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Morbus Addison

(Morbus Addison; Primäre, Chronische adrenokortikale Insuffizienz)

Von

Ashley B. Grossman

, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College

Inhalt zuletzt geändert Jan 2018
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Quellen zum Thema

Der Morbus Addison ist eine schleichende, fortschreitende Unterfunktion der Nebennierenrinde. Er verursacht charakteristische Symptome wie Hypotension, Hyperpigmentierung und kann zu einer adrenergen Krise mit kardiovaskulärem Kreislaufkollaps führen. Die Diagnosestellung erfolgt anhand der Klinik und durch die Messung der erhöhten adrenocorticotrope Hormon(ACTH)-Spiegels bei niedrigen Kortisolspiegeln. Die Therapie besteht normalerweise in einer Hydrokortisonsubstitution. Gelegentlich werden auch andere Hormone substituiert.

Ein Morbus Addison entsteht bei ca. 4/100.000 Menschen pro Jahr. Er kommt in allen Altersgruppen vor, ist gleichmäßig auf beide Geschlechter verteilt und zeigt häufig erst bei metabolischem Stress oder Trauma klinische Symptome.

Eine adrenerge Krise (Ausbruch schwerwiegender Symptome) kann durch eine akute Infektion (eine häufige Ursache, besonders im Rahmen einer Sepsis) ausgelöst werden. Weitere Ursachen sind interkurrente Krankheiten, Operationen oder ein Natriumverlust nach exzessivem Schwitzen. Auch mit Behandlung kann Morbus Addison einen leichten Anstieg der Mortalität verursachen. Es ist nicht klar, ob dieser Anstieg durch falsch behandelte Addison Krisen oder durch langfristige unbeabsichtigte Übersubstitution bedingt ist.

Ätiologie

Ungefähr 70% aller Fälle in den USA sind durch eine idiopathische Atrophie der Nebennierenrinde verursacht. Dem liegt vermutlich ein autoimmunes Geschehen zugrunde. Die restlichen Fälle werden durch eine Zerstörung der Nebenniere durch Granulome (z. B. bei Tuberkulose, Histoplasmose), Tumoren, Amyloidosen, Hämorrhagien oder inflammatorische Nekrosen verursacht. Ein Mangel an Kortikosteroiden kann auch durch Medikamente ausgelöst werden, die die Synthese von Kortikosteroiden hemmen (z. B. Ketoconazol, das Anästhetikum Etomidat).

Ein Morbus Addison kann im Rahmen eines polyglandulären Autoimmunsyndroms zusammen mit einem Diabetes mellitus und einer Schilddrüsenunterfunktion auftreten. Bei Kindern ist die häufigste Ursache der primären Nebenniereninsuffizienz die kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH), aber auch andere genetische Erkrankungen werden zunehmend als Ursache erkannt.

Pathophysiologie

Es besteht ein Mangel an Mineralokortikoiden und Glukokortikoiden.

Mineralokortikoidmangel

Da Mineralokortikoide die Natriumreabsorption und Kaliumexkretion stimulieren, führt ein Mangel vorwiegend im Urin, aber auch im Speichel, im Schweiß und im GI-Trakt zu erhöhter Natriumausscheidung und verminderter Exkretion von Kalium. Hieraus folgen eine erniedrigte Serumnatriumkonzentration und eine erhöhte Serumkonzentration für Kalium.

Urinsalz- und Wasserverlust verursachen eine schwere Dehydratation, Plasmahypertonizität, Azidose, erniedrigtes zirkulierendes Volumen, Hypotonie und schlimmstenfalls einen Kreislaufkollaps. Wird die Nebenniereninsuffizienz durch eine inadäquate ACTH-Produktion (sekundäre Nebenniereninsuffizienz) verursacht, sind die Elektrolytwerte oftmals normal oder nur wenig verändert, und die Kreislaufprobleme sind weniger ernst.

Glukokortikoidmangel

Ein Glukokortikoidmangel verursacht eine Hypotonie und führt zu einer erhöhten Insulinsensitivität und zu Störungen im Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsel. Bei einem Kortisolmangel werden zu wenig Kohlenhydrate aus Protein gewonnen, was dann zu einer Hypoglykämie und einer verminderten Glykogenreserve in der Leber führt. Die Patienten fühlen sich, zum Teil auch wegen einer Störung der neuromuskulären Funktion, schwach. Der Widerstand gegen Infektion, Trauma und andere Formen von Stress ist eingeschränkt. Eine myokardiale Schwäche und die Dehydratation vermindern die kardiale Auswurfleistung und ein Herz-Kreislauf-Versagen kann auftreten.

Ein verminderter Kortisolspiegel im Blut führt zu erhöhter hypophysärer ACTH-Produktion und erhöhten Blutwerten für Beta-Lipotropin, welches melanozytenstimulierende Wirkung besitzt und zusammen mit ACTH die für den Morbus Addison so charakteristische Hyperpigmentierung von Haut und Schleimhäuten verursacht. Eine Nebenniereninsuffizienz im Rahmen einer Hypophyseninsuffizienz verursacht keine Hyperpigmentierung.

Symptome und Beschwerden

Schwäche, Müdigkeit und orthostatische Dysregulation sind frühe Symptome von Morbus Addison.

Die Hyperpigmentierungn ist durch eine diffuse Braunfärbung der dem Sonnenlicht exponierten Körperstellen charakterisiert. Die nichtexponierten Körperstellen dunkeln etwas weniger nach, und hier sind vor allem Druckpunkte (knöcherne Erhebungen), Hautfalten, Narben und die Streckseiten der Extremitäten betroffen. Schwarze Hyperpigmentationen treten gehäuft auf der Stirn, im Nacken, im Gesicht und an den Schultern auf. Es entwickelt sich eine blau-schwarze Verfärbung im Bereich der Brustwarzen und der Schleimhäute an Lippen, Mund, Rektum und Vagina.

Häufig findet sich eine Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Eine verminderte Kältetoleranz im Rahmen einer verminderten Stoffwechselleistung wird beobachtet. Schwindel und Synkopen können auftreten.

Der allmähliche Beginn und die nur wenig spezifischen Symptome führen häufig zur Fehldiagnose einer Neurose. Gewichtsverlust, Dehydratation und Hypotonie treten erst im späteren Stadium eines Morbus Addison auf.

Adrenerge Krise (Addison Krise)

Eine adrenerge Krise ist charakterisiert durch

  • Profunde Asthenie (Schwäche)

  • Starke Schmerzen im Abdomen, unteren Rücken oder Beinen

  • Peripherer vaskulärer Kollaps

  • Nierenversagen mit Azotämie

Die Körpertemperatur kann erniedrigt sein. Gelegentlich tritt aber auch hohes Fieber auf, besonders wenn die Krise durch eine akute Infektion ausgelöst wurde.

Eine nicht unbeträchtliche Anzahl von Patienten mit einer nur zum Teil eingeschränkten Funktion der Nebennieren (eingeschränkte adrenokortikale Reserve) ist unter normalen Lebensumständen unauffällig und erleidet erst unter physiologischem Stress (z. B. bei Operationen, Infektionen, Verbrennungen oder anderen schweren Krankheiten) eine adrenerge Krise. Ein Kreislaufschock und Fieber können die einzigen Symptome sein.

Diagnose

  • Elektrolyte

  • Serum-Kortisol

  • Serum ACTH

  • Manchmal ACTH-Stimulationstest

Klinische Hinweise erzeugen einen Verdacht auf eine Nebenniereninsuffizienz. Manchmal wird aber die Diagnose allein aufgrund charakteristischer Veränderungen der Serumelektrolyte vermutet. Dies sind ein niedriges Natrium (< 135 mEq/l), ein hohes Kalium (> 5 mEq/l), niedriges Bicarbonat (15–20 mEq/l) sowie hoher BUN (siehe Tabelle: Testergebnisse, die auf Morbus Addison hindeuten).

Tabelle
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Testergebnisse, die auf Morbus Addison hindeuten

Test

Ergebnis

Klinische Chemie

Serum sodium

< 135 mmol/l

Serum potassium

> 5 mmol/l

Verhältnis von Serumnatrium:Kalium

< 30:1

Plasmaglukose, nüchtern

< 50 mg/dl (< 2,78 mmol/l)

Plasmanatriumbicarbonat

< 15–20 mmol/l

BUN

> 20 mg/dl (> 7,1 mmol/l)

Hämatologie

HCT

Erhöht

Leukozytenzahl

Niedrig

Lymphozyten

Relative Lymphozytose

Eosinophile

Erhöht

Bildgebende Verfahren

X-ray or CT

Nachweis von

  • Verkalkung im Nebennierenbereich

  • Renale TB

  • Pulmonale TB

Differenzialdiagnose

Eine Hyperpigmentierung kann auch durch ein Bronchialkarzinom, eine Hämochromatose, eine Schwermetallvergiftung (z. B. Eisen, Silber) oder eine chronische Hautkrankheiten hervorgerufen werden. Das Peutz-Jeghers-Syndrom zeigt eine charakteristische Pigmentation der bukkalen und rektalen Schleimhäute. Wenn eine Hyperpigmentation zusammen mit einer Vitiligo auftritt, so ist dies ein Hinweis auf einen immunogenen Morbus Addison. Allerdings kommt eine solche Koinzidenz auch bei anderen Krankheiten vor.

Die durch einen Morbus Addison hervorgerufene Schwäche bessert sich durch Ruhe, anders als die neuropsychiatrische Schwäche, welche verstärkt am Morgen auftritt und nicht vom Aktivitätsgrad des Patienten beeinflusst wird. Die meisten Myopathien, die ebenfalls eine Schwäche hervorrufen, können anhand des Musters der betroffenen Muskelgruppen, der fehlenden Hyperpigmentierung und charakteristischer Laborwerte von einem Morbus Addison unterschieden werden.

Patienten mit einer Nebenniereninsuffizienz entwickeln wegen der verminderten Glukoneogenese während Nüchternheit eine Hypoglykämie. Im Gegensatz hierzu können Patienten, die an einer überschießenden Insulinsekretion leiden, jederzeit eine Hypoglykämie bekommen. Außerdem zeigen sie eine Gewichtszunahme aufgrund eines erhöhten Appetits. Ihre Nebennierenfunktion ist normal.

Niedrige Serumnatriumwerte im Rahmen eines Morbus Addison müssen von den Werten, wie sie bei Patienten mit Ödemen bei Herz- und Leberkrankheiten (vor allem unter Diuretikatherapie) gefunden werden, abgegrenzt werden. Auch muss eine Verdünnungshyponaträmie beim Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion und eine salzverlierende Nephritis unterschieden werden. Bei diesen Patienten ist es unwahrscheinlich, dass sie eine Hyperpigmentation, eine Hyperkalämie und erhöhte Werte für den Blutharnstoffstickstoff haben.

Tests

Laboruntersuchungen, vor allem Serumkortisol - und ACTH-Spiegel, bestätigen die Diagnose einer Nebenniereninsuffizienz(siehe Tabelle: Bestätigende Serumuntersuchungen bei Morbus Addison). Erhöhte ACTH-Werte ( 50 pg/ml) in Kombination mit niedrigen Kortisolspiegeln (< 5 μg/dl [< 138 nmol/l]) sind diagnostisch beweisend, besonders bei Patienten unter erheblichem Stress oder im Schock. Niedriges ACTH (< 5 pg/ml) und Kortisol weisen auf eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz hin. Es ist wichtig zu beachten, dass ACTH-Spiegel erniedrigt sind, auch wenn sie formal im Normbereich liegen, wenn die Kortisolwerte sehr gering sind.

Wenn die ACTH- und Kortisolspiegel grenzwertig sind und eine Nebenniereninsuffizienz vermutet wird – besonders bei einem Patienten, der für einen größeren chirurgischen Eingriff ansteht –, muss immer ein Provokationstest durchgeführt werden. Wenn die Zeit nicht ausreicht (z. B. in einer Notfallsituation), wird dem Patienten empirisch nach Sicherung einer Serum- und Plasmaprobe Hydrokortison (z. B. 100 mg i.v. oder i.m.) verabreicht, und der Provokationstest wird später durchgeführt.

Provozierende Tests

Ein Morbus Addison wird diagnostiziert, indem gezeigt wird, dass eine exogene ACTH-Zufuhr nicht zum Anstieg des Serumkortisols führt. Eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz wird mittels eines verlängerten ACTH-Stimulationstests, eines Insulin-Toleranztests oder eines Glukagon-Tests diagnostiziert.

Ein ACTH-Stimulationstest wird mittels Injektion von Cosyntropin (synthetisches ACTH) 250 μg i.v. oder i.m. durchgeführt, gefolgt von einer Messung der Serumkortisolspiegel. Es wird die Meinung vertreten, dass bei Patienten mit Verdacht auf eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz ein niedrigdosierter ACTH-Stimulationstest (1 μg i.v. statt der Standarddosis von 250 μg) durchgeführt werden sollte, da solche Patienten auf höhere ACTH-Dosen normal reagieren können. Patienten, die normalerweise Glukokortikoide oder Spironolacton einnehmen, sollten dies am Tag des Tests nicht tun.

Normale Serumkortisolspiegel variieren vor der Injektion etwas, abhängig von den im Labor verwendeten Tests, aber liegen in der Regel zwischen 5 und 25 μg/dl (138–690 nmol/l), verdoppeln sich nach Injektion von ACTH innerhalb von 30–90 min und erreichen mindestens 20 μg/dl (552 nmol/l). Patienten mit einem Morbus Addison haben niedrige oder niedrig normale Vorabinjektionswerte, die auch 30 Minuten nach Injektion von ACTH nicht den Spitzenwert von 15 bis 18 μg/dl überschreiten. Die präzisen normalen Werte hängen von der spezifischen Kortisol-Analyse ab und der normale Bereich sollte für jedes Labor verifiziert werden.

Tabelle
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Bestätigende Serumuntersuchungen bei Morbus Addison

Verfahren

Ergebnis

Serum ACTH

HOCH 50 pg/mL)

Serumkortisol

Niedrig (< 5 μg/dl [< 138 nmol/l])

ACTH-Stimulationstest

Subnormal (d. h. Höchstwert von Cortisol < 15-18 μg/dl, gemäß der Probe)

Verlängereter (24-h) ACTH-Stimulationstest

Kortisol sollte nach 1h subnormal und nach 24h nicht weiter angestiegen sein

ACTH = adrenokortikotropes Hormon

Bei einer sekundären Nebenniereninsuffizienz kann die Reaktion auf Cosyntropin normal ausfallen. Da eine Hypophyseninsuffizienz zu einer Nebennierenatrophie führen kann (und somit die Nebenniere nicht adäquat auf ACTH reagieren kann), sollte der Patient im Falle des Verdachts auf eine hypophysäre Krankheit mit einem langwirksamen ACTH 1 mg i.m. 1-mal täglich für 3 Tage vor der ACTH-Stimulation vorbehandelt werden (Anmerkung der Redaktion: In Deutschland ist in diesen Fällen die Durchführung eines CRH Testes üblich).

Ein verlängerter ACTH-Stimulationstest (Probenentnahme über 24 h) kann verwendet werden, wenn man eine sekundäre (oder tertiäre-dh. hypothalamische) Nebenniereninsuffizienz erkennen will. Cosyntropin wird in der Dosis 1 mg i.m. gegeben, und Kortisol wird in bestimmten Intervallen über 24 h, in der Regel nach 1, 6, 12 und 24 h bestimmt. Die Ergebnisse der ersten Stunde sind sowohl für den kurzen Test (hier ist die Probenentnahme nach 1 h beendet) als auch für den verlängerten Test ähnlich, aber beim Morbus Addison gibt es nach 60 min keinen weiteren Anstieg. Bei der sekundären und tertiären Nebenniereninsuffizienz steigen die Kortisolwerte auch in den nächsten Stunden bis zu 24 Stunden weiter an. Nur in Fällen, in denen eine Atrophie der Nebennieren schon lange besteht, ist ein Priming (mit langwirksamen ACTH) notwendig. Normalerweise wird zuerst der einfache, kurze Test durchgeführt, da ein normales Ergebnis weitere Untersuchungen unnötig werden lässt.

Wenn eine adrenerge Krise vermutet wird, wird die Bestätigung von Morbus Addison durch einen ACTH-Stimulationstest aufgeschoben, bis sich der Patient erholt hat. Wenn ACTH-Stimulationstests durchgeführt werden, so bestätigen erhöhten ACTH-Spiegel zusammen mit niedrigen Kortisolspiegel die Diagnose.

Untersuchung zur Ätiologie

In westlichen Gesellschaften geht man in der Regel davon aus, dass die Ursache autoimmun ist, sei denn, es gibt andere Hinweise. Nebennierenantikörper können festgestellt werden.

Ein Röntgethorax sollte durchgeführt werden, um TB festzustellen. Bestehen Zweifel, so ist eine CT der Nebennieren hilfreich. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, sind die Nebennieren verkümmert, während bei Patienten mit TB oder anderen Granulomen, die Nebennieren vergrößert sind, (zunächst) häufig mit Verkalkung. Eine bilaterale Nebennierenhyperplasie, vor allem bei Kindern und jungen Erwachsenen, deutet auf einen genetischen Enzymdefekt hin.

Behandlung

  • Hydrokortison oder Prednison

  • Fludrokortison

  • Dosissteigerung während andauernder Krankheit

Die maximale Kortisolsekretion findet in den frühen Morgenstunden statt, während sie nachts auf ihre Minimalwerte abfällt. Daher wird Hydrokortison (identisch mit Kortisol) auf 2 oder 3 Teildosen verteilt mit einer typischen täglichen Gesamtdosis von 15–30 mg gegeben. Ein Regime sieht vor, die Hälfte der Gesamtdosis am Morgen zu verabreichen, und die andere Hälfte auf Mittag und den frühen Abend zu verteilen. (z. B. 10 mg, 5 mg, 5 mg) Bei anderen werden zwei Drittel am Morgen und ein Drittel am Abend gegeben. Ein Dosis unmittelbar vor dem Schlafengehen sollte generell vermieden werden, weil es dadurch zu Schlaflosigkeit kommen kann. Alternativ kann Prednison 5 mg p.o. am Morgen und eventuell zusätzlich 2,5 mg p.o. am Abend verwendet werden. Zusätzlich wird die Einnahme von Fludrokortison 0,1–0,2 mg p.o. 1-mal täglich zur Substitution von Aldosteron empfohlen. Die einfachste Methode, eine adäquate Dosierung zu erhalten, ist sicherzustellen, dass sich die Reninwerte innerhalb des Normbereichs halten.

Eine normale Hydratation und das Fehlen einer orthostatischen Dysregulation sind Zeichen einer ausreichenden Substitutionstherapie. Bei einigen Patienten verurdacht Fludrokortison eine Hypertonie, welcher durch Dosisreduktion bzw. die Gabe eines nichtdiuretischen Antihypertensivums entgegengewirkt wird. Einige Ärzte neigen dazu, zu wenig Fludrokortison zu geben, um den Einsatz eines Antihypertensivums zu vermeiden.

Die Hydrokortisondosis sollte während der Krankheit verdoppelt werden. Zwischenzeitlich auftretende Krankheiten (z. B. Infektionen) sind potenziell gefährlich und sollten unverzüglich konsequent therapiert werden. Eine intravenöse Therapie wird erforderlich, wenn die orale Therapie durch Übelkeit und Erbrechen eingeschränkt ist. Die Patienten sollten darüber unterrichtet sein, wann sie ihre Prednison- oder Hydrokortisondosis erhöhen sollten, und ebenso sollten sie sich in Notfallsituationen eine intravenöse Hydrokortisondosis selbst verabreichen können. Eine Fertigspritze mit 100 mg Hydrokortison sollte der Patient immer bei sich haben. Ein Armband oder eine Karte für die Brieftasche (Notfallausweis) mit der Diagnose und der benötigten Steroiddosis kann im Falle einer adrenergen Krise, in der der Patient nicht mehr kommunizieren kann, sehr hilfreich sein.

Wenn der Salzverlust sehr hoch ist, wie z. B. bei Aufenthalt in sehr heißen Klimazonen, kann eine Erhöhung der Fludrokortisondosis notwendig werden.

Treten ein Diabetes mellitus und ein Morbus Addison gemeinsam auf, sollte die Hydrokortisondosis nur im Notfall > 30 mg/Tag betragen, da sonst der Insulinbedarf steigt.

Behandlung der adrenalen Krise

Schon beim bloßen Verdacht sollte sofort mit einer Therapie begonnen werden. (Cave: Bei einer adrenergen Krise kann eine Verzögerung beim Einsetzen der Kortikosteroid-Therapie, vor allem wenn Hypoglykämie und Hypotonie vorliegen, tödlich sein.) Wenn der Patient akut krank, sollte Bestätigung durch eine ACTH Stimulation Test verschoben werden, bis der Patient erholt hat.

Hydrokortison 100 mg i.v. wird über 30 s injiziert und alle 6–8 h in den die ersten 24 h wiederholt. Durch Gabe von 1 l 5%iger Dextrose in 0,9% iger Kochsalzlösung über 1–2 h wird eine sofortige intravaskuläre Volumenausdehnung durchgeführt. Zusätzlich wird so lange eine 0,9%ige Kochsalzlösung intravenös verabreicht, bis Hypotension, Dehydratation und Hyponaträmie korrigiert sind. Serumkalium kann während der Rehydrierung auf substitutionsbedürftige Werte abfallen. Mineralokortikoide werden während einer hochdosierten Hydrokortisontherapie nicht benötigt. Wenn die Erkrankung weniger akut ist, reicht es aus, 50 oder 100 mg Hydrokortison i.m. alle 6 h zu verabreichen. Normale Blutdruckwerte und eine Verbesserung des Allgemeinbefindens sollten innerhalb 1 Stunde nach der initialen Hydrokortisondosis erreicht sein. Bis die Hydrokortisonwirkung einsetzt, kann die Verwendung von inotropen Substanzen notwendig sein.

Eine Gesamtdosis von 150 mg Hydrocortison wird in der Regel über den 2. 24-Stunden-Zeitraum verabreicht, wenn sich der Patient deutlich verbessert hat, und 75 mg am 3. Tag. Orale Erhaltungsdosen von Hydrokortison (15–30 mg) und Fludrokortison (0,1 mg) werden danach wie weiter oben beschrieben täglich gegeben. Die Genesung ist von der Therapie der auslösenden Krankheit (z. B. Infektion, Trauma, metabolischer Stress) und einer ausreichenden Hydrokortisontherapie abhängig.

Für Patienten mit einer Restfunktion der Nebenniere, die unter Stress eine adrenerge Krise entwickeln, gelten für eine Hydrokortisontherapie die gleichen Regeln, nur ist hier der Volumenbedarf normalerweise wesentlich niedriger.

Tipps und Risiken

  • Wenn eine adrenerge Krise vermutet wird, muss sofort eine Behandlung mit Hydrokortison erfolgen. Jede Verzögerung, einschließlich der Untersuchung, kann tödlich sein.

Behandlung von Komplikationen

Fieber > 40,6 °C begleitet gelegentlich den Rehydrierungsprozess. Außer bei fallenden Blutdruckwerten sollten orale antipyretische Medikamente (z. B. Acetylsalicylsäure 650 mg) mit Vorsicht verabreicht werden. Eine Komplikation der Kortikosteroidtherapie kann das Auftreten einer Psychose sein. Falls eine Psychose innerhalb der ersten 12 h der Therapie auftritt, sollte die Hydrokortisondosis auf die niedrigste zur Aufrechterhaltung eines ausreichenden Blutdrucks und einer stabilen kardiovaskulären Funktion ausreichende Dosierung reduziert werden. Antipsychotika können vorübergehend erforderlich werden, sollten aber nicht über einen längeren Zeitraum gegeben werden.

Wichtige Punkte

  • Morbus Addison ist eine primäre Nebenniereninsuffizienz.

  • Schwäche, Müdigkeit und Hyperpigmentierung (generalisierte Braunfärbung oder fokale schwarze Flecken auf Haut und Schleimhäuten) sind typisch.

  • Niedriges Serumnatrium, hohes Serumkalium und hoher BUN treten auf.

  • Normalerweise ist Serum-ACTH hoch und die Kortisolspiegel sind gering.

  • Es werden Ersatzdosen von Hydrokortison und Fludrokortison verabreicht. Die Dosen sollten während interkurrierender Erkrankungen erhöht werden.

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