Hypokalzämie

Hypoparathyreoidismus

Der Hypoparathyreoidismus ist durch eine Hypokalzämie und eine Hyperphosphatämie charakterisiert und verursacht oft eine chronische Tetanie. Hypoparathyreoidismus resultiert aus einem Mangel an Parathormon (PTH), der wiederum bei Autoimmunerkrankungen und nach versehentlicher Entfernung bzw. Beschädigung von Epithelkörperchen während einer Thyreoidektomie entstehen kann. Zu einem vorübergehenden Hypoparathyreoidismus kommt es häufig nach subtotaler Thyreoidektomie, aber eine bleibender Hypoparathyreoidismus tritt in < 3% der von erfahrenen Chirurgen durchgeführten Schilddrüsenoperationen auf. Die Symptome einer Hypokalzämie zeigen sich normalerweise ungefähr 24–48 Stunden nach der Operation. Es kann aber auch Monate oder Jahre dauern. PTH-Mangel ist häufiger nach radikaler Thyreoidektomie aufgrund eines Tumors oder nach Operation an den Nebenschilddrüsen (subtotale oder totale Parathyreoidektomie).

Risikofaktoren für eine schwere Hypokalzämie nach subtotaler Parathyreoidektomie sind:

• Schwere präoperative Hyperkalzämie

• Entfernung eines großen Adenoms

• Erhöhte alkalische Phosphatase

• Nachweis einer Osteitis fibrosa cystica auf Röntgenaufnahmen von Knochen

• Chronische Nierenerkrankung

Idiopathischer Hypoparathyreoidismus ist ein ungewöhnlicher, sporadisch auftretender oder ererbter Zustand, bei dem die Nebenschilddrüsen fehlen oder atrophiert sind. Die Manifestation erfolgt bereits in der Kindheit. Die Nebenschilddrüsen fehlen gelegentlich und Thymusaplasie und Anomalien der Arterien des Aortenbogens (DiGeorge-Syndrom) sind vorhanden. Andere inheritäre Formen sind autoimmunes polyendokrines Syndrome, mit mukokutaner Candidiasis assoziierter autoimmuner Hypoparathyreoidismus und X-chromosomal-rezessiv idiopathischer Hypoparathyreoidismus.

Pseudohypoparathyreoidismus

Als Pseudohypoparathyreoidismus bezeichnet man eine seltene Gruppe von Störungen, die nicht durch einen Hormonmangel, sondern durch eine Zielorganresistenz auf PTH charakterisiert sind. Die genetische Weitergabe dieser Störungen ist sehr komplex.

Typ-Ia-Pseudohypoparathyreoidismus (hereditäre Osteodystrophie nach Albright) wird durch eine Mutation im stimulatorischen Gs-Alpha-1-Protein des Adenylatcyclasekomplexes (GNAS1) verursacht. Dies führt zu einem Fehlen der normalen Reaktion auf PTH, welche eine renale Phosphaturie oder die Erhöhung von cAMP (zyklisches Adenosin-Monophasphat) im Urin wäre. Patienten haben in der Regel Hypokalzämie und Hyperphosphatämie. Sekundärer Hyperparathyreoidismus und hyperparathyreoide Knochenkrankheiten können auftreten. Damit zusammenhängende Störungen sind Kleinwuchs, ein rundes Gesicht, verminderte Intelligenz mit Kalzifizierung der Basalganglien, verkürzte metakarpale und metatarsale Knochen, geringgradige Schilddrüsenunterfunktion und andere subtile endokrine Veränderungen. Da in den Nieren nur das maternale Allel für GNAS1 exprimiert wird, haben Patienten, deren krankes Gen vom Vater stammt, zwar viele der somatischen Stigmata der Krankheit, aber keine Hypokalzämie, keine Hyperphosphatämie und keinen sekundären Hyperparathyreoidismus. Dieser Umstand wird manchmal auch Pseudo-Pseudohypoparathyreoidismus genannt.

Der Typ-II-Pseudohypoparathyreoidismus ist weniger bekannt. Betroffene Patienten haben eine Hypokalzämie, eine Hyperphosphatämie und einen sekundären Hyperparathyreoidismus, zeigen aber keine der anderen assoziierten Störungen.

Der Typ-II-Pseudohypoparathyreoidismus ist noch seltener als der Typ I. Bei betroffenen Patienten führt exogenes PTH zu einem Anstieg von cAMP im Urin, erhöht aber nicht die Serumkalziumspiegel oder die Phosphat-Konzentration im Urin. Eine intrazelluläre Resistenz auf cAMP wird vermutet.

Vitamin-D-Mangel und -Abhängigkeit

Vitamin-D-Mangel und Abhängigkeit werden in voller Höhe an anderer Stelle diskutiert.

Vitamin D wird über Lebensmittel, die von Natur aus reich an Vitamin D sind oder mit Vitamin D angereichert wurden, aufgenommen. Es wird auch in der Haut als Reaktion auf Sonnenlicht gebildet (UV-Licht). Ein Vitamin-D-Mangel kann durch eine unzureichende Aufnahme mit der Nahrung oder durch eine verminderte Absorption bei einer hepatobiliären Krankheit oder einer intestinalen Malabsorption entstehen. Ein Vitamin-D-Mangel kann auch durch Veränderungen im Vitamin-D-Stoffwechsel, die durch verschiedene Medikamente (z. B. durch Phenytoin, Phenobarbital, Rifampin) verursacht werden, oder durch reduzierte Bildung in der Haut aufgrund eines Mangels an Sonneneinstrahlung ausgelöst werden. Das Altern verringert auch die kutane Synthesekapazität.

Die verminderte Synthese in der Haut ist eine wichtige Ursache für den erworbenen Vitamin-D-Mangel bei Menschen, die sich lange in geschlossenen Räumen aufhalten, die in nördlichen oder südlichen Klimaten leben und die ihren Körper komplett verhüllen oder häufig Sonnenschutzmittel verwenden. Dementsprechend ist ein subklinischer Vitamin-D-Mangel weit verbreitet, vor allem während der Wintermonate in gemäßigten Klimazonen bei älteren Menschen. Ältere Erwachsene in stationären Pflegeeinrichtungen sind aufgrund der verminderten synthetischen Kapazität der Haut, Unterernährung und fehlender Sonneneinstrahlung besonders gefährdet. Tatsächlich weisen die meisten Patienten mit einem Mangel sowohl eine verminderte kutane Synthese als auch eine diätetische Unterversorgung auf. Jedoch denken die meisten Ärzte, dass die erheblichen Gefahren von Hautkrebs, das noch nicht bewiesene Risiko eines mäßig niedrigen Vitamin-D-Spiegels überwiegen, daher wird nicht empfohlen, die Sonneneinstrahlung zu erhöhen oder keinen Sunblocker zu verwenden; Vitamin-D-Präparate stehen für Patienten mit Bedenken zur Verfügung.

Vitamin-D-Abhängigkeit entsteht durch die Unfähigkeit, Vitamin D in seine aktive Form umzuwandeln, oder durch eine verminderte Ansprechbarkeit der Zielorgane auf adäquate Spiegel des aktiven Vitamins.

• Der Typ I der Vitamin-D-abhängigen Rachitis (Pseudovitamin-D-Mangel-Rachitis) ist eine autosomal-rezessive Störung, der eine Mutation in dem Gen, das für das Enzym 1-Alpha-Hydroxylase kodiert, zugrunde liegt. Die 1-Alpha-Hydroxylase, die normalerweise in den Nieren exprimiert wird, wird gebraucht, um inaktives Vitamin D in die aktive Form Calcitriol umzuwandeln.

• Bei der Typ-II-Form der Vitamin-D-abhängigen Rachitis (ebenfalls autosomal-rezessiv) können die Zielorgane nicht auf Calcitriol reagieren. Vitamin-D-Mangel, Hypokalzämie und eine schwere Hypophosphatämie sind die Folge. Muskelschwäche, Schmerzen und die typischen Knochendeformierungen gehören zum Krankheitsbild.

Nierenerkrankungen

Die renale tubuläre Erkrankung, einschließlich der proximalen und distalen renalen tubulären Azidose, kann eine schwere Hypokalzämie aufgrund eines anormalen renalen Kalziumverlusts und einer verminderten renalen Umwandlung von Vitamin D in aktives 1,25 (OH) 2D verursachen.

Niereninsuffizienz kann zu einer verminderten Bildung von 1,25(OH)2D führen aufgrund von:

• Direkte Zellschädigung der Nieren

• Suppression von 1-alpha-Hydroxylase (für die Vitamin D-Wandlung erforderlich) von durch Hyperphosphatämie

Andere Gründe

Andere Ursachen der Hypokalzämie sind:

• Akute Pankreatitis (wenn lipolytische Produkte aus dem entzündeten Pankreas freigesetzt werden und Kalzium chelatieren [Verseifung]).

• Arzneimittel einschließlich Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Phenobarbital) und Rifampicin, das den Vitamin-D-Stoffwechsel beeinflusst, und Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperkalzämie

• Syndrom der hungrigen Knochen, anhaltende Hypokalzämie und Hypophosphatämie nach chirurgischer oder medizinischer Korrektur von mittel- bis hochgradigem Hyperparathyreoidismus bei Patienten, bei denen die Serumkalziumkonzentrationen durch einen hohen Knochenumbau, der durch stark erhöhtes PTH induziert wurde, unterstützt worden waren. Das Hungry-Bone-Syndrom wurde nach Parathyreoidektomie, nach Nierentransplantation und selten bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung, die mit Kalzimimetika behandelt wurden, beschrieben

• Hyperphosphatämie (führt über weitgehend unbekannte Mechanismen zu einer Hypokalzämie; Patienten mit Nierenversagen und nachfolgender Phosphat-Retention sind besonders anfällig)

• Hypoproteinämie (reduziert den Protein-gebundenen Teil des Serumkalziums; Hypokalzämie durch verminderte Proteinbindung ist asymptomatisch – weil ionisiertes Kalzium unbeeinflusst bleibt, wurde dieser Zustand als unechte Hypokalzämie bezeichnet)

• Infusion von Gadolinium (kann scheinbar die Kalziumkonzentration verringern)

• Magnesiumdepletion (kann einen relativen PTH-Mangel und eine Endorganresistenz auf PTH auslösen, gewöhnlich wenn Serummagnesiumkonzentrationen < 1,0 mg/dl [< 0,5 mmol/l] sind; Magnesiumsubstitution erhöht die PTH-Konzentrationen und verbessert die renale Kalziumkonservierung)

• Septischer Schock durch Supprimierung der PTH-Freisetzung und verminderte Umwandlung von 25(OH)D zu 1,25(OH)2D auslösen

• Transfusion von > 10 Einheiten Citrat-antikoaguliertes Blut

• Verwendung von Radiokontrastmitteln, die das zweiwertige Ionenchelatbildner Ethylendiamintetraacetat enthalten (EDTA kann die Konzentration an bioverfügbarem ionisiertem Kalzium verringern, während die Gesamtkalziumkonzentrationen im Serum unverändert bleiben).

Obwohl man erwarten könnte, dass die exzessive Sekretion von Calcitonin zu einer Kalzämie führt, that Calcitonin nur einen geringen Effekt auf Serumkalzium. Z. B. treten niedrige Serumkalziumkonzentrationen selten bei Patienten mit hohen Spiegeln an zirkulierendem Calcitonin aufgrund eines medullären Schilddrüsenkarzinoms nicht auf.

Neurologische Manifestationen

Typisch sind Muskelkrämpfe der Beine und des Rückens.

Eine schleichende Hypokalzämie kann eine leichte, diffuse Enzephalopathie auslösen. Dies sollte bei Patienten mit ungeklärter Demenz, Depression oder Psychose bedacht werden.

Gelegentlich ist ein Papillenödem zu beobachten.

Eine schwere Hypokalzämie mit Serumkalziumwerten < 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) kann zu Hyperreflexie, Tetanie, Laryngospasmus und zu generalisierten Krampfanfällen führen.

Die Tetanie wird charakteristischerweise durch die Hypokalzämie ausgelöst, kann aber auch durch eine Verminderung der Fraktion an ionisiertem Kalzium im Serum ohne Vorliegen einer Hypokalzämie verursacht werden, z. B. im Rahmen einer Alkalose, bei einer Hyperventilation. Die Tetanie wird charakterisiert durch:

• Sensorische Symptome, die aus Parästhesien der Lippen, Zunge, Finger und Füße bestehen

• Karpopedalspasmen, die langdauernd und schmerzhaft sein können

• Generalisierte Muskelschmerzen

• Spasmen der Gesichtsmuskulatur

Die Tetanie kann ganz offensichtlich mit spontanen Symptomen oder latent sein. Im letzteren Fall bedarf es eines Provokationstests, um sie auszulösen. Eine latente Tetanie tritt bei weniger schwerem Kalziummangel mit Serumkalziumkonzentrationen im Bereich von 7–8 mg/dl (1,75–2,20 mmol/l) auf.

Das Chvostek- und das Trousseau-Zeichen sind zur Identifizierung einer latenten Tetanie sehr leicht am Patienten auszulösen.

Das Chvostek-Zeichen ist eine nicht unterdrückbare Zuckung der Gesichtsmuskulatur, die durch leichtes Klopfen auf den N. facialis auf der Wange vor der Ohrmuschel ausgelöst wird. Es tritt bei etwa ≤10 % der gesunden Personen auf und bei den meisten Patienten mit akuter Hypokalzämie, fehlt aber oft bei chronischer Hypokalzämie.

Das Trousseau-Zeichen ist die Auslösung von Karpalspasmen durch die Unterbindung des Blutflusses zur Hand mittels eines Tourniquets oder einer Blutdruckmanschette, die für 3 Minuten auf 20 mmHg über den systolischen Blutdruck am Unterarm aufgeblasen wird. Das Trousseau-Zeichen tritt auch bei Alkalose, Hypomagnesiämie, Hypokalämie und Hyperkalämie auf sowie bei etwa 6 % der Personen ohne identifizierbare Elektrolytstörung.

Andere Manifestationen

Viele andere Anomalien können bei Patienten mit chronischer Hypokalzämie auftreten, wie z. B. trockene und schuppige Haut, spröde Nägel und grobes Haar. Candida-Infektionen können gelegentlich im Rahmen einer Hypokalzämie gesehen werden, treten aber typischerweise bei einem idiopathischen Hypoparathyreoidismus auf. Katarakte entwickeln sich bei langanhaltender Hypokalzämie und sind auch nach Korrektur der Serumkalziumwerte nicht reversibel.

Abschätzung der Konzentration an ionisiertem Kalzium

Die Konzentration an ionisiertem Kalzium kann durch Routinelabortests in der Regel mit hinreichender Genauigkeit abgeschätzt werden.

Bei Hypoalbuminämie ist der gemessene Serumkalziumwert oft niedrig, was hauptsächlich Ausdruck einer niedrigen Konzentration an proteingebundenem Kalzium ist, während ionisiertes Kalzium normal sein kann. Der gemessene Gesamtserumkalzium nimmt je 1 g/dl ab- oder zugenommenem Albumin um etwa 0,8 mg/dl (0,2 mmol/l) zu bzw. ab. Somit sollte eine Albuminkonzentration von 2,0 g/dl (20 g/l) (Normalwert 4,0 g/dl [40 g/l]) den gemessenen Serumkalziumwert um 1,6 mg/dl (0,4 mmol/l) reduzieren.

Entsprechend kann ein Anstieg der Serumproteine, wie dies bei multiplem Myelom auftritt, den Gesamtserumkalziumwert erhöhen. Eine Azidose erhöht ionisiertes Kalzium durch eine reduzierte Proteinbindung, während eine Alkalose ionisiertes Kalzium verringert.

Tetanie

Beim Auftreten einer Tetanie werden 10 ml einer 10%igen Kalziumglukonatlösung über 10 Minuten IV verabreicht. Die Besserung kann eindrücklich sein, aber möglicherweise nur für ein paar Stunden anhalten. Wiederholte Bolusse oder eine kontinuierliche Infusion mit 20 bis 30 ml 10% Kalziumglukonat in 1 l von 5% Dextrose in Wasser über die nächsten 12 bis 24 h kann erforderlich sein. Kalziuminfusionen können bei Patienten, die eine Digoxintherapie erhalten, Schaden anrichten und sollten daher nur langsam und unter kontinuierlichem EKG-Monitoring nach Test auf Hypokalämie durchgeführt werden.

Wenn hypokalzämische Tetanie mit Hypomagnesiämie einhergeht, kann sie vorübergehend auf die Gabe von Kalzium oder Kalium ansprechen, aber nur durch Magnesiumsubstitution dauerhaft gelindert werden, typischerweise mit einer 10%igen Magnesiumsulfat-Lösung (1 g/10 ml) i.v., gefolgt von oralen Magnesiumsalzen (z. B. Magnesiumgluconat 500–1000 mg p.o. 3-mal täglich).

Vorübergehender Hypoparathyreoidismus

Beim transienten Hypoparathyreoidismus nach einer Schilddrüsenoperation oder partiellen Parathyreoidektomie ist die orale Kalziumsubstitution ausreichend: Es können täglich 1–2 g elementares Kalzium als Kalziumglukonat (90 mg elementares Kalzium/1 g) oder als Kalziumkarbonat (400 mg elementares Kalzium/1 g) gegeben werden.

Die subtotale Parathyreoidektomie kann eine besonders schwere und anhaltende Hypokalzämie verursachen, insbesondere bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder bei Patienten, bei denen ein großer Nebenschilddrüsentumor entfernt wurde. Postoperativ kann eine prolongierte parenterale Kalziumadministration notwendig werden. Eine IV Substitution mit Mengen bis zu 1 g Kalzium (z. B. 111 ml/Tag Kalziumglukonat, das 90 mg elementares Kalzium/10 ml enthält) pro Tag über 5–10 Tage kann notwendig sein, bevor eine orale Kalzium- und Vitamin-D-Gabe ausreichend ist. Eine erhöhte alkalische Phosphatase im Serum kann bei solchen Patienten ein Zeichen einer schnellen Kalziumaufnahme in die Knochen sein. Der Bedarf an großen Mengen von parenteralem Kalzium nimmt nicht ab, solange die Konzentrationen der alkalischen Phosphatase erhöht sind.

Chronische Hypokalzämie

Bei der chronischen Hypokalzämie ist normalerweise die Substitution von oralem Kalcium und eine gelegentlich Vitamin-D-Gabe ausreichend: Täglich können 1–2 g elementares Kalzium als Kalziumglukonat oder Kalziumkarbonat gegeben werden. Bei Patienten ohne Niereninsuffizienz oder Hypoparathyreoidismus wird Vitamin D als orale Standardergänzung verabreicht (z. B. Vitamin D3, Cholecalciferol 20 mcg [800 IU] einmal täglich). Die Vitamin-D-Therapie ist nur dann wirksam, wenn auch eine angemessene Ernährung oder eine ergänzende Kalzium- und Phosphatversorgung gewährleistet ist.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte Calcitriol oder ein anderes Vitamin-D-Analogon verwendet werden, das keine Veränderung des Nierenstoffwechsels erfordert (z. B. Alfacalcidiol, Dihydrotachysterol). Patienten mit Hypoparathyreoidismus haben auch Schwierigkeiten bei der Umwandlung von Cholecalciferol in seine aktive Form und benötigen oft ebenfalls Calcitriol, gewöhnlich 0,5–2 mcg p.o. 1-mal/Tag. Pseudohypoparathyreoidismus kann gelegentlich mit einer oralen Kalziumergänzung allein behandelt werden, doch kann Calcitriol in der oben genannten Dosis erforderlich sein. Dihydrotachysterol wird in der Regel in einer Dosierung von 0,8–2,4 mg einmal täglich für einige Tage oral verabreicht, gefolgt von 0,2–1,0 mg einmal täglich. Alfacalcidiol ist in den Vereinigten Staaten nicht erhältlich.

Die Verwendung von Vitamin-D-Analoga kann durch Vitamin-D-Toxizität mit schwerer symptomatischer Hyperkalzämie erschwert werden.r symptomatischer Hyperkalzämie eine Komplikation sein. Bei Patienten mit Hypokalzämie und Niereninsuffizienz sollte die Serumkalziumkonzentration zunächst wöchentlich überwacht werden und nach Stabilisierung der Kalziumwerte in Intervallen von 1 bis 3 Monaten. Die Erhaltungsdosis von Calcitriol oder seines Analogs Dihydrotachysterol verringert sich normalerweise im Lauf der Zeit.

Hypoparathyreoidismus, der nicht adäquat auf eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung anspricht, spricht auf die Behandlung mit rekombinantem Parathormon (rhPTH 1-84) an. Parathormon- und mit Parathormon verwandte Proteinanaloga sind mittlerweile erhältlich und wirksam bei der Erhöhung der Knochendichte und der Verringerung des Frakturrisikos. In Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass rekombinantes PTH das Risiko für Osteosarkome erhöht, bei Menschen wurde dies jedoch nicht beobachtet. Die Anwendung dieser Medikamente sollte auf Patienten beschränkt sein, die nicht an Hyperparathyreoidismus, Hyperkalzämie, Morbus Paget, unerklärlichem Anstieg der alkalischen Phosphatase, früheren Knochenmalignomen oder chronischer Nierenerkrankung leiden und die Bisphosphonate oder andere Therapien nicht vertragen oder darauf nicht ansprechen. Diese Medikamente werden über einen Zeitraum von zwei Jahren verabreicht, währenddessen der Kalziumspiegel und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.