Arginin-Vasopressin-Mangel (zentraler Diabetes insipidus) resultiert aus einem Mangel an Vasopressin (antidiuretisches Hormon [ADH]) aufgrund einer hypothalamisch-hypophysären Störung. Es kommt zu Polyurie und Polydipsie. Die Diagnose wird durch einen Dursttest gestellt, der zeigt, dass der Urin nicht maximal konzentriert werden kann; der Vasopressin-Spiegel und die Reaktion auf exogenes Vasopressin helfen, Arginin-Vasopressin- Mangel von Arginin-Vasopressin-Resistenz (nephrogener Diabetes insipidus) zu unterscheiden. Die Behandlung erfolgt durch Applikation von Desmopressin. Nichthormonelle Therapien bestehen aus Diuretikagabe (in erster Linie Thiazide) und der Verabreichung Vasopressin-stimulierender Medikamente wie Chlorpropamid.
(Siehe auch Syndrom der inadäquaten ADH-Freisetzung und Nephrogener Diabetes Insipidus [Arginin-Vasopressin-Resistenz].)
Pathophysiologie des Arginin-Vasopressin-Mangels
Vasopressin unterstützt in erster Linie die renale Konservierung von Wasser durch eine Erhöhung der Permeabilität der Epithelien der distalen Tubuli und der Sammelrohre. In hohen Konzentrationen verursacht Vasopressin auch eine Vasokonstriktion. Wie Aldosteron spielt Vasopressin eine bedeutende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Flüssigkeitshomöostase und der vaskulären und zellulären Hydratation. Die wichtigsten Stimuli für die Freisetzung von Vasopressin sind
Erhöhter osmotischer Druck des Wassers im Körper (wird von Osmorezeptoren im Hypothalamus wahrgenommen)
Volumenmangel (durch vaskuläre Barorezeptoren wahrgenommen)
Der Hypophysenhinterlappen ist der Primärspeicher- und Sekretionsort für Vasopressin, während die Vasopressin-Synthese im Hypothalamus stattfindet. Neusynthetisiertes Hormon kann bei Verlust des Hypophysenhinterlappens weiterhin in die Zirkulation sezerniert werden, solange die hypothalamischen Kerne und Teile des neurohypophysealen Trakts funktionsfähig sind. Nur etwa 10% der neurosekretorischen Neuronen müssen intakt bleiben, um einen Arginin-Vasopressin-Mangel zu vermeiden. Die Pathologie eines Arginin-Vasopressin- Mangels schließt somit immer die supraoptischen und paraventrikulären Kerne des Hypothalamus oder einen wesentlichen Teil des Hypophysenstiels mit ein.
Ein Arginin-Vasopressin-Mangel kann
Vollständig (Abwesenheit von Vasopressin) oder
Teilweise (erniedrigtes Vasopressin) sein.
Ein Arginin-Vasopressin-Mangel kann sein:
Primär, wobei eine Reduktion der hypothalamischen Kerne des neurohypophysealen Systems die Ursache ist.
Sekundär: (erworben)
Ätiologie des Arginin-Vasopressin-Mangels
Primärer Arginin-Vasopressin- Mangel
Genetische Anomalien des Vasopressin-Gens auf Chromosom 20 sind für autosomal-dominante Formen eines ArgininVasopressin Mangels verantwortlich, aber viele Fälle sind idiopathisch.
Sekundärer Arginin-Vasopressin- Mangel
Ein Arginin-Vasopressin-Mangel kann auch sekundär (erworben) sein und durch verschiedene Störungen, darunter eine Hypophysektomie, Schädelverletzungen (besonders Schädelbasisbruch), supraselläre und intraselläre Tumoren (primär oder metastatisch), Langerhans-Zell-Histiozytose, lymphozytäre Hypophysitis, Granulome (Sarkoidose oder Tuberkulose), Gefäßfehlbildungen (Aneurysmen und Thrombosen) und Infektionen (Enzephalitiden, Meningitiden) bedingt sein.
Symptome und Anzeichen des Arginin-Vasopressin-Mangels
Das Einsetzen des Arginin-Vasopressin-Mangels kann schleichend oder plötzlich sein und in jedem Alter auftreten.
Die einzigen Symptome des primären Arginin-Vasopressin-Mangels sind Polydipsie und Polyurie. Beim sekundären Arginin-Vasopressin-Mangel sind auch die Symptome und Befunde der assoziierten Läsionen vorhanden.
Enorme Flüssigkeitsmengen werden gebraucht und große Volumina (3–30 l/Tag) verdünnten Urins (spezifisches Gewicht meist < 1,005 und Osmolalität < 200 mOsm/l [200 mmol/kg]) ausgeschieden. Nykturie besteht fast immer. Dehydratation und Hypovolämie entwickeln sich rasch, falls die renalen Wasserverluste nicht kontinuierlich ersetzt werden.
Häufige Ursachen für Polyurie sind
Diabetes mellitus (am häufigsten)
Arginin-Vasopressin-Mangel
Arginin-Vasopressin-Resistenz (nephrogener Diabetes insipidus)
Zwanghaftes oder gewohnheitsmäßiges Wassertrinken (primäre Polydipsie)
Diagnose des Arginin-Vasopressin-Mangels
Dursttest
Manchmal Vasopressin- oder Copeptin-Spiegel
Arginin-Vasopressin-Mangel muss von anderen Ursachen der Polyurie, insbesondere der primären Polydipsie, unterschieden werden (siehe Tabelle Häufige Ursachen von Polyurie) und Arginin-Vasopressin-Resistenz. Alle Tests für den Arginin-Vasopressin- Mangel (und für die Arginin-Vasopressin- Resistenz) basieren auf der Annahme, dass bei Gesunden eine Erhöhung der Plasmaosmolalität zu einer verminderten Urinausscheidung mit erhöhter Urinosmolalität führt.
Häufige Ursachen der Polyurie
Mechanismus | Beispiel |
|---|---|
Vasopressinsensitive Polyurie | |
Verminderte Vasopressin-Synthese | Primär Arginin-Vasopressin-Mangel, erblich (in der Regel autosomal-dominant) Erworbener (sekundärer) Arginin-Vasopressin-Mangel (Ursachen im Text beschrieben) Primärer Diabetes insipidus, angeboren und assoziiert mit Diabetes mellitus, Atrophie des N. opticus, neuronaler Taubheit und Atonie von Blase und Ureteren (Wolfram-Syndrom) |
Verminderte Vasopressin-Freisetzung | Primäre Polydipsie (dipsogener Diabetes insipidus) |
Vasopressinresistente Polyurie | |
Renaler Widerstand gegen Vasopressin | Angeborene Arginin-Vasopressin-Resistenz (in der Regel X-chromosomal-rezessiv vererbt) Erworbene Arganin-Vasopressin-Resistenz: chronische Nierenerkrankheit, systemische oder metabolische Erkrankung (z. B. Myelom, Amyloidose, hyperkalzämische oder hypokaliämische Nephropathie, Sichelzellanämie), bestimmte Arzneimittel (z. B. Lithium, Demeclocyclin) |
Osmotische Diurese | Hyperglykämie (bei Diabetes mellitus) Schwer resorbierbare Substanzen (Mannit, Sorbit, Harnstoff) |
Der Dursttest ist der einfachste und zuverlässigste Test zur Diagnose eines Arginin-Vasopressin-Mangels, sollte aber nur unter kontinuierlicher Überwachung des Patienten durchgeführt werden, da eine schwere Dehydratation auftreten kann. Wenn der Verdacht auf primäre Polydipsie besteht, muss der Patient zusätzlich beobachtet werden, um heimliches Trinken zu verhindern.
Der Test beginnt am Morgen mit der Feststellung des Gewichts des Patienten, einer Blutentnahme zur Messung der Elektrolytkonzentrationen und der Osmolalität und mit der Bestimmung der Urinosmolalität. Spontanurin wird zur Bestimmung des spezifischen Gewichts oder (noch besser) der Osmolalität stündlich gesammelt. Der Wasserentzug wird fortgesetzt, bis orthostatische Hpotonie und posturale Tachykardie auftreten, ≥ 5% des ursprünglichen Körpergewichts verloren wurden oder die Urinkonzentration nicht > 0,001 g/l oder > 30 mOsm/l in aufeinander folgend abgenommenen Spontanurinproben angestiegen ist. Die Werte für Serumelektrolyte und Osmolalität werden erneut bestimmt. Exogenes Vasopressin wird dann gegeben (5 Einheiten von wässrigem Vasopressin s.c., 10 mcg Desmopressin [DDAVP] intranasal oder 4 mcg i.m. oder IV). 60 min nach Injektion wird eine letzte Urinprobe zur Bestimmung von spezifischem Gewicht oder Osmolalität abgenommen und der Test damit beendet.
Eine normale Reaktion wäre ein maximaler Anstieg der Urinosmolalität nach Dehydratation (oftmals > 1,020 g/l oder > 700 mOsm/kg [700 mmol/kg]), der die Plasmaosmolalität übersteigt; nach Injektion von Vasopressin steigt die Osmolalität nicht um mehr als zusätzliche 5% an. Patienten mit Arginin-Vasopressin-Mangel sind normalerweise nicht in der Lage, den Urin über die Plasmaosmolalität hinaus zu konzentrieren, können aber nach Gabe von > Vasopressin ihre Urinosmolalität um 50% bis > 100% steigern. Patienten mit partiellem Arginin-Vasopressin-Mangel sind oft in der Lage, ihren Urin über die Plasmaosmolalität hinaus zu steigern, zeigen aber nach der Gabe von Vasopressin einen Anstieg der Urinosmolalität von 15 bis 50%. Patienten mit Arginin-Vasopressin-Resistenz können den Urin nicht über die Plasmaosmolalität hinaus konzentrieren und zeigen auf die Verabreichung von Vasopressin keine zusätzliche Reaktion (siehe Tabelle Ergebnisse des Dursttests).
Die Messung von zirkulierendem Vasopressin oder Copeptin, dem C-terminalen Peptidende von Vasopressin, ist die direkteste Methode zur Diagnose von Arginin-Vasopressin-Mangel; die Konzentrationen von Vasopressin und Copeptin am Ende des Dursttests (vor der Vasopressin-Injektion) sind bei Arginin-Vasopressin-Mangel niedrig und bei Arginin-Vasopressin-Resistenz entsprechend erhöht. Leider sind die Vasopressin- und Copeptin-Spiegel schwierig zu messen und die Tests sind nicht routinemäßig verfügbar. Darüber hinaus ist die physiologische Reaktion auf Wasserentzug so genau, dass eine direkte Messung von Vasopressin oder Copeptin nicht erforderlich ist. Plasma-Vasopressin- oder Copeptinspiegel sind nur nach Entwässerung oder Infusion von hypertoner Kochsalzlösung diagnostisch.
Tipps und Risiken
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Ergebnisse des Dursttests
Parameter | Normal | Vollständiger Arginin-Vasopressin-Mangel | Partieller Arginin-Vasopressin-Mangel | Vollständige Arginin-Vasopressin-Resistenz | Partieller Arginin-Vasopressin-Resistenz | Primäre Polydipsie |
|---|---|---|---|---|---|---|
Uosm nach Dehydratisierung (Schritt 1) | Sehr hoch (> 700 – 800 mOsm/kg [> 700–800 mmol/kg]) | Sehr niedrig (weniger als Plasmaosmolalität) | Niedrig (≥ 300 mOsm/kg [≥ 300 mmol/kg]) | Sehr niedrig (weniger als Plasmaosmolalität) | Sehr niedrig (weniger als Plasmaosmolalität) | Hoch (500-600 mOsm/kg [500–600 mmol/kg]) |
Uosm-Anstieg nach Vasopressin (Schritt 2) | Minimal (< 5%) | 50 bis > 100% | 15–50% | < 50 mOsm/kg (< 50 mmol/kg) | Bis zu 45% | Keine Änderung |
Uosm = Urinosmolalität. | ||||||
Primäre Polydipsie
Die primäre Polydipsie (manchmal auch als psychogene Polydipsie bezeichnet) kann ein schwieriges Problem bei der Differentialdiagnose darstellen. Die Patienten können bis zu 6 L Flüssigkeit pro Tag aufnehmen und ausscheiden und haben möglicherweise eine psychische Störung. Im Gegensatz zu Patienten mit Arginin-Vasopressin-Mangel und Arginin-Vasopressin-Resistenz haben Patienten mit primärer Polydipsie in der Regel keine Nykturie, noch weckt ihr Durst sie in der Nacht. Fortgesetzte Aufnahme großer Mengen an Wasser kann zu einer lebensbedrohlichen Hyponatriämie führen.
Patienten mit akutem übermäßigem Wassertrinken sind in der Lage, ihren Urin während des Wasserentzugs zu konzentrieren. Da jedoch die chronische Wasserzufuhr die medulläre Tonizität in den Nieren verringert, sind Patienten mit lang anhaltender Polydipsie nicht in der Lage, ihren Urin bei Wasserentzug auf ein Höchstmaß zu konzentrieren, eine Reaktion, die der von Patienten mit partiellem ArgininVasopressin-Mangel ähnelt. Anders als Patienten mit Arginin-Vasopressin-Mangel zeigen Patienten, die unter einer psychogenen Polydipsie leiden, keine Reaktion auf exogenes Vasopressin nach Wasserentzug. Diese Reaktion ähnelt einer Arginin-Vasopressin-Resistenz, mit der Ausnahme, dass die basalen Vasopressin-Spiegel im Vergleich zu den erhöhten Spiegeln bei Arginin-Vasopressin-Resitenz niedrig sind. Nach längerer Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr ≤ 2 l/Tag kehrt die normale Konzentrationsfähigkeit innerhalb von mehreren Wochen zurück.
Behandlung des Arginin-Vasopressin-Mangels
Hormonelle Arzneimittel, z. B. Desmopressin
Nicht-hormonelle Arzneimittel, z. B. Diuretika
Der Arginin-Vasopressin-Mangel kann mittels Hormonsubstitution und der Beseitigung behandelbarer Ursachen therapiert werden. Ohne adäquate Behandlung können bleibende Nierenschäden auftreten.
Eine Einschränkung des Kochsalzkonsums kann ebenso das Urinvolumen reduzieren, da die Menge gelöster Substanzen vermindert wird.
Hormonelle Medikamente
Desmopressin, ein synthetisches Analogon zu Vasopressin mit minimal vasokonstriktiven Eigenschaften, hat eine verlängerte antidiuretische Wirkung, die bei den meisten Patienten 12 bis 24 Stunden anhält, und kann intranasal, oral, subkutan oder intravenös verabreicht werden. Desmopressin ist das wässrige Präparat der Wahl sowohl für Erwachsene als auch für Kinder. Die intranasale Verabreichung erfolgt meist mit einer Sprühflasche, die 10 μg Desmopressin in 0,1 ml Flüssigkeit abgibt. Dieses Präparat gibt eine feste Menge ab und kann mehrmals am Tag verabreicht werden.
Für jeden Patienten muss die Wirkdauer einer bestimmten Dosis festgestellt werden, da die individuelle Wirkdauer sehr unterschiedlich sein kann. Die Wirkdauer kann festgestellt werden, indem man innerhalb einer bestimmten Zeit das Urinvolumen und die Osmolalität misst. Die nächtliche Dosis ist die kleinste Dosis, die eine Nykturie verhindert. Die Morgen- und Abenddosis sollte einzeln festgelegt werden. Die übliche Dosis bei Personen > 12 Jahre beträgt 10–40 μg, wobie die meisten 2-mal täglich 10 μg benötigen. Für Kinder im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren beträgt die übliche Dosis 2,5–10 μg 2-mal täglich.
Eine Überdosierung kann zu Wassereinlagerung und erniedrigter Plasmaosmolalität mit der Gefahr von Krampfanfällen bei kleinen Kindern führen. In solchen Fällen kann Furosemid zur Induktion einer Diurese gegeben werden. Kopfschmerzen sind eine lästige Nebenwirkung, verschwinden aber, wenn die Dosis reduziert wird. Sehr selten verursacht Desmopressin einen geringfügigen Blutdruckanstieg. Die Absorption an der nasalen Mukosa kann unvorhersehbar sein, insbesondere wenn Symptome einer Infektion der oberen Atemwege oder ein allergischer Rhinitis auftreten.
Für ambulante Patienten sind auch Tabletten erhältlich. Die Wahl zwischen Spray- und Tablettenformulierungen hängt von der Präferenz des Patienten und anderen medizinischen Umständen ab. In der Regel werden intranasale Präparate nicht unmittelbar nach intranasalen Operationen eingesetzt, können aber gewählt werden, wenn Tabletten die Symptome nicht ausreichend kontrollieren. Bei oraler Desmopressingabe ist es schwierig, eine äquivalente Dosis zur Dosis der nasalen Applikation herzuleiten, sodass hier eine erneute individuelle Dosistitration notwendig wird. Die initiale Dosis ist 0,1 mg oral 3-mal täglich, und die Erhaltungsdosis beträgt normalerweise 0,1–0,2 mg 3-mal täglich.
Parenterale Verabreichungswege sind im Allgemeinen der stationären Anwendung vorbehalten. Wenn die nasale Applikation nicht zuverlässig ist, kann Desmopressin auch subkutan gegeben werden. Hierfür reicht ein Zehntel der intranasalen Dosis. Wässriges Vasopressin 1–2 mcg subkutan oder IM kann verabreicht werden, um eine antidiuretische Wirkung zu erzielen, die in der Regel bis zu 12 Stunden anhält, gelegentlich auch länger. Es ist in ambulanten Apotheken nicht leicht erhältlich, so dass dieses Medikament in der Langzeitbehandlung wenig Verwendung findet, aber in der Anfangstherapie von bewusstlosen Patienten und bei Patienten mit Arginin-Vasopressin-Mangel, die sich einer Operation unterziehen, eingesetzt werden kann. Falls eine schnelle Wirksamkeit gewünscht ist (z. B. bei Hypovolämie), kann Desmopressin auch IV verwendet werden.
Tipps und Risiken
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Nichthormonelle Medikamente
Mindestens 3 Gruppen von nicht-hormonellen Arzneimittenl sind nützlich bei der Reduzierung einer Polyurie:
Diuretika, vor allem Thiazide
Vasopressin-freisetzende Medikamente (beispielsweise Chlorpropamid, Carbamazepin, Clofibrat)
Prostaglandin-Hemmer
Diese Medikamente haben sich besonders bei partiellem Arginin-Vasopressin-Mangel bewährt und verursachen nicht die unerwünschten Wirkungen von exogenemVasopressin.
Thiaziddiuretika reduzieren paradoxerweise das Urinvolumen bei partiellem und vollständigem Arginin-Vasopression-Mangel (und Arginin-Vasopressin-Resistenz), in erster Linie als Folge eines reduzierten extrazellulären Volumens und einer Erhöhung der Resorption am proximalen Tubulus. Mit einer Chlorothiaziddosis von 15–25 mg/kg kann das Urinvolumen um 25–50% reduziert werden.
Vasopressin-freisetzende Arzneimittel können die Notwendigkeit reduzieren oder beseitigen Vasopressin bei einigen Patienten mit partiellem zentralen Arginin-Vasopressin-Mangel. Keines davon ist bei Arginin-Vasopressin-Resistenz wirksam. Chlorpropamid (3–5 mg/kg oral 1- oder 2-mal täglich) führt zu einer gewissen Vasopressin-Freisetzung und potenziert die Vasopressin-Wirkung an der Niere. Clofibrat (500–1000 mg oral 2-mal täglich) oder Carbamazepin (100–400 mg oral 2-mal täglich) wird nur bei Erwachsenen empfohlen. Diese Medikamente können synergistisch mit einem Diuretikum verwendet werden. Durch Chlorpropamid kann eine beträchtliche Hypoglykämie verursacht werden.
Prostaglandininhibitoren (z. B. Indometacin 0,5–1,0 mg/kg oral 3-mal täglich, wobei die meisten nichtsteroidalen Antirheumatika [NSAID] eine Wirkung zeigen) sind mäßig wirksam. Sie können das Urinvolumen reduzieren, aber im allgemeinen um nicht mehr als 10 bis 25%, vielleicht durch Abnahme des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Zusammen mit Indometacin lässt sich mit einer Natriumrestriktion und einem Diuretikum das Urinvolumen bei Arginin-Vasopressin-Resistenz weiter reduzieren.
Wichtige Punkte
Der Arginin-Vasopressin-Mangel wird durch einen Mangel an Vasopressin verursacht, der die Fähigkeit der Nieren, Wasser zu resorbieren, vermindert, was zu einer massiven Polyurie (3 bis 30 l/Tag) führt.
Die Ursache kann eine primäre genetische Störung oder verschiedene Tumoren, infiltrative Läsionen, Verletzungen oder Infektionen sein, die das Hypothalamus-Hypophysen-System beeinflussen.
Die Diagnose erfolgt mit Hilfe eines Dursttests; die Patienten können Urin nach Dehydration nicht maximal konzentrieren, können Urin nach Erhalt exogenen Vasopressins jedoch konzentrieren.
Die Vasopressin- oder Copeptinspiegel sind diagnostisch, aber die Vasopressin- und Copeptinspiegel sind schwierig zu messen und die Tests sind nicht routinemäßig verfügbar.
Alle behandelbaren Ursachen werden behandelt und Desmopressin, ein synthetisches Analogon von Vasopressin, wird verabreicht.
Weitere Informationen
Working Group for Renaming Diabetes Insipidus, Arima H, Cheetham T, et al. Changing the name of diabetes insipidus: a position statement of The Working Group for Renaming Diabetes Insipidus. Endocr J 69(11):1281-1284, 2022. doi:10.1507/endocrj.EJ20220831