Polyglanduläre Insuffizienzsyndrome sind charakterisiert durch sequentielle oder gleichzeitige Mängel in der Funktion verschiedener endokrinen Drüsen, die eine gemeinsame Ursache aufweisen. Die Ätiologie ist fast immer autoimmunogen. Die Kategorisierung hängt von der Kombination der verschiedenen pathologischen Funktionen ab, die bei 1 von 3 Typen sinken. Zur Diagnosestellung ist die Messung von Hormonspiegeln und die Bestimmung von Antikörpern gegen die betroffenen endokrinen Drüsen notwendig. Die Therapie beinhaltet die Substitution fehlender oder in zu geringer Menge vorhandener Hormone und manchmal Immunsuppressiva.
Ätiologie der polyglandulären Insuffizienzsyndrome
Die Ätiologie ist fast immer autoimmunogen. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung von Autoimmunität gehören
Genetische Faktoren
Auslösende Faktoren in der Umwelt
Medikamente
Zu den genetischen Faktoren gehören die AIRE-Gen-Mutation, die Typ 1 verursacht, und bestimmteSybtypen von humanem Leukozytenantigen, die für die Entwicklung der Typen 2 und 3 bedeutsam sind.
Zu den Umweltauslösern gehören virale Infektionen, Ernährungsfaktoren und andere noch unbekannte Faktoren.
Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die zur Behandlung einiger Krebsarten eingesetzt werden und mit autoimmunen endokrinen Erkrankungen wie Hypophysitis, Schilddrüsenerkrankungen, primärer Nebenniereninsuffizienz und Diabetes mellitus Typ 1 in Verbindung gebracht werden, sind ein Auslöser.
Pathophysiologie der polyglandulären Insuffizienzsyndrome
Die zugrunde liegende Autoimmunreaktion umfasst Autoantikörper gegen endokrine Gewebe, zellvermittelte Autoimmunität oder beides und führt zu Entzündungen, lymphatischer Infiltration und teilweiser oder vollständiger Zerstörung der Drüse. Es ist mehr als eine endokrine Drüse beteiligt, auch wenn die klinischen Manifestationen nicht immer gleichzeitig auftreten. Die Autoimmunreaktion und die damit verbundene Fehlfunktionen des Immunsystems können auch das nichtendokrine Gewebe schädigen.
Klassifikation der polyglandulären Insuffizienzsyndrome
Drei Muster von Autoimmunstörungen sind beim polyglandulären Mangelsyndrom beschrieben worden (siehe Tabelle Merkmale polyglandulärer Mangelsyndrome), die wahrscheinlich verschiedene Autoimmunanomalien widerspiegeln. Einige Experten kombinieren Typen 2 und 3 zu einer einzigen Gruppe. Die Prävalenz von Typ 2 beträgt etwa 1 pro 1000, während Typ 1 bei etwa 1 pro 100.000 auftritt (1).
Polyglandulärer Mangel Typ 1
Der polyglanduläre Mangel vom Typ 1, der auch als autoimmune polyendokrinopathische Candidiasis-Ektoderm-Dystrophie (APECED) bezeichnet wird, beginnt in der Regel im Kindesalter. Sie wird durch Mutationen in der AIRE Gen und wird autosomal-rezessiv vererbt. Er wird durch die Anwesenheit von ≥ 2 der folgenden Faktoren definiert:
Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison)
Candidiasis ist in der Regel die erste klinische Manifestation und tritt meistens bei Patienten < 5-Jahre auf. Hypoparathyreoidismus erscheint als nächstes, in der Regel bei Patienten < 10 Jahre. Schließlich kommt es zu einer Nebenniereninsuffizienz bei Patienten < 15 Jahre. Begleitende endokrine und nichtendokrine Störungen (siehe Tabelle Charakteristika polyglandulärer Mangelsyndrome) treten mindestens bis zum Alter von etwa 40 Jahren auf.
Polyglandulärer Mangel Typ 2
Typ 2 polyglandulärer Mangel, auch als Schmidt-Syndrom bekannt, tritt in der Regel bei Erwachsenen auf; die höchste Inzidenz liegt bei 30 Jahren. Die Störung tritt 3-mal häufiger bei Frauen auf. Es ist mit bestimmten Genotypen des menschlichen Leukozytenantigens (HLA) assoziiert und zeigt eine polygene Vererbung. Sie manifestiert sich typischerweise mit den folgenden Symptomen:
Typ-1-Diabetes mellitus (autoimmune Ätiologie)
Es können auch seltenere Merkmale vorhanden sein (siehe Tabelle Merkmale von polyglandulären Mangelsyndromen).
Polyglandulärer Mangel Typ 3
Typ 3 ist ein Drüsenversagen, das normalerweise bei Erwachsenen, insbesondere bei Frauen mittleren Alters, auftritt. Sie ist zudem mit bestimmten HLA-Genotypen assoziiert und weist einen polygenen Erbgang auf. Er ist gekennzeichnet durch
Mindestens eine von einer Vielzahl anderer Erkrankungen (siehe Tabelle Charakteristika polyglandulärer Mangelsyndrome)
Typ 3 betrifft nicht die Nebennierenrinde.
Hinweis zur Klassifizierung
1. Husebye ES, Anderson MS, Kampe O: Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 378:1132–1141, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1713301
Symptome und Anzeichen von polyglandulären Insuffizienzsyndromen
Das klinische Bild der Patienten mit polyglandulären Mangelsyndromen ist die Summe der einzelnen endokrinen Mängel und zugehörigen nichtendokrinen Störungen. Die Symptome und Beschwerden werden an anderer Stelle im MSD-Manual diskutiert. Die Mängel müssen nicht immer zur gleichen Zeit auftreten und es kann einen Zeitraum von mehreren Jahren erfordern, bis sie sich manifestieren. In solchen Fällen folgen sie nicht einer bestimmten Sequenz.
Diagnose von polyglandulären Insuffizienzsyndromen
Messung der Hormonspiegel
Manchmal Autoantikörpertiter
Die Diagnose von polyglandulären Mangelsyndromen wird klinisch vorgeschlagen und durch den Nachweis von Hormonmangel bestätigt. Zu den anderen Ursachen der multiplen endokrinen Mängel zählen Hypothalamus-Hypophysen-Dysfunktion und zufällig bestehende endokrine Störungen durch separate Ursachen (z. B. tuberkulöser Hypoadrenalismus nichtautoimmune Hypothyreose beim gleichen Patienten oder Sarkoidose mit Beteiligung mehrerer endokriner Drüsen).
Der polyglanduläre Mangel vom Typ 1 ist mit Autoantikörpern gegen Interferone vom Typ 1 assoziiert, und das Vorhandensein dieser Antikörper weist auf die Diagnose hin, die durch eine Mutationsanalyse des AIRE-Gens bestätigt werden kann. Das Erkennen von Autoantikörpern gegen das jeweilige betroffene Drüsengewebe kann helfen, polyglanduläre Mangelsyndrome von den anderen Ursachen zu unterscheiden und erhöhte Werte von Hypophysenhormonen (z. B. Thyreoidea-stimulierendes Hormon) deuten darauf hin, dass die Hypothalamus-Hypophysen-Achse intakt ist (obwohl einige Patienten mit polyglandulären Mangelsyndromen vom Typ 2 eine Hypothalamus-Hypophysen-Insuffizienz haben).
Weil es Jahrzehnte dauern kann, bis alle Manifestationen auftreten, ist ein lebenslanges Follow-up klug. Ein Hypoparathyreoidismus oder eine Nebenniereninsuffizienz, die unerkannt bleiben, können lebensbedrohlich sein.
Verwandte sollten über die Diagnose informiert und gegebenenfalls untersucht werden. Eine Studie, bei der Verwandte von Patienten mit Typ-1-Diabetes für die Entwicklung von Autoimmunität Antikörper mit Typ-1-Diabetes, Zöliakie und/oder Schilddrüsenerkrankung assoziiert fanden, fand sich bei 21,5% der Probanden (1).
Diagnosehinweis
1. Winkler C, Jolink M, Knopff A, et al: Age, HLA, and sex define a marked risk of organ-specific autoimmunity in first-degree relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 42:1684–1691, 2019. doi: 10.2337/dc19-0315
Behandlung von polyglandulären Insuffizienzsyndromen
Hormonersatztherapie
Die Behandlung der verschiedenen Unterfunktionen der Drüsen wird an anderen Stellen im MSD-MANUAL diskutiert. Die Behandlung multipler Mängel kann komplexer sein als eine einzelne endokrinen Mangelerscheinung. So kann beispielsweise die Behandlung eines Hypothyreoidismus mit einem Schilddrüsenhormonersatz bei Patienten mit einer nicht diagnostizierten Nebennierenrindeninsuffizienz eine Nebennierenkrise verursachen.
Eine chronische mukokutane Kandidose, die mit einem polyglandulären Typ-1-Mangel assoziiert ist, erfordert in der Regel eine lebenslange antimykotische Therapie (z. B. orales Fluconazol oder Ketoconazol).
Klinische Interventionsstudien zur Verlangsamung des Autoimmunprozesses bei Typ-1-Diabetes haben einige positive Ergebnisse bei der Verzögerung der vollständigen Zerstörung der Insulin produzierenden Betazellen gezeigt. Zu den Behandlungen, die ausgewertet wurden, gehören Immuntherapie, einschließlich der Verwendung des monoklonalen Anti-CD-Antikörpers Teplizumab und Nabelschnurbluttransplantation. Die Auswirkungen dieser Maßnahmen auf die Prävention anderer autoimmuner endokriner Störungen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes sind jedoch noch unbekannt (1, 2, 3, 4).
Literatur zur Behandlung
1. Cai J, Wu Z, Xu X, et al: Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established type 1 diabetes: A pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion. Diabetes Care 39:149–157, 2016.
2. Haller MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, et al: Anti-thymocyte globulin/G-CSF treatment preserves β cell function in patients with established type 1 diabetes. J Clin Invest 125(1):448–455, 2015.
3. Kroger CJ, Clark M, Ke Q, and Tisch RM: Therapies to suppress β cell autoimmunity in type 1 diabetes. Front Immunol 9:1891, 2018. doi: 10.3389/fimmu.2018.01891
4. Nourelden AZ, Elshanbary AA, El-Sherif L, et al: Safety and efficacy of teplizumab for treatment of type one diabetes mellitus: a systemic review and meta-analysis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 21(10):1895-1904, 2021.
Wichtige Punkte
Polyglanduläre Insuffizienzsyndrome beinhalten Mängel in der Funktion verschiedener endokriner Drüsen, die simultan oder sequentiell auftreten können.
Nicht-endokrine Organe können ebenfalls betroffen sein.
In den meisten Fällen handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung; die Auslöser sind oft unbekannt, können aber mit Viren, Nahrungsmitteln oder Medikamenten zusammenhängen.
Polyglanduläre Mangelsyndrome werden nach den betroffenen Drüsen unterschieden.
Die Behandlung umfasst den Ersatz defizitärer Hormone.