Bösartige Tumoren der Schilddrüse

Das papilläre Karzinom macht 80 bis 90% aller Schilddrüsenkarzinome aus (1). Das Verhältnis Männer:Frauen beträgt 3:1. Bei 3 bis 9% der Patienten kann er familiär bedingt sein. Die meisten Patienten sind zwischen 30 und 60 Jahre alt. Der Tumor ist bei älteren Patienten oft aggressiver.

Die häufigste genetische Mutation, die für diese Tumoren prädisponiert, ist BRAF V600E.

Die Inzidenz des papillären Schilddrüsenkarzinoms in den USA ist seit 1974 deutlich angestiegen (2), hauptsächlich aufgrund der zufälligen Entdeckung kleiner Karzinome bei Patienten, die sich Ultraschall-, MRT-, CT- oder Positronen-Emissions-Tomographie-(PET-)Untersuchungen unterziehen, bei denen der Hals im Bildfeld erfasst wird.

Bei einem Drittel der Patienten breitet sich das papilläre Schilddrüsenkarzinom über die Lymphbahnen auf regionale Lymphknoten aus und kann in die Lunge metastasieren. Patienten < 55 Jahre mit kleinen, auf die Schilddrüse begrenzten Tumoren haben eine sehr gute Prognose.

Eine aktive Überwachung der Größe oder des Auftretens von zervikalen Lymphknotenmetastasen mittels Sonographie kann bei entsprechend ausgewählten Patienten mit papillären Karzinomen < 1,5 cm eine Alternative zur Operation sein, da nur 15% nach 10 Jahren eine Vergrößerung von 3 mm aufweisen und nur 3,4% nach 10 Jahren Metastasen in den zervikalen Lymphknoten entwickeln (3).

Bei kleinen Tumoren (zwischen 1,5 und 4 cm) ist die Hemithyreoidektomie eine geeignete Behandlungsoption und fast immer kurativ. Bei Tumoren > 4 cm große oder multifokalen Tumoren ist eine totale oder nahezu totale Thyreoidektomie erforderlich.

Das Risikostratifizierungssystem der American Thyroid Association teilt die Patienten in 4 Stufen ein und wird zur Einschätzung des Rezidiv- und Mortalitätsrisikos verwendet (4):

• Niedriges Risiko: Intrathyreoidale Krankheit, unifokal und Beteiligung von < 5 Lymphknoten

• Niedriges bis intermediäres Risiko: ausgeprägtere Lymphadenopathie, unilaterale Multifokalität, mikroskopische extrathyreoidale Ausbreitung, kompromittierter posteriorer Resektionsrand, begrenzte Gefäßinvasion

• Mittleres bis hohes Risiko: Bilaterale Multifokalität, aggressive Histologie, klinisch erkennbare zervikale Lymphadenopathie

• Hohes Risiko: Große Lymphadenopathie (> 3 cm), grobe extrathyreoidale Ausdehnung, vaskuläre Invasion bei follikulären Schilddrüsenkarzinomen und Fernmetastasen

Postoperatives Radiojod wird aus einem oder mehreren der folgenden Gründe eingesetzt:

• Zur Ablation von residualem normalem Schilddrüsengewebe und um die Interpretation der Thyreoglobulinspiegel während der Überwachung zu ermöglichen

• Als adjuvante Therapie bei Verdacht auf Schilddrüsenrestkrebs oder bei mittlerem oder hohem Rezidivrisiko

• Zur Unterstützung des Krebs-Stagings bei Verdacht auf Fernmetastasen bei Patienten mit Hochrisiko-Schilddrüsenkrebs

• Zur Behandlung einer nachgewiesenen metastasierten Erkrankung

Es ist nicht erwiesen, dass postoperatives radioaktives Jod das Wiederauftreten von Schilddrüsenkrebs bei Patienten mit niedrigem Risiko verringert, und es wird daher nicht empfohlen (5).

Bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs mit mittlerem oder hohem Risiko werden zur Erstbehandlung Dosen von Levothyroxin verabreicht, die ausreichen, um die Spiegel des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons zu unterdrücken, um das Wachstum des Schilddrüsenkrebses zu unterdrücken. Zur Erkennung eines Rezidivs oder einer persistierenden Erkrankung werden anschließend die Serumspiegel von Thyroglobulin und Thyroglobulin-Antikörpern sowie eine Ultraschalluntersuchung des Halses herangezogen. Etwa 20–30% der Patienten mit Schilddrüsenkrebs mittleren und hohen Risikos haben eine rezidivierende oder persistierende Erkrankung (4). Wenn radiojodrefraktäre, strukturell progrediente Metastasen nachgewiesen werden, müssen diese Patienten zusätzlich operiert oder mit Tyrosinkinasehemmern behandelt werden.

Bei Patienten ohne Krankheitsanzeichen wird in der Regel nach fünf Jahren der Überwachung der Übergang in ein Krebsüberlebensprogramm oder eine Nachsorge durch den Hausarzt empfohlen, da das Risiko eines erneuten Auftretens unter 1% liegt (4). Ein Schilddrüsen-Ultraschall und ein Thyreoglobulin- und Thyreoglobulin-Antikörper-Panel alle 5 Jahre können späte Rezidive erkennen, die jedoch selten sind.

Das follikuläre Karzinom macht etwa 2% der Schilddrüsenkarzinome aus (1). Sie sind häufiger bei älteren Patienten und in Jodmangelgebieten. Es ist aggressiver als papilläres Karzinom da es sich hämatogen ausbreitet und ein höheres Risiko für Fernmetastasen birgt. Die häufigste genetische Mutation, die diese Tumoren verursacht, ist eine RAS-Mutation.

Bei kleineren Tumoren (< 4 cm), die in der Regel eingekapselt sind und keine Gefäßinvasion aufweisen, kann eine Lobektomie ausreichend sein. Bei Tumoren mit ausgeprägter Gefäßinvasion (> 4 Herde) ist unabhängig von der Tumorgröße eine nahezu totale Thyreoidektomie sowie eine postoperative Radiojodtherapie erforderlich. Metastasen sprechen auf wiederholte Dosen von Radiojodtherapie besser an als die des Papillarkarzinoms. Nach der Behandlung werden TSH-supprimierende Dosen von Levothyroxin verabreicht. Serum-Thyreoglobulinmessungen und Ultraschalluntersuchungen des Halses sollten regelmäßig durchgeführt werden, um wiederkehrende oder persistierende Erkrankungen zu erkennen.

Onkozytäre Schilddrüsenkarzinome wurden in der Vergangenheit als Untergruppe der follikulären Schilddrüsenkarzinome betrachtet, aber genomische Daten bestätigen, dass diese Tumoren eine eigenständige Entität sind. Der Verlust der Heterozygotie der meisten Chromosomen, uniparentale Disomie und chromosomale Duplikationen der Chromosomen 5 und 7 sowie mitochondriale DNA-Mutationen verleihen diesen Tumoren ein mitochondrienreiches Zytoplasma und ihre Bezeichnung "onkozytisch".

Diese Tumoren können verkapselt oder stark invasiv sein. Stark invasive onkozytäre Karzinome sprechen weniger gut auf radioaktives Jod an, sind auf PET-Scans Fluordesoxyglucose (FDG)-avid und neigen zu hämatogener Metastasierung außerhalb des Halses (1, 2).

Das anaplastische Karzinom ist ein undifferenzierter Krebs, der für etwa 1% der Schilddrüsenkarzinome verantwortlich ist und zu 20% der jährlichen Mortalität aufgrund von Schilddrüsenkrebs beiträgt (1). Er tritt meistens bei älteren Patienten und etwas gehäuft bei Frauen auf. Der Tumor fällt durch eine schnelle, schmerzhafte Vergrößerung der Schilddrüse auf. Eine schnelle Vergrößerung der Schilddrüse kann auch ein Hinweis auf ein Lymphom sein, besonders wenn sie in Zusammenhang mit einer Hashimoto-Thyreoiditis auftritt.

Etwa 45% der anaplastischen Tumoren beherbergen eine BRAF V600E-Mutation. In einer Studie hatten Patienten, die vor der Operation eine zielgerichtete Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib und in den meisten Fällen einen Immun-Checkpoint-Inhibitor erhielten, eine 1-Jahres-Überlebensrate von 93%. Bei Patienten, die sich vor einer zielgerichteten Therapie einer totalen Thyreoidektomie unterzogen, lag die 1-Jahres-Überlebensrate bei 74 %, während sie bei Patienten, die eine zielgerichtete Therapie ohne Operation erhielten, 38 % betrug (2, 3).

Das medulläre Karzinom macht etwa 4% der Schilddrüsenkarzinome aus und entsteht aus parafollikulären Zellen, die Calcitonin produzieren (1). Sie kann sporadisch auftreten (75%, meist einseitig); 25% der Fälle sind jedoch familiär bedingt und werden durch eine Mutation des RET-Proto-Onkogens verursacht. Die familiäre Form kann isoliert auftreten (familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom) oder als Bestandteil des multiplen endokrinen Neoplasie (MEN)-Syndroms Typ 2A (medulläres Schilddrüsenkarzinom, primärer Hyperparathyreoidismus und Phäochromozytom) oder MEN 2B (medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom und gastrointestinale Ganglioneurome). Obwohl Calcitonin die Serumspiegel von Kalzium und Phosphat erniedrigen kann, ist das Serumkalzium normal, da es durch die hohen Calcitoninwerte zur Rezeptor-Down-Regulation kommt. Auch charakteristische Amyloidablagerungen, die mit Kongorot angefärbt werden, sind im Tumor vorhanden.

Metastasen verbreiten sich über die Lymphgefäße zu zervikalen und mediastinalen Lymphknoten und gelegentlich auch in die Leber, die Lunge und die Knochen.

Die Patienten stellen sich typischerweise mit einem asymptomatischen Schilddrüsenknötchen vor, obwohl viele Fälle heute bei Routine-Screenings von betroffenen Verwandten mit MEN 2A oder MEN 2B diagnostiziert werden, bevor sich ein tastbarer Tumor entwickelt.

Medulläre Karzinome präsentieren sich biochemisch dramatisch, wenn sie mit einer ektopen Hormon- oder Peptidproduktion vergesellschaftet sind (z. B. adrenokortikotropes Hormon [ACTH], vasoaktives intestinales Polypeptid, Prostaglandin, Kallikrein, Serotonin).

Der beste Labortest ist die Bestimmung von Serum-Calcitonin, welches stark erhöht ist. Eine Provokation mit Kalzium (15 mg/kg IV über 4 Stunden) löst eine exzessive Sekretion von Calcitonin aus.

Röntgen- oder Ultraschalluntersuchungen können eine dichte, homogene Konglomeratverkalkung innerhalb des Primärtumors zeigen.

Bei allen Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom sollte ein Keimbahn-Gentest auf Mutationen des RET-Proto-Onkogens durchgeführt werden; bei Verwandten von Patienten mit Mutationen sollten ein Gentest und die Messung der basalen und stimulierten Calcitonin-Spiegel durchgeführt werden. Bei den erblichen Formen korrelieren Keimbahnmutationen des RET-Protoonkogens, die in 98% der Fälle auftreten, mit dem Phänotyp; das heißt, spezifische Mutationen in bestimmten Codons des RET-Gens sind mit verschiedenen Syndromen oder aggressiverer Krankheit assoziiert (1).

Eine totale Thyreoidektomie und eine bilaterale Lymphknotendissektion im zentralen Kompartiment sind auch dann angezeigt, wenn ein bilateraler Befall nicht offensichtlich ist (2, 3). Zeigt sich ein Hyperparathyreoidismus, ist die Entfernung der hyperplastischen oder adenomatösen Nebenschilddrüsen erforderlich.

Phäochromozytome, wenn sie auftreten (MEN2A oder 2B), sind meistens bilateral. Phäochromozytome sollten durch Messung der Metanephrine im Plasma ausgeschlossen und, falls sie identifiziert werden, vor der Thyreoidektomie entfernt werden, da die Gefahr besteht, dass während der Operation eine hypertensive Krise ausgelöst wird.

Das Langzeitüberleben ist bei Patienten mit sporadischem medullärem Karzinom und MEN 2A üblich; mehr als zwei Drittel der betroffenen Patienten sind nach 10 Jahren noch am Leben (3). Das medulläre Karzinom als Teil von MEN 2B hat eine schlechtere Prognose.

Verwandte mit erhöhten Calcitoninspiegeln aber ohne tastbare Anomalien sollten sich dennoch frühzeitig einer Thyreoidektomie unterziehen, da es in diesem Stadium eine höhere Aussicht auf Heilung gibt. Einige Experten empfehlen eine Operation bei Verwandten mit normalen basalen und stimulierten Calcitonin-Serumspiegeln und einer Hochrisiko-RET-Protoonkogen-Codon-Mutation.

Schilddrüsentumore entwickeln sich bei Menschen, deren Schilddrüse großen Mengen an Umweltstrahlung ausgesetzt ist, wie z. B. bei der Exposition gegenüber Kernwaffen, bei Unfällen in Kernreaktoren oder bei zufälliger Bestrahlung der Schilddrüse durch externe Strahlentherapie bei benachbarten malignen Erkrankungen. Die Tumoren können sich bereits nach 10 Jahren zeigen, jedoch bleibt das Risiko für 30–40 Jahre erhöht (1). Solche Tumoren sind meistens gutartig, dennoch ist bei 10% der Fälle mit einem papillären Karzinom zu rechnen. Diese Schilddrüsenkarzinome sind häufig multizentrisch oder diffus, und die häufigsten genetischen Mutationen, die bei strahleninduzierten Tumoren auftreten, sind Genfusionen (1).

Patienten, die eine Schilddrüsenbestrahlung hinter sich haben, sollten sich jährlich einer Schilddrüsenabtastung und selektiv einer Ultraschalluntersuchung unterziehen, wenn bei der körperlichen Untersuchung ein Knötchen gefunden wird. Ein Schilddrüsenszintigramm ist unzuverlässig bei der Detektion betroffener Gebiete.

Falls sich bei der Sonographie ein suspekter Knoten zeigt, muss eine Feinnadelbiopsie entnommen werden.

Sollte sich in der Feinnadelbiopsie ein bösartiger Tumor zeigen, ist eine Operation indiziert. Eine nahezu totale oder totale Thyreoidektomie ist die Behandlung der Wahl, mit oder ohne Radiojodablation, je nach Rezidivrisiko (2).