Msd Manual

Please confirm that you are a health care professional

Lädt...

Medikamente bei entzündlichen Darmerkrankungen

Von

Aaron E. Walfish

, MD, Mount Sinai Medical Center;


Rafael Antonio Ching Companioni

, MD, Digestive Diseases Center

Inhalt zuletzt geändert Okt 2017
Zur Patientenaufklärung hier klicken.
HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.

Bei der Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen (IBD) sind verschiedene Substanzklassen hilfreich. Details zu ihrer Auswahl werden bei der einzelnen Krankheit diskutiert (siehe Behandlung von Morbus Crohn und Behandlung ulzerative Kolitis).

5-Aminosalicylsäure (5-ASA, Mesalamin)

5-ASA hemmt die Produktion von Prostaglandinen und Leukotrienen und hat weitere günstige Wirkungen auf die Entzündungskaskade. Weil 5-ASA nur intraluminal aktiv ist und andererseits schnell im proximalen Dünndarm absorbiert wird, muss es in einer Form hergestellt werden, die bei oraler Gabe eine verzögerte Resorption gewährleistet.

Sulfasalazin, die Originalsubstanz in dieser Klasse, verzögert die Resorption, indem 5-ASA mit einer Schwefelverbindung zu Sulfapyridin komplexiert wird. Der Komplex wird durch die Bakterienflora im unteren Ileum und im Kolon gespalten und 5-ASA wird freigesetzt. Die Schwefelverbindung ruft jedoch eine Reihe von Nebenwirkungen hervor (z. B. Übelkeit, Dyspepsie, Kopfschmerzen), interferiert mit der Resorption von Folat (Folsäure) und kann gelegentlich auch schwere Nebenwirkungen verursachen (z. B. hämolytische Anämie oder Agranulozytose und selten eine Hepatitis, Lungenentzündung oder Myokarditis). Eine reversible Verminderung der Spermienzahl und -motilität tritt bei bis zu 80% der Männer auf. Sulfasalazin sollte mit der Mahlzeit eingenommen werden, initial in einer niedrigen Dosis (z. B. 0,5 g p.o. 2-mal täglich) und die Dosis und Häufigkeit sollte langsam über mehrere Tage auf 1–1,5 g 4-mal täglich gesteigert werden. Die Patienten sollten täglich Folsäure ergänzen (1 mg p.o.) und ihr Blutbild und ihre Leberwerte sollten alle 6–12 Monate kontrolliert werden. Als Nebenwirkung von Mesalamin kann selten eine akute interstitielle Nephritis auftreten; eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen, da die interstitielle Nephritis bei Früherkennung in den meisten Fällen reversibel ist.

Medikamente, die 5-ASA mit anderen Trägersubstanzen komplexieren, scheinen ebenso wirkungsvoll zu sein und haben weniger Nebenwirkungen. Olsalazin (ein 5-ASA-Dimer) und Balsalazid (5-ASA konjugiert mit einer inaktiven Verbindung) werden durch bakterielle Azoreduktasen gespalten (wie Sulfasalazin). Diese Medikamente werden hauptsächlich im Kolon aktiviert und sind daher weniger wirkungsvoll bei einem proximalen Befall des Dünndarms. Die Olsalazindosis beträgt 1000 mg p.o. 2-mal täglich und Balsalazid 2,25 g p.o. 3-mal täglich. Olsalazin verursacht manchmal eine Diarrhoe, v. a. bei Patienten mit einer Pankolitis. Dieses Problem kann man durch eine langsame Steigerung der Dosis und Gabe zu den Mahlzeiten verringern.

Weitere Rezepturen von 5-ASA haben eine Ummantelung, die zur verzögerten und/oder verlangsamten Freisetzung führt. Asacol HD® (typische Dosis 1600 mg p.o. 3-mal täglich) und Delzicol® (800mg 3-mal täglich) sind Formen von 5-ASA mit verzögerter Freisetzung, die mit einem Acrylpolymer ummantelt sind, dessen pH-abhängige Auflösung eine Verzögerung der Freisetzung des Medikamentes bis zu dessen Erreichen des distalen Ileums oder Kolons hinauszögert. Pentasa® (1 g p.o. 4-mal täglich) ist 5-ASA eingekapselt in Ethylcellulose-Mikrogranula und mit verlangsamter Freisetzung, die 35% des Medikaments in den Dünndarm freisetzen. Lialda® (2400 bis 4800 mg p.o. einmal/Tag) und Apriso® (1500 mg p.o. einmal/Tag) sind kombinierte Rezepturen mit verzögerter Freisetzung und verlängerter Freisetzung, die einmal/Tag gegeben werden können; eine weniger häufige Dosierung kann die Einhaltung verbessern. Alle diese Formulierungen von 5-ASA sind therapeutisch etwa gleichwertig.

5-ASA ist auch als Zäpfchen (500 oder 1000 mg zum Schlafengehen oder 2- bis 3-mal täglich) oder als Einlauf (4 g zum Schlafengehen oder 2-mal täglich) bei einer Proktitis und linksseitigem Kolonbefall verfügbar. Diese rektalen Präparationen sind sowohl für die akute Behandlung als auch für die Langzeittherapie der Proktitis und bei linsseitigem Kolonbefall wirkungsvoll und haben eine gesteigerte Wirksamkeit in Kombination mit oraler 5-ASA. Patienten, die Einläufe aufgrund einer rektalen Reizung nicht tolerieren können, sollte 5-ASA-Schaum gegeben werden.

Corticosteroide

Kortikosteroide eignen sich zur Behandlung akuter Entzündungsschübe bei den meisten Formen der IBD, wenn die Wirkung von 5-ASA-Verbindungen inadäquat ist. Allerdings sind Kortikosteroide nicht geeignet für die Erhaltungstherapie.

Bei schwerer Erkrankung werden Hydrokortison 300 mg/Tag i.v. oder Methylprednisolon 16–20 mg 3-mal täglich appliziert. Oral verabreichtes Prednison oder Prednisolon 40–60 mg einmal täglich wird bei mäßiger Krankheitsaktivität eingesetzt. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis die Symptome zurückgehen (in der Regel 7–28 Tage) und dann ausgeschlichen mit einer wöchentlichen Reduktion von 5–10 mg auf 20 mg einmal täglich und weiter reduziert um 2,5–5 mg wöchentlich abhängig von der klinischen Reaktion bei gleichzeitigem Beginn der Erhaltungstherapie mit 5-ASA oder Immunmodulatoren. Nebenwirkungen von Kurzzeittherapien mit Kortikosteroiden in hohen Dosen sind Hyperglykämie, Hypertonie, Schlaflosigkeit, Hyperaktivität und akute psychotische Episoden.

Hydrokortisoneinläufe oder Schaum werden bei einer Proktitis und linksseitigem Befall des Kolons eingesetzt. Als Einlauf werden 100 mg in 60 ml isotoner Lösung 1- oder 2-mal täglich verabreicht. Der Einlauf sollte so lange wie möglich im Darm zurückgehalten werden; eine Instillation vor dem Schlafengehen, den Patienten in Linksseitenlage und mit hochgelagerten Hüften positioniert, verlängert die Retention und sorgt für eine ausgedehntere Verteilung. Ist diese Behandlung wirkungsvoll, sollte sie täglich über 2–4 Wochen fortgesetzt werden, anschließend jeden 2. Tag für 1–2 Wochen und dann langsam über 1–2 Wochen ausgeschlichen werden.

Budesonidi ist ein Kortikosteroid mit hohem (> 90%) First-pass-Effekt in der Leber, daher kann die orale Gabe bei geringer Suppression der Nebennieren am GIT sehr wirkungsvoll sein. Oral verabreichtes Budesonid hat weniger Nebeneffekte als Prednisolon, es hat allerdings eine langsamere Wirkung und wird typischerweise für weniger schwere Formen der Krankheit angewendet. Budesonid ist wirksam bei der Aufrechterhaltung der Remission über 8 Wochen, aber hat sich noch nicht als wirksam erwiesen für die langfristige Erhaltungstherapie. Das Medikament ist für Morbus Crohn des Dünndarms zugelassen, und eine magensaftresistente, retardierter Form steht für Colitis ulcerosa zur Verfügung. Die Dosis beträgt 9 mg einmal täglich. Außerhalb den USA ist es auch als Einlauf verfügbar.

Allen Patienten, die mit Kortikosteroiden (einschließlich Budesonide) begonnen haben, sollte oral Vitamin D 400 bis 800 Einheiten/Tag und 1200 mg Kalzium/Tag gegeben werden. Kortikosteroide sollten mit Vorsicht bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen einschließlich Zirrhose angewendet werden, weil Bioverfügbarkeit und klinische Effekte verbessert werden können.

Immunmodulierende Medikamente

Die Antimetabolite Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat werden auch in Kombinationstherapie zusammen mit biologischen Präparaten verwendet.

Azathioprin und 6-Mercaptopurin

Azathioprin und sein Metabolit 6-Mercaptopurin inhibieren die T-Zell-Funktionen und können T-Zellen-Apoptose hervorrufen. Sie haben eine Langzeitwirkung, können den Kortikosteroidbedarf vermindern und eine Remission für Jahre aufrechterhalten. Der Wirkungseintritt dieser Medikamente erfolgt oft erst nach 1–3 Monaten, daher können Kortikosteroide nicht vor mindestens dem 2. Monat komplett abgesetzt werden. Die Dosis für Azathioprin beträgt im Allgemeinen 2,5–3,0 mg/kg p.o. einmal täglich, die von 6-Mercaptopurin 1–1,5 mg/kg p.o. einmal täglich, aber variiert in Abhängigkeit von der individuellen Verstoffwechslung der Substanz. Die Dosis von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin sollte um 50% reduziert und entsprechend angepasst werden, basierend auf dem klinischen Ansprechen und der hämatologischen Überwachung bei Patienten, die Metabolisierer sind.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen und Unwohlsein. Das mögliche Auftreten einer Knochenmarksuppression muss mit regelmäßigen Untersuchungen des weißen Blutbildes (2-mal wöchentlich im ersten Monat, dann alle 1–2 Monate) überwacht werden. Bei 3–5% der Patienten treten eine Pankreatitis oder hohes Fieber auf; beides stellt eine absolute Kontraindikation für das Medikament dar. Seltener sieht man eine Hepatotoxizität, ihr potenzielles Vorkommen sollte durch Blutuntersuchungen alle 6–12 Monate ausgeschlossen werden. Diese Medikamente werden in Verbindung gebracht mit einem erhöhten Risiko für Lymphome und Hautkrebs vom Nichtmelanomtyp)

Bevor mit diesen Medikamenten begonnen wird, sollten bei Patienten Tests durchgeführt werden, um die Aktivität von Thiopurinemethyltransferase (TPMT) zu messen, ein Enzym, das Azathioprin und 6-Mercaptopurin zu ihren aktiven Metaboliten 6-Thioguanin (6-TG) und 6-Methylmercaptopurin (6-MMP) umwandelt. Die Patienten sollten auch Genotyptests auf bekannte geringe Aktivitätsvarianten dieses Enzyms haben. Nach Einnahme dieser Medikamente ist es nützlich, die Spiegel von 6-TG und 6-MMP zu messen, um eine sichere und wirksame Medikamentendosierungen zu garantieren. Die therapeutische Wirksamkeit korreliert mit 6-TG-Spiegeln zwischen 230 und 400 Picomol pro 8 x 108 Erythrozyten. Myelotoxizität kann auftreten, wenn 6-TG-Spiegel > 400 sind. Hepatotoxizität kann auftreten, wenn 6-MMP-Spiegel > 5700 Picomol pro 8 x 108 Erythrozyten sind. Die Konzentrationen von Metaboliten sind auch nützlich bei Patienten, die nicht reagieren, um Widerstand von mangelnder Einhaltung zu unterscheiden.

Methotrexat

Viele Patienten mit schwerem, kortikosteroidresistentem oder -abhängigem Morbus Crohn können von Methotrexat 15–25 mg p.o. oder s.c. wöchentlich profitieren, und zwar auch jene, die auf Azathioprin oder 6-Mercaptopurin nicht angesprochen haben.

Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen und asymptomatische pathologische Leberwerte. Einige der Nebenwirkungen können durch Gabe von Folsäure 1 mg p.o. einmal täglich vermindert werden. Sowohl Frauen als auch Männer, die Methotrexat einnehmen, sollten dafür sorgen, dass die Partnerin eine wirksame Verhütungsmethode wie ein Intrauterinpessar, ein Kontrazeptivum oder ein orales Kontrazeptivum verwendet. Weniger wirksame Methoden der Empfängnisverhütung wie Kondome, Spermizide, Diaphragmen, Zervixkappen und regelmäßige Abstinenz sollten vermieden werden. Darüber hinaus sollten Paare mit Kinderwunsch Methotrexat mindestens 3 Monate vorher absetzen. Monatliche Blut- und Leberfunktionstests mit Albumin sollten für die ersten 3 Monate der Therapie, dann alle 8–12 Wochen während der Therapie durchgeführt werden. Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität sind Alkoholkonsum, Hepatitis B undC, Übergewicht, Diabetes mellitus und möglicherweise Psoriasis. Vorzugsweise sollten Patienten mit diesen Bedingungen nicht mit Methotrexat behandelt werden. Leberbiopsien vor Beginn der Therapie sind nicht zu empfehlen; sie werden aber durchgeführt, wenn die Ergebnisse von 6 aus 12 Tests in einem Jahr erhöhte AST-Werte zeigen. Myelosuppression, pulmonale Toxizität und Nephrotoxizität können bei einer Methotrexat-Therapie ebenfalls auftreten.

Cyclosporin und Tacrolimus

Ciclosporin, das die Lymphozytenaktivierung blockiert, kann bei Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa, die nicht auf eine Kortikosteroidtherapi oder auf biologische Wirkstoffe anspricht und bei denen andernfalls eine Kolektomie durchgeführt werden müsste, eine günstige Wirkung entfalten. Der einzige gut dokumentierte Einsatz von Ciclosporin ist die Behandlung von therapieresistenten Fisteln oder einer Pyodermie. Die initiale Dosis beträgt 2-4 mg/kg i.v., verabreicht als kontinuierliche Infusion über 24 h. Bei Ansprechen auf die Therapie wird zu einer oralen Dosierung von 6–8 mg/kg einmal täglich mit einer frühzeitigen Gabe von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin übergegangen. Eine Langzeitbehandlung (> 6 Monate) ist wegen multipler Nebenwirkungen kontraindiziert (Nierenschädigung, Krämpfe, opportunistische Infektion, Hypertonie, Neuropathie). Im Allgemeinen werden Patienten mit schwerer UC, die nicht auf Kortikosteroide und Biologika ansprechen, kein Cyclosporin angeboten, es sei denn, es gibt einen Grund, die sicherere kurative Option der Kolektomie zu vermeiden. Wenn man das Medikament einsetzt, sollte der minimale Plasmaspiegel zwischen 200 und 400 ng/ml eingestellt und eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii während der begleitenden Behandlung mit Kortikosteroid, Ciclosporin und Antimetaboliten in Betracht gezogen werden.

Tacrolimus, eine immunsuppressive Substanz, die auch bei Transplantatempfängern eingesetzt wird, scheint ebenso wirkungsvoll zu sein wie Ciclosporin, und kann für Patienten in Betracht gezogen werden mit schwerer oder refraktärer UC, die nicht eingewiesen werden müssen.

Biologika

Anti-TNF-Medikamente

Infliximab, Certolizumab, Adalimumab und Golimumab sind Antikörper gegen Tumornekrosefaktor (TNF). Infliximab, Certolizumab und Adalimumab sind bei Morbus Crohn nützlich, insbesondere bei der Verhinderung oder Verzögerung eines postoperativen Rezidivs. Infliximab, Adalimumab und Golimumab sind vorteilhaft bei refraktären oder kortikosteroidabhängigen Fällen von Colitis ulcerosa.

Infliximab ist für Morbus Crohn und UC zugelassen und wird als einmalige Infusion von 5 mg/kg über 2 h verabreicht. Es folgen wiederholte Infusionen in Woche 2 und 6. Anschließend wird es alle 8 Wochen gegeben. Um die Remission aufrechtzuerhalten, muss bei vielen, wenn nicht den meisten Patienten die Dosis erhöht oder das Intervall innerhalb eines Jahres verkürzt werden. Der akzeptierte therapeutische Serumspiegel beträgt 6 bis 10 μg/ml.

Adalimumab ist zugelassen für Morbus Crohn und UC. Es wird in einer Initialdosis von 160 mg s.c. und dann 80 mg s.c. ab Woche 2 gegeben. Nach dieser Dosis werden 40 mg s.c. alle 2 Wochen appliziert. Die Dosis sollte angepasst werden, um einen therapeutischen Serumspiegel von 8 bis 12 μg/ml zu erreichen. Patienten, die das Mittel nicht vertragen oder die nach anfänglichem Erfolg nicht mehr auf Infliximab ansprechen, sprechen vielleicht auf eine Therapie mit Adalimumab an.

Certolizumab ist für Morbus Crohn zugelassen. Es wird als 400 mg s.c. alle 2 Wochen für drei Dosen gegeben und dann alle 4 Wochen zur Aufrechterhaltung. Patienten, die das Mittel nicht vertragen oder die nach anfänglichem Erfolg nicht mehr auf Infliximab ansprechen, sprechen vielleicht auf Certolizumab an.

Golimumab ist für den Einsatz bei Patienten mit UC zugelassen. Es wird in einer Initialdosis von 200 mg s.c. und dann 80 mg s.c. ab Woche 2 gegeben. Nach dieser Dosis werden 100 mg s.c. alle 4 Wochen appliziert. Patienten, die das Mittel nicht vertragen oder die nach anfänglichem Erfolg nicht mehr auf Infliximab ansprechen, sprechen vielleicht auf eine Therapie mit Golimumab an.

Eine Monotherapie mit Anti-TNF-Substanzen ist deutlich effektiver sowohl für die initiale Behandlung als auch zur Aufrechterhaltung der Remission. Einige Studien deuten aber darauf hin, dass bessere Ergebnisse erzielt werden können, wenn die Anti-TNF-Substanzen in Kombination mit einem Thiopurin (z. B. Azathioprin) oder Methotrexat eingesetzt werden. Angesichts einer möglichen Verstärkung der Nebenwirkungen, die mit einer Kombinationstherapie assoziiert sind, sollten die Behandlungsempfehlungen jedoch individualisiert werden. Man beginnt mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide nach 2 Wochen. Zu den unerwünschten Nebenwirkungen während der Infusion (Infusionsreaktion) gehören sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Hautausschlag, Juckreiz, manchmal anaphylaktische Reaktionen), Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Übelkeit. Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen wurden ebenfalls berichtet. Subkutan applizierte Anti-TNF-Medikamente (z. B. Adalimumab) verursachen keine Infusionsreaktionen, obwohl sie lokal zu Rötung, Schmerzen und Juckreiz (Reaktion an der Injektionsstelle) führen können.

Einige Patienten sind an Sepsis in der Folge einer Anwendung von Anti-TNF-Substanzen gestorben, weshalb diese Mittel bei Vorliegen von nichtkontrollierbaren bakteriellen Infektionen kontraindiziert sind. Auch ist Reaktivierung einer Tuberkulose und einer Hepatitis B den Anti-TNF-Medikamenten angelastet worden, daher sollte man vor Anwendung einen Screening-Test auf latente TB (mit PPD und/oder Interferon-γ-Freisetzungstest) und auf Hepatits B durchführen.

Lymphom, demyelinisierende Krankheit sowie Leber- und hämatologische Toxizität sind andere mögliche Bedenken bei Anti-TNF-Antikörper-Behandlung.

Andere Biologika

Mehrere immunsuppressive Interleukine und Anti-Interleukin-Antikörper können die Entzündungsreaktion auch verringern und werden für Morbus Crohn untersucht.

Vedolizumab und Natalizumab sind Antikörper zu Leukozyten -Adhäsionsmolekülen. Vedolizumab wurde für mittelschwere bis schwere UC und Morbus Crohn zugelassen. Die empfohlene Dosis von i. v. Vedolizumab beträgt 300 mg bei 0, 2 und 6 Wochen und dann alle 8 Wochen. Man nimmt an, dass sich seine Wirkung auf den Darm beschränkt, es ist sicherer als Natalizumab, das nur als 2nd-Line-Medikament durch ein begrenztes-Verschreibungsprogramm für besonders hartnäckige Fälle von Morbus Crohn eingesetzt wird.

Ustekinumab, ein Anti-IL-12/23-Antikörper, ist für Patienten mit moderater bis schwerer Morbus Crohn zugelassen, die eine konventionelle Therapie nicht bestanden haben. Die Anfangsdosis ist eine einzelne i. v. Dosis basierend auf dem Gewicht:

  • < 55 kg: 260 mg

  • 55 bis 85 kg: 390 mg

  • > 85 kg: 520 mg

Nach der Ladedosis erhalten die Patienten alle 8 Wochen eine Erhaltungsdosis von 90 mg s. c..

Weitere Antizytokine, Antiintegrine und Wachstumsfaktoren befinden sich in der Erforschung wie die Leukopheresetherapie zur Verminderung aktivierter Immunozyten.

Antibiotika und Probiotika

Antibiotika

Antibiotika sind beim Morbus Crohn hilfreich, aber von begrenztem Nutzen bei der Colitis ulcerosa, außer bei toxischer Colitis). Metronidazol 500–750 mg p.o. 3-mal täglich für 4–8 Wochen kann leichtere Fälle von Morbus Crohn kontrollieren und Fisteln ausheilen. Leider zwingen Nebenwirkungen (v. a. Neurotoxizität) oft zum Therapieabbruch. Weniger toxisch ist Ciprofloxacin 500–750 mg p.o. 2-mal täglich. Viele Spezialisten empfehlen die Kombination von Metronidazol und Ciprofloxacin. Rifaximin, ein nichtresorbierbares Antibiotikum, in einer Dosis von 200 mg p.o. 3-mal täglich oder 800 mg p.o. 2-mal täglich kann ebenfalls hilfreich zur Behandlung von aktivem Morbus Crohn sein.

Probiotika

Eine Reihe von nicht pathogenen Mikroorganismen (z. B. symbiotische Escherichia coli,Lactobacillus spp., Saccharomyces), täglich gegeben, können probiotisch wirken und die Entstehung einer Pouchitis verhindern, ihre weitere therapeutische Bedeutung muss aber erst noch gezeigt werden. Eine therapeutische Infestation mit dem Parasiten Trichuris suis wurde mit der Absicht versucht, die Immunität der T2-Helferzellen zu stimulieren und die Krankheitsaktivität bei Colitits ulcerosa zu verringern.

Weitere Informationen

Zur Patientenaufklärung hier klicken.
HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.
Erfahren Sie

Auch von Interesse

Videos

Alle anzeigen
Wie eine Anoskopie durchgeführt wird
Video
Wie eine Anoskopie durchgeführt wird
3D-Modelle
Alle anzeigen
Ileum-Beutel-anal Anastomose (IPAA)
3D-Modell
Ileum-Beutel-anal Anastomose (IPAA)

SOZIALE MEDIEN

NACH OBEN