzinom treten abnorme Uterusblutungen auf (z. B. postmenopausale Blutungen, prämenopausale intermenstruelle Blutungen, ovarielle Funktionsstörung). Je nach Alter und Risikofaktoren haben 6 bis 19% der Frauen mit postmenopausalen Blutungen ein Endometriumkarzinom (1).
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Clarke MA, Long BJ, Del Mar Morillo A, et al: Association of endometrial cancer risk with postmenopausal bleeding in women: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med 178(9):1210-1222, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.2820
Diagnose von Endometriumkarzinom
Endometriumbiopsie
Verdacht auf ein Endometriumkarzinom besteht bei
Postmenopausalen Blutungen
Anomale Blutungen bei Frauen vor der Menopause (intermenstruelle Blutungen, Störungen des Eisprungs), insbesondere bei Frauen über 45 Jahre
Postmenopausalen Frauen mit nachgewiesenen Endometriumzellen im Routine-Pap-Test
Allen Frauen mit atypischen Endometriumzellen im Routine-Pap-Test
Bei Verdacht auf Endometriumkarzinom wird eine ambulante Endometriumbiopsie durchgeführt; die Sensitivität beträgt > 90%. Eine Alternative für postmenopausale Frauen mit durchschnittlichem Risiko ist die transvaginale Sonographie; eine Biopsie ist erforderlich, wenn die Dicke der Gebärmutterschleimhaut > 4 mm ist und die Ergebnisse nicht eindeutig sind (1).
Wenn die Biopsieergebnisse nicht eindeutig sind oder auf eine Krebsvorstufe (z. B. komplexe Hyperplasie mit Atypie) oder Krebs hindeuten, wird eine Dilatation und Kürettage, oft mit Hysteroskopie, durchgeführt.
Nach der Diagnose Endometriumkarzinom werden im Rahmen der Voruntersuchung ein komplettes Blutbild (CBC) und andere Bluttests (Serumelektrolyte, Nieren und Leber) durchgeführt. Es wird eine Röntgenaufnahme des Brustkrobs gemacht. Wenn im Röntgenthorax eine Anomalie zu sehen ist, sollte eine CT durchgeführt werden. Folgende Punkte sollten beachtet werden:
Becken-MRT zur Bestimmung des Ursprungs des Tumors (Zervix oder Uterus) und der lokalen Ausdehnung
Bei hochgradigen Karzinomen: CT von Thorax, Abdomen und Becken
Besteht aufgrund der körperlichen Untersuchung oder der Bluttests der Verdacht auf eine metastasierende Erkrankung: eine positive Emissions-Tomographie (PET)-CT
Da Endometriumkrebs manchmal auf eine vererbte Mutation zurückzuführen ist, sollte eine genetische Beratung und/oder ein Gentest in Erwägung gezogen werden, wenn die Patientinnen < 50 Jahre alt sind oder eine signifikante Familienanamnese von Endometrium-, Eierstock- oder Darmkrebs oder ein bekanntes Lynch-Syndrom (HNPCC) haben.
Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms basiert auf der nicht aggressiven bzw. aggressiven Histologie, dem Ausmaß der Ausbreitung, einschließlich der Invasionstiefe, der Ausdehnung auf umliegende Strukturen und extrauterine oder Lymphknoten-Metastasen, der Invasion des lymphatischen Gefäßraums und der molekularen Klassifizierung (siehe Tabelle FIGO-Stadieneinteilung des Uteruskarzinoms und Karzinosarkoms).
Staging ist chirurgisch und umfasst die Exploration des Abdomens und Beckens, Biopsie oder Exzision von verdächtigen extrauterinen Läsionen, totale abdominale Hysterektomie und bei Patienten mit Hochrisiko-Merkmalen (Grad 1 oder 2 Krebs plus tiefe Myometriuminvasion, Grad 3 Krebs, alle Krebsarten mit Hochrisikohistologie) pelvine und paraaortale Lymphadenektomie. Die Inszenierung kann mittels Laparotomie, Laparoskopie oder robotergestützter Chirurgie erfolgen. Wenn der Krebs auf die Gebärmutter beschränkt zu sein scheint, ist die Sentinel-Lymphknotenkartierung eine Alternative zur pelvinen und para-aortalen Lymphadenektomie.
FIGO-Staging von Uteruskarzinomen und Karzinosarkomen
Stadium* | Definition |
|---|---|
I† | Beschränkt auf den Uteruskörper und die Ovarienǂ |
| Auf das Endometrium beschränkte Erkrankung ODER nicht-aggressiver histologischer Typ#, mit Invasion von weniger als der Hälfte des Myometriums ohne oder mit fokalem Befall des lymphatischen Raums (LVSI)§ ODER Erkrankung mit guter Prognose |
| Nicht aggressiver histologischer Typ, der auf einen Endometriumpolypen beschränkt ist oder auf das Endometrium begrenzt ist |
| Nicht aggressiver histologischer Typ, der weniger als die Hälfte des Myometriums betrifft, ohne oder mit fokalem LVSI |
| Niedriggradige endometrioide Endometriumkarzinome (EEG), die auf den Uterus und die Ovarien beschränkt sindǂ |
| Nicht aggressive histologische Typen# mit Invasion der Hälfte oder mehr des Myometriums und ohne oder mit fokalem LVSI§ |
| Aggressive histologische Typen#, die auf einen Polypen begrenzt sind oder auf das Endometrium beschränkt sind |
II† | Invasion des zervikalen Stromas ohne Ausdehnung außerhalb des Uterus ODER mit erheblicher LVSI ODER aggressiven histologischen Typen mit Myometriuminvasion |
IIA | Invasion des zervikalen Stromas nicht-aggressiver histologischer Typen |
IIB | Erhebliche LVSI§ von nicht aggressiven histologischen Typen |
IIC | Aggressive histologische Typen mit Beteiligung des Myometriums |
III | Lokale und/oder regionale Ausbreitung des Tumors jedes histologischen Subtyps |
| Befall von uterine Serosa, Adnexen oder beiden (direkte Ausdehnung oder Metastasen) |
| Ausbreitung auf Eierstock oder Eileiter (außer bei Erfüllung der Kriterien für Stadium IA3)ǂ |
| Befall der Uterus-Subserosa oder Ausbreitung durch die Uterus-Serosa |
| Metastasierung oder direkte Ausbreitung in die Vagina und/oder Ausbreitung in die Parametrien oder in das pelvine Peritoneum |
| Metastasierung oder direkte Ausbreitung in die Vagina und/oder die Parametrien |
| Metastasierung in das pelvine Peritoneum |
| Pelvine und/oder paraaortale Lymphknotenmetastasen¶ |
| Pelvine Lymphknotenmetastasen |
| Mikrometastase |
| Makrometastase |
| Metastasierung zu paraaortalen Lymphknoten bis zu den Nierengefäßen, mit oder ohne Metastasierung zu den pelvinen Lymphknoten |
| Mikrometastase |
| Makrometastase |
IV | Ausbreitung auf die Blase und/oder Darmschleimhaut und/oder Fernmetastasen |
| Befall von Harnblase und/oder intestinaler Mucosa |
| Bauchfellmetastasen außerhalb des Beckens |
| Fernmetastasen, einschließlich Metastasen zu allen extra- oder intraabdominalen Lymphknoten über den Nierengefäßen, Lunge, Leber, Gehirn oder Knochen |
Endometriumkarzinom-Stadium mit molekularer Klassifikation (Beispiele) | |
| Molekulare Befunde bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Frühstadium (Stadien I und II nach chirurgischem Staging) |
| POLEmut-Endometriumkarzinom, beschränkt auf den Uteruskorpus oder mit zervikaler Ausdehnung, unabhängig vom Grad des LVSI oder dem histologischen Typ |
| p53abn-Endometriumkarzinom, das auf den Corpus uteri beschränkt ist, mit einer Invasion des Myometriums, mit oder ohne Invasion des Gebärmutterhalses und unabhängig vom Grad der LVSI oder dem histologischen Typ |
* In allen Stadien müssen der Grad der Läsion, der histologische Typ und die LVSI erfasst werden. | |
† Wenn verfügbar und durchführbar, werden molekulare Klassifikationstests (POLEmut, MMRd, NSMP, p53abn) bei allen Patientinnen mit Endometriumkarzinom zur prognostischen Risikostratifizierung und als Faktoren, die Entscheidungen über adjuvante und systemische Behandlungen beeinflussen können, empfohlen. | |
‡ Geringgradige endometrioide Endometriumkarzinome (EEC), die sowohl die Gebärmutterschleimhaut als auch den Eierstock betreffen, haben eine gute Prognose, und eine adjuvante Behandlung wird nur dann empfohlen, wenn alle Kriterien erfüllt sind, um eine auf geringgradige endometrioide Karzinome begrenzte Erkrankung, die die Gebärmutterschleimhaut und die Eierstöcke betrifft (Stadium IA3), von einer ausgedehnten Ausbreitung des Endometriumkarzinoms auf den Eierstock (Stadium IIIA1) zu unterscheiden. Diese Kriterien sind: (1) nur oberflächliche Invasion des Myometriums (< 50%); (2) keine umfangreiche/substanzielle LVSI; (3) keine zusätzlichen Metastasen; und (4) der Ovarialtumor ist einseitig, auf das Ovar beschränkt, ohne Kapselinvasion/-ruptur. | |
# Nicht aggressive histologische Typen bestehen aus niedriggradigen EEC (Grad 1 und 2). Zu den aggressiven histologischen Typen gehören hochgradige EEC (Grad 3), seröse, klarzellige, undifferenzierte, gemischte, mesonephritische, gastrointestinale muzinöse Karzinome und Karzinosarkome. | |
§ LVSI definiert als umfangreich/substanziell, ≥ 5 Gefäße beteiligt. | |
¶ Mikrometastasen werden als Metastasen betrachtet (pN1 [mi]). Die prognostische Bedeutung isolierter Tumorzellen (ITC) ist unklar. Das Vorhandensein von ITCs sollte dokumentiert werden und gilt als pN0 (i+). Nach dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, 8. Auflage, sind Makrometastasen > 2 mm groß, Mikrometastasen sind 0,2–2 mm und/oder > 200 Zellen und isolierte Tumorzellen sind ≥ 0,2 mm und ≤ 200 Zellen. | |
Berek JS, Matias-Guiu X, Creutzberg C, et al: FIGO staging of endometrial cancer: 2023. Int J Gynaecol Obstet 2023;162(2):383-394. doi:10.1002/ijgo.14923 | |
Wenn die molekulare Klassifikation bekannt ist:
Die FIGO-Stadien I und II beruhen auf chirurgischen/anatomischen und histologischen Befunden. Für POLEmut- oder p53abn-Status wird das FIGO-Stadium im Frühstadium der Erkrankung geändert. Dies wird im FIGO-Stadium durch den Zusatz "m" für die molekulare Klassifikation dargestellt, und ein tiefgestelltes "m" kennzeichnet den POLEmut-oder p53abn-Status. Der MMRd- oder NSMP-Status ändert nichts an den frühen FIGO-Stadien; dennoch sollten diese molekularen Klassifizierungen zum Zweck der Datenerfassung erfasst werden. Wenn die molekulare Klassifikation MMRd oder NSMP ergibt, sollte sie als Stadium Im oder Stadium Im und Stadium IIm oder Stadium IIm aufgezeichnet werden.
FIGO Stadien III und IV basieren auf chirurgischen/anatomischen Befunden. Die Stufenkategorie wird durch die molekulare Klassifizierung nicht verändert; die molekulare Klassifizierung sollte jedoch, falls bekannt, als Stufe IIIm oder Stufe IVm mit dem entsprechenden tiefgestellten Index für die Zwecke der Datenerhebung aufgezeichnet werden. Wird beispielsweise bei der molekularen Klassifizierung p53abn festgestellt, sollte es als Stadium IIIm oder Stadium IVm erfasst werden.
Sentinel-Lymphknotenkartierung bei Endometriumkarzinom
Die Kartierung der Sentinel-Lymphknoten (SLN) kann für das chirurgische Staging von Krebs in Betracht gezogen werden, der auf die Gebärmutter beschränkt zu sein scheint (Stadium I) (2). In vielen Zentren ist das oder Sentinel-Lymphknoten-Biopsie-Mapping derzeit der Standard für Krebsarten mit Hochrisikohistologie, d. h. papilläres seröses Karzinom, klarzelliges Karzinom und Karzinosarkom (3).
Die Rolle der Sentinel-Lymphknoten-Kartierung bei Endometriumkrebs wurde in mehreren Studien untersucht. Die FIRES-Studie zeigte, dass bei Patienten mit Endometriumkarzinom im klinischen Stadium I die Sentinel-Lymphknoten-Kartierung mit Indocyaningrün (ICG) für die Diagnose von Endometriumkarzinommetastasen sehr genau ist; sie wurde als Ersatz für eine vollständige Lymphadenektomie empfohlen (4). Sentinel-Lymphknoten-Mapping erfolgt wie für Gebärmutterhalskrebs mit den gleichen Tracern (blauer Farbstoff, Technetium-99 [99Tc] ICG). Das Sentinel-Lymphknoten-Mapping kann mittels offener oder minimal-invasiver Chirurgie, wie robotergestützter Chirurgie oder Laparoskopie, durchgeführt werden (5).
Wo der Tracer bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom injiziert werden soll, war bisher umstritten. Erkenntnisse deuten darauf hin, dass bei Endometriumkarzinomen die zervikale Injektion mit Indocyaningrün (ICG) zu einer höheren Entdeckungsrate führt als die hysteroskopische Injektion und die anatomische Verteilung der Knoten ähnlich ist (6). Der Farbstoff wird üblicherweise oberflächlich (1 bis 3 mm) und tief (1 bis 2 cm) bei 3 und 9 Uhr in den Gebärmutterhals injiziert. Mit dieser Technik dringt Farbstoff in die lymphatischen Stämme des Uterus ein (die sich in den Parametern treffen) und erscheint im breiten Band, das zu Becken- und gelegentlich paraaortalen Sentinel-Lymphknoten führt.
Wenn Sentinel-Lymphknoten bilateral identifiziert werden, ist unabhängig von den Tumormerkmalen keine Lymphadenektomie indiziert. Wenn eine Seite (oder beide) keinen identifizierten Sentinel-Knoten aufweisen, ist auf dieser Seite eine vollständige Lymphadenektomie erforderlich. Ob eine Dissektion der paraaortalen Knoten notwendig ist, bleibt dem Ermessen des Chirurgen überlassen.
Die häufigsten Stellen von Becken-Sentinel-Lymphknoten sind
Medial zu den äußeren iliakalen Blutgefäßen
Ventral zu den inneren iliakalen Blutgefäßen
Im oberen Teil der Obturatorregion
Weniger häufige Orte sind die iliakalen und/oder präsakralen Regionen.
Eine komplette Beckenlymphadenektomie sollte durchgeführt werden, wenn einer der folgenden Fälle eintritt:
Die Kartierung zeigt keine Sentinel-Lymphknoten bei Patienten mit Hochrisikotumoren an.
Ein Hemipelvis kann nicht abgebildet werden.
Es gibt irgendwelche verdächtigen oder stark vergrößerten Knoten, unabhängig von der Zuordnung.
Eine laufende randomisierte Phase-III-Studie (ENDO-3) untersucht die SLN-Biopsie ohne retroperitoneale Nodendissektion im Vergleich zu keiner Knotendissektion bei Endometrioiden, klarzelligen, serösen oder Karzinosarkomen im klinischen Stadium 1 FIGO-Grad 1 bis 3 (7).
Literatur zur Diagnose
1. ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) Committee Opinion No. 734: The role of transvaginal ultrasonography in evaluating the endometrium of women with postmenopausal bleeding. Obstet Gynecol 131 (5):e124-e129, 2018. doi: 10.1097/AOG.0000000000002631
2. Cusimano MC, Vicus D, Pulman K, et al: Assessment of sentinel lymph node Biopsy vs lymphadenectomy for intermediate- and high-grade endometrial cancer staging. JAMA Surg 156 (2):157–164, 2021. doi: 10.1001/jamasurg.2020.5060
3. Schlappe BA, Weaver AL, McGree ME, et al: Multicenter study comparing oncologic outcomes after lymph node assessment via a sentinel lymph node algorithm versus comprehensive pelvic and paraaortic lymphadenectomy in patients with serous and clear cell endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 156 (1):62–69, 2020. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.11.002
4. Rossi EC, Kowalski LD, Scalici J, et al: A comparison of sentinel lymph node biopsy to lymphadenectomy for endometrial cancer staging (FIRES trial): A multicentre, prospective, cohort study. Lancet Oncol 18 (3):384–392, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30068-2
5. Segarra-Vidal B, Dinoi G, Zorrilla-Vaca A, et al: Minimally invasive compared with open hysterectomy in high-risk endometrial cancer. Obstet Gynecol 138 (6):828–837, 2021. doi: 10.1097/AOG.0000000000004606
6. Rossi EC, Jackson A, Ivanova A, Boggess JF: Detection of sentinel nodes for endometrial cancer with robotic assisted fluorescence imaging: cervical versus hysteroscopic injection. Int J Gynecol Cancer 23 (9):1704–1711, 2013. doi: 10.1097/IGC.0b013e3182a616f6
7. Obermair A, Nicklin J, Gebski V, et al: A phase III randomized clinical trial comparing sentinel node biopsy with no retroperitoneal node dissection in apparent early-stage endometrial cancer - ENDO-3: ANZGOG trial 1911/2020. Int J Gynecol Cancer 31(12):1595-1601, 2021. doi:10.1136/ijgc-2021-003029
Behandlung von Endometriumkarzinom
Komplette Hysterektomie und bilaterale Salpingoovarektomie
Becken- und para-aortale Lymphadenektomie für Grad 1 oder 2 mit tiefer (> 50%) myometrialer Invasion, für jeden Grad 3 und für alle Krebsarten mit hoher Risikohistologie.
Radiotherapie des Beckens mit oder ohne Chemotherapie im Stadium II oder III
Multimodale Therapie in der Regel empfohlen für Stadium IV
(Siehe auch National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Uterine Neoplasms.)
Ein Endometriumkarzinom sollte en bloc entfernt werden, in der Regel durch eine totale Hysterektomie und eine bilaterale Salpingo-Oophorektomie. Eine intraperitoneale Tumorfragmentierung oder Morzellation muss vermieden werden.
Die Operation kann auf jedem Weg durchgeführt werden (vaginal, offen, robotergestützt, laparoskopisch). Für Patientinnen mit Tumoren, die auf die Gebärmutter beschränkt sind, ist die minimalinvasive Chirurgie die bevorzugte Methode, da die Rate der perioperativen und postoperativen Komplikationen geringer ist, die Krankenhausaufenthalte kürzer sind (1), die Kosten niedriger sind und die onkologischen Ergebnisse vergleichbar sind (2).
Im Allgemeinen gibt es Evidenz für vergleichbare onkologische Ergebnisse bei der laparoskopischen Chirurgie und der Laparotomie. In der LAP2-Studie der Gynecologic Oncology Group wurden Frauen mit Gebärmutterkrebs im klinischen Stadium I bis IIA nach dem Zufallsprinzip einer laparoskopischen Operation oder einer Laparotomie im Verhältnis 2 zu 1 zugewiesen. In der Studie konnte die statistische Nichtunterlegenheit des laparoskopischen Ansatzes nicht nachgewiesen werden. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 59 Monaten waren die Überlebensraten für beide Ansätze jedoch ähnlich; die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug in beiden Gruppen 90%. Die geschätzten 5-Jahres-Rezidivraten waren ebenfalls ähnlich (14% gegenüber 12% [3]). Die Studie Laparoscopic Approach to Cancer of the Endometrium (LACE) war eine prospektive, internationale, randomisierte Studie, an der 760 Patientinnen mit endometrioidem Gebärmutterkrebs im Stadium I teilnahmen. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer laparoskopischen Hysterektomie oder einer offenen Hysterektomie zugewiesen. Das krankheitsfreie Überleben nach 4,5 Jahren (82% gegenüber 81%) und das Gesamtüberleben (Mortalität: 7,4% gegenüber 6,8%) waren ähnlich (4).
Bei Patienten mit Endometriumkrebs Grad 1 oder 2 und < 50% Invasion ist die Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung < 2% (5). Üblicherweise besteht die Behandlung bei diesen Patienten aus kompletter Hysterektomie und bilateraler Salpingoovarektomie, entweder per Laparotomie, laparoskopisch oder robotergestützter Operation. Bei jungen Frauen mit Endometrioid-Adenokarzinom im Stadium IA oder IB ist die Konservierung der Eierstöcke jedoch in der Regel sicher und wird empfohlen, um die Ovarfunktion zu erhalten.
Bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen wird auch eine pelvine und para-aortale Lymphadenektomie durchgeführt es sei denn, beim Sentinel-Lymphknoten-Mapping wurden bilaterale SLN identifiziert:
Krebs Grad 1 oder 2 mit tiefer (> 50%) myometrischer Invasion
Jeder Krebs Grad 3
Alle Krebsarten mit Hochrisiko-Histologie (papilläres seröses Karzinom, klarzelliges Karzinom, Karzinosarkom)
Alle verdächtigen oder stark vergrößerten Knoten, unabhängig von der Kartierung
Werden beidseitig Sentinel-Lymphknoten identifiziert, ist unabhängig von den Tumoreigenschaften keine Lymphadenektomie angezeigt. Wird auf einer Seite kein Sentinelknoten gefunden, ist auf dieser Seite eine vollständige Lymphadenektomie erforderlich.
Ein Endometriumkarzinom im Stadium II oder III erfordert eine pelvine Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie. Die Behandlung im Stadium III muss individuell festgelegt werden, aber Laparotomie bleibt eine Option; im Allgemeinen haben Patientinnen, die eine kombinierte operative und strahlentherapeutische Behandlung erhalten, eine bessere Prognose. Mit der Ausnahme von Patientinnen mit großvolumiger Tumorerkrankung und Befall der Parametrien sollte eine komplette abdominale Hysterektomie und bilaterale Salpingoovarektomie durchgeführt werden.
Die Therapie des Endometriumkarzinoms im Stadium IV ist unterschiedlich und patientenabhängig, beinhaltet aber typischerweise eine Kombination aus operativen, strahlentherapeutischen und chemotherapeutischen Behandlungsansätzen. Gelegentlich sollte auch eine endokrine Therapie erwogen werden.
Die Therapie des Endometriumkarzinoms im Stadium IV ist unterschiedlich und patientenabhängig, beinhaltet aber typischerweise eine Kombination aus operativen, strahlentherapeutischen und chemotherapeutischen Behandlungsansätzen. Gelegentlich sollte auch eine endokrine Therapie erwogen werden (6).
Mehrere Zytostatika (insbesondere Cisplatin plus Paclitaxel) sind wirksam. Sie werden vor allem Frauen mit metastasiertem oder rezidivierendem Karzinom gegeben. Eine weitere Option ist Doxorubicin.
Bei fortgeschrittenem Krebs ist die Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel der Standard. Jüngste Daten unterstützen jedoch den Einsatz von Lenvatinib, einem zielgerichteten Tyrosinkinase-Hemmer von VEGF-Rezeptoren (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor), und Pembrolizumab, einem monoklonalen Antikörper, der die Aktivität des programmierten Zelltods 1 (PD-1) hemmt. Eine kürzlich durchgeführte Phase-II-Studie ergab eine objektive Ansprechrate von 39,6% bei Patienten, die diese Kombination einnahmen (7).
Fortgeschrittener oder rezidivierender Krebs
Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine gezieltere Therapie bei rezidivierendem Krebs als Alternative zur Standardchemotherapie (in der Regel Carboplatin und Paclitaxel) von Vorteil ist. In einer Phase-II-Studie mit Patientinnen mit rezidivierendem Endometriumkarzinom zeigte die Kombination von Everolimus (einem mTOR-Hemmer) und Letrozol (einem Aromatasehemmer) eine klinische Nutzenrate von 40% und eine objektive Ansprechrate von 32% (8).
Bei Patientinnen mit rezidivierendem papillärem serösem Uteruskarzinom wird routinemäßig eine Standardchemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel empfohlen. Allerdings deuten jüngste Daten aus einer prospektiven Phase-II-Studie darauf hin, dass die Zugabe von Trastuzumab einen weiteren Nutzen bringt. In dieser Studie wurden Patientinnen mit serösem Uteruskarzinom, die positiv auf den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)/neu getestet wurden, randomisiert entweder Carboplatin plus Paclitaxel (Kontrollarm) für sechs Zyklen oder Carboplatin plus Paclitaxel plus intravenöses Trastuzumab (experimenteller Arm) erhalten. Die Zugabe von Trastuzumab verlängerte das progressionsfreie Überleben von 8 Monaten auf 12,6 Monate (9).
Die Kombination von Chemotherapie und Immuntherapie hat bei der Behandlung von Endometriumkarzinomen synergistische Effekte gezeigt. In einer globalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie verlängerte Dostarlimab plus Carboplatin-Paclitaxel im Vergleich zu Placebo plus Carboplatin-Paclitaxel das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem (Stadium III oder IV) oder rezidivierendem Endometriumkarzinom signifikant (PFS nach 24 Monaten betrug 36,1% in der Dostarlimab-Gruppe gegenüber 18,1% in der Placebo-Gruppe; Hazard Ratio, 0,64) (10). Das Gesamtüberleben (OS) nach 24 Monaten betrug 71,3% mit Dostarlimab und 56,0% mit Placebo (Hazard Ratio für Mortalität 0,64). Eine Subgruppenanalyse zeigte einen erheblichen Nutzen bei Patienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität bzw. Mismatch-Reparatur-defizienten Tumoren (PFS nach 24 Monaten: 61,4% in der Dostarlimab-Gruppe gegenüber 15,7% in der Placebo-Gruppe; Hazard Ratio für Progression oder Tod: 0,28).
Die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie scheint bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom einen zusätzlichen Nutzen für das Überleben zu bieten. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Patientinnen mit Mismatch-Reparatur-defizientem Endometriumkarzinom im Stadium III-IVB, die mit einer Chemotherapie (Paclitaxel plus Carboplatin) mit Pembrolizumab im Vergleich zu einer Chemotherapie mit Placebo behandelt wurden, ergab ein verbessertes PFS in der Pembrolizumab-Gruppe (PFS 74% versus 38%; 13,1 versus 8,7 Monate; Hazard Ratio, 0,54) (11).
Erhaltung der Fruchtbarkeit bei endometrialer Hyperplasie und frühem Endometriumkarzinom
Patienten mit komplexer Endometriumhyperplasie und Atypie haben ein bis zu 50% iges Risiko, an Endometriumkarzinom zu erkranken. Die Behandlung der endometrialen Hyperplasie besteht aus Gestagenen oder definitiven Operationen, je nach Komplexität der Läsion und dem Wunsch des Patienten, die Fruchtbarkeit zu erhalten.
Bei jungen Patientinnen mit Grad-1-Tumoren und ohne Myometriuminvasion (im MRT nachgewiesen) und mit bestehendem Kinderwunsch ist eine alleinige Gestagengabe möglich. Etwa 46–80% der Patientinnen haben eine komplette Remission innerhalb von durchschnittlich 3 Monaten nach Beginn der Therapie. Nach 3 Monaten sollten die Patientinnen mittels Dilatation und Kürettage anstelle einer Endometriumbiopsie beurteilt werden.
Alternativ wird zunehmend ein Levonorgestree-freisetzendes Intrauterinpessar (IUP) zur Behandlung von Patienten mit komplexer atypischer Hyperplasie oder Endometriumkarzinom Grad 1 eingesetzt. In einer prospektiven, einarmigen Studie betrug die pathologische Ansprechrate nach 12 Monaten 90,6% bei komplexer atypischer Hyperplasie und 66,7% bei endometrioidem Endometriumkarzinom Grad 1. Unerwünschte Ereignisse waren selten, und die Behandlung hatte keine negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität (12).
Eine Operation wird empfohlen, wenn die konservative Behandlung nicht wirksam ist (Endometriumkarzinom ist nach 6 bis 9 Monaten der Behandlung noch vorhanden), oder wenn die Patienten die Geburt abgeschlossen haben. Bei Patienten mit hochgradigen endometrioiden Adenokarzinomen, uterinen papillären serösen Karzinomen, klarzelligen Karzinomen oder Karzinosarkomen ist eine behandlungsarme Behandlung kontraindiziert.
Bei jungen Frauen mit endometrioiden Adenokarzinomen im Stadium IA oder IB ist die Konservierung der Eierstöcke sicher und empfehlenswert.
Hochrisiko-Histologien
Uterines papilläres seröses Karzinom, klarzellige Karzinome und Karzinosarkome gelten als histologisch aggressiv und mit hohem Risiko behaftet und sind daher bei der Präsentation eher außerhalb des Uterus verbreitet.
Bei diesen histologisch aggressiven Endometriumtumoren wird typischerweise eine Multimodalitätstherapie empfohlen. Die primäre Behandlung umfasst die abdominale Hysterektomie, die bilaterale Salpingo-Oophorektomie mit pelviner und para-aortaler Lymphadenektomie sowie die omentale und peritoneale Biopsie.
Bei Patienten mit einer extrauterinen Groberkrankung sollte eine Zytoreduktion durchgeführt werden, um den Großteil des Tumors auf keine schwere Resterkrankung zu reduzieren.
Die adjuvante Therapie bei papillären serösen und klarzelligen Karzinomen hängt vom Stadium ab:
Stadium IA ohne Myometriuminvasion und ohne Resterkrankung in der Hysterektomie-Probe: Beobachtung und engmaschige Nachuntersuchung (ein akzeptabler Ansatz)
Andere Stadien IA und IB oder Stadium II: In der Regel vaginale Brachytherapie, gefolgt von einer systemischen Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel
Weiter fortgeschrittene Erkrankung: Standard-Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel
Die adjuvante Therapie beim Karzinosarkom hängt auch vom Stadium ab:
Stadium IA ohne Myometriuminvasion und ohne Resterkrankung in der Hysterektomie-Probe: Beobachtung und engmaschige Nachuntersuchung (ein akzeptabler Ansatz)
Alle anderen Phasen: In der Regel systemische Chemotherapie mit Ifosfamid plus Paclitaxel
Literatur zur Behandlung
1. Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos NM, et al: Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2. Clin Oncol 27 (32):5331-5336, 2009. doi: 10.1200/JCO.2009.22.3248
2. Galaal K, Donkers H, Bryant A, Lopes AD: Laparoscopy versus laparotomy for the management of early stage endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev 10 (10):CD006655, 2018. doi: 10.1002/14651858.CD006655.pub3
3. Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos NM, et al: Recurrence and survival after random assignment to laparoscopy versus laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group LAP2 Study. J Clin Oncol 30 (7):695–700, 2012. doi: 10.1200/JCO.2011.38.8645
4. Janda M, Gebski V, Davies LC, et al: Effect of total laparoscopic hysterectomy vs total abdominal hysterectomy on disease-free survival among women with stage I endometrial cancer: A randomized clinical trial. JAMA 317 (12):1224-1233, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.2068
5. Kumar S, Podratz KC, Bakkum-Gamez JN, et al: Prospective assessment of the prevalence of pelvic, paraaortic and high paraaortic lymph node metastasis in endometrial cancer. Gynecol Oncol 132(1):38-43, 2014. doi:10.1016/j.ygyno.2013.10.002
6. Decruze SB, Green JA: Hormone therapy in advanced and recurrent endometrial cancer: a systematic review. Int J Gynecol Cancer 17(5):964-978, 2007. doi:10.1111/j.1525-1438.2007.00897.x
7. Makker V, Rasco D, Vogelzang NJ, et al: Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: An interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 20 (5):711–718, 2019. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30020-8
8. Slomovitz BM, Jiang Y, Yates MS, et al: Phase II study of everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma. J Clin Oncol 33 (8):930–936, 2015. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3401
9. Fader AN, Roque DM, Siegel E, et al: Randomized phase II trial of carboplatin-paclitaxel versus carboplatin-paclitaxel-trastuzumab in uterine serous carcinomas that overexpress human epidermal growth factor receptor 2/neu. J Clin Oncol 36 (20):2044–2051, 2018. doi: 10.1200/JCO.2017.76.5966
10. Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, et al: Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med 388(23):2145-2158, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2216334
11. Eskander RN, Sill MW, Beffa L, et al: Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med 388(23):2159-2170, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2302312
12. Westin SN, Fellman B, Sun CC, et al: Prospective phase II trial of levonorgestrel intrauterine device: Nonsurgical approach for complex atypical hyperplasia and early-stage endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 224 (2):191.e1-191.e15, 2021. doi: 10.1016/j.ajog.2020.08.032
Prognose für Endometriumkarzinom
Eine schlechtere Prognose besteht bei undifferenzierteren Tumoren (hohes G), ausgedehnter Tumormanifestation und hohem Patientenalter.
Die durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate für Patientinnen mit Endometriumkarzinom beträgt (1)
Stadium I oder II: 70–95%
Stadium III oder IV: 10–60%
Insgesamt sind 63% der Patientinnen ≥ 5 Jahre nach der Behandlung krebsfrei.
Hinweis zur Prognose
1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Uterine Cancer. Aufgerufen am 31.08.23
Wichtige Punkte
Das Endometriumkarzinom ist eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen.
Die Prognose ist besser bei Tumoren des Typs I, d. h. bei endometrioiden Adenokarzinomen des Grades 1 oder 2, die in der Regel auf Östrogene ansprechen und in einem jüngeren Alter diagnostiziert werden.
Empfehlen Sie Endometriumproben für Frauen mit abnormen Uterusblutungen, insbesondere bei Frauen > 45 Jahren; die Ultraschalluntersuchung der Gebärmutterschleimhautdicke ist eine Alternative für postmenopausale Frauen mit durchschnittlichem Risiko.
Die Stadienbestimmung des Endometriumkarzinoms erfolgt intraoperativ mittels Laparotomie, Laparoskopie oder roboterfestützte Operation.
Die Behandlung ist in der Regel eine totale Hysterektomie, eine bilaterale Salpingo-Oophorektomie, eine Lymphadenektomie und manchmal eine Strahlen- und/oder Chemotherapie.
Ziehen Sie die Sentinel-Lymphknoten-Kartierung für Krebsarten in Betracht, die anscheinend auf den Uterus beschränkt sind.
Berücksichtigen Sie bei Patienten mit endometrioiden Adenokarzinomen Grad 1 oder Endometriumkomplex atypischer Hyperplasie eine fertilitätssparende Behandlung.
Eine genetische Beratung und Tests für Patientinnen < 50 Jahre und solche mit einer signifikanten Familienanamnese von Endometrium-, Ovarial- und/oder kolorektalem Karzinom (Lynch-Syndrom [hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom]) in Erwägung ziehen.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
National Cancer Institute: Endometrial Cancer Treatment: This web site provides information about endometrial cancer, its classification, staging, and treatment by stage.
