Thuốc điều trị bệnh tiểu đường

Hầu hết các chế phẩm insulin đều là insulin tái tổ hợp của con người, chủ yếu loại bỏ các phản ứng dị ứng thường gặp với thuốc khi nó được chiết xuất từ nguồn động vật. Một số chất tương tự cũng có sẵn. Những thuốc tương tự này được tạo ra bằng cách sửa đổi phân tử insulin của người để thay đổi tốc độ hấp thụ, thời gian và thời gian tác dụng.

Dạng Insulin thường được phân loại bằng thời gian bắt đầu và khoảng tác dụng (xem bảng Bắt đầu, đỉnh và thời gian tác dụng của các chế phẩm insulin trên người). Tuy nhiên, các thông số này thay đổi trong và giữa các bệnh nhân, tùy thuộc vào nhiều yếu tố (ví dụ, vị trí và kỹ thuật tiêm, lượng mỡ dưới da, lưu lượng máu tại chỗ tiêm).

Insulin tác dụng nhanh, gồm lispro và aspart, được hấp thụ nhanh, bởi vì đảo ngược của một cặp axit amin ngăn cản phân tử insulinliên kết thành dimer và polymer. Thuốc bắt đầu giảm glucose huyết tương thường trong 15 phút nhưng có thời gian tác dụng ngắn (< 4 giờ). Các insulin này sử dụng tốt nhất cho bữa ăn để kiểm soát đỉnh glucose huyết tương sau ăn. Insulin thông thường dạng hít là insulin tác dụng nhanh được sử dụng với bữa ăn. Nó có tác dụng khởi phát nhanh hơn một chút so với insulin tác dụng nhanh được tiêm dưới da nhưng liều lượng kém linh hoạt hơn và cần phải kiểm tra phổi định kỳ.

Insulin thông thường khởi phát chậm hơn (30 đến 60 phút) so với lispro và aspart nhưng kéo dài hơn (6 đến 8 giờ). Đây là dạng insulin duy nhất sử dụng đường tĩnh mạch.

Các loại insulin tác dụng trung bình bao gồm insulin isophane (protamine trung tính Hagedorn, hoặc NPH) và U-500 thường xuyên. Sự bắt đầu tác dụng của insulin isophane là sau khi tiêm khoảng 2 giờ; hiệu quả cao nhất là sau khi tiêm 4 đến 12 giờ, và thời gian tác dụng là 18 đến 26 giờ. Insulin thông thường đậm đặc U-500 có đỉnh và thời gian tác dụng tương tự (đỉnh 4 đến 8 giờ; thời gian từ 13 đến 24 giờ) và có thể được dùng liều 2 đến 3 lần mỗi ngày.

Các loại insulin tác dụng kéo dài, chẳng hạn như insulin glargine, insulin detemir và insulin glargine U-300, không giống như insulin isophane, không có đỉnh tác dụng rõ rệt và mang lại tác dụng cơ bản ổn định trong 24 giờ. Insulin degludec (insulin tác dụng kéo dài khác) có thời gian tác dụng kéo dài hơn 40 giờ. Thuốc được tiêm hàng ngày, và mặc dù cần 3 ngày để đạt được trạng thái ổn định, thời gian dùng thuốc ít cứng nhắc hơn.

Phối hợp của insulin isophane và insulin thông thường cũng như insulin lispro và lispro protamine (một dạng lispro được biến đổi để có tác dụng giống như insulin isophane) có bán trên thị trường ở dạng chế phẩm trộn sẵn (xem bảng Khởi phát, đạt đỉnh và thời gian tác dụng của các chế phẩm Insulin người). Các công thức bào chế trộn sẵn khác bao gồm aspart protamine (một dạng aspart được biến đổi để hoạt động giống insulin isophane) với insulin aspart và công thức bào chế của degludec và aspart được trộn sẵn.

Dạng insulin khác nhau có thể được hút vào ống tiêm giống nhau để tiêm nhưng không nên trộn sẵn trong lọ ngoại trừ nhà sản xuất. Đôi khi, trộn insulin có thể ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu insulin, tạo ra sự thay đổi tác dụng và kiểm soát đường huyết ít tiên lượng được hơn, đặc biệt nếu trộn > 1 giờ trước khi sử dụng. Insulin glargine không trộn với bất kỳ insulin nào khác.

Nhiều bút nạp sẵn insulin được chấp nhận để thay thế lọ và bơm tiêm. Bút insulin có thể thuận tiện hơn khi sử dụng xa nhà và thích hợp với bệnh nhân hạn chế thị lực hoặc sự khéo léo. Các dụng cụ tự tiêm thuốc (để sử dụng với bơm) có thể hữu ích cho bệnh nhân thường xuyên sợ bị tiêm, và bơm tiêm phóng đại được chấp nhận sử dụng cho bệnh nhân có thị lực kém. Bút tiêm và nắp bút tiêm insulin "thông minh" hoặc "được kết nối" giao tiếp với ứng dụng điện thoại thông minh để theo dõi lượng insulin đã sử dụng và đưa ra khuyến nghị về liều lượng.

Lispro, aspart, or regular insulin cũng có thể sử dụng cho bơm insulin liên tục (1). Ở những người bị kháng insulin, đôi khi sử dụng U500 nồng độ cao hơn. Bơm truyền insulin dưới da liên tục có thể loại bỏ việc cần tiêm nhiều mũi insulin hàng ngày, và tạo sự linh hoạt nhất trong thời gian bữa ăn, và giảm đáng kể sự biến đổi nồng độ glucose. Nhược điểm bao gồm chi phí, lỗi cơ học dẫn đến sự gián đoạn cung cấp insulin, và bất tiện đeo thiết bị bên ngoài. Tự theo dõi thường xuyên, cẩn thận và chú ý tới chức năng của bơm là cần thiết để sử dụng bơm insulin an toàn và hiệu quả.

Liệu pháp bơm tiêm điện tăng cường cảm biến là việc sử dụng theo dõi đường huyết liên tục (CGM) kết hợp với bơm tiêm điện insulin. Hiện có một số hệ thống, trong đó dữ liệu cảm biến glucose được truyền tới bơm tiêm điện insulin và thuật toán điều chỉnh việc cung cấp insulin qua bơm tiêm điện. Các hệ thống có thuật toán "dung dịch glucose thấp" có thể ngừng phân phối insulin khi cảm biến phát hiện lượng glucose thấp hoặc được dự đoán là sẽ xuống thấp.

Hệ thống phân phối insulin vòng kín lai hoặc hệ thống phân phối insulin tự động (AID) là những hệ thống phức tạp hơn, trong đó thuật toán tính toán và điều chỉnh liều insulin cơ bản dựa trên đầu vào cảm biến CGM, sau đó được phân phối bằng bơm tiêm điện insulin có kết nối (2).

Các hệ thống có sẵn vẫn yêu cầu đầu vào của người dùng đối với liều tấn công trước bữa ăn. Có một số hệ thống "vòng lặp hoàn toàn khép kín" đang được nghiên cứu, trong đó bơm tiêm điện tự động tính toán cả liều insulin cơ bản và liều tấn công mà không cần hoặc rất ít thông tin đầu vào từ người dùng. Gần đây, một hệ thống vòng lặp khép kín mới sử dụng thông báo về bữa ăn thay vì tính lượng carbohydrate đã được phát triển.

Biến chứng phổ biến nhất là

• Hạ đường huyết

Biến chứng không thường gặp gồm

• Hạ kali máu

• Phản ứng dị ứng tại chỗ

• Dị ứng vị trí tiêm

• Phì đại hoặc teo mỡ cục bộ

• Kháng thể kháng -insulin lưu hành

Hạ đường huyết là biến chứng phổ biến nhất của biến chứng điều trị insulin, xuất hiện thường hơn ở bệnh nhân cố gắng kiểm soát glucose chặt chẽ và tiếp cận mức đường huyết gần bằng không hoặc khi đường huyết không được theo dõi thích hợp. Triệu chứng hạ đường huyết nhẹ hoặc trung bình gồm đau đầu, toát mồ hôi, hồi hộp, lâng lâng, nhìn mờ, kích thích và lẫn lộn. Các triệu chứng của hạ đường huyết nặng hơn bao gồm co giật và mất ý thức. Ở những bệnh nhân cao tuổi, hạ đường huyết có thể gây ra các triệu chứng giống như đột quỵ như mất ngôn ngữ hoặc liệt nửa người và có nhiều khả năng dẫn đến đột quỵ, nhồi máu cơ tim và đột tử.

Bệnh nhân nên được chỉ dẫn để nhận biết các triệu chứng của hạ đường huyết. Bệnh nhân mắc đái tháo đường loại 1 thời gian dài có thể có cơn hạ đường huyết không nhận biết vì chúng không còn gặp các triệu chứng tự động (hạ đường huyết không nhận biết).

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng insulin hoặc thuốc hạ đường huyết (ví dụ: sulfonylurea), nồng độ đường huyết < 70 mg/dL (< 3,9 mmol/L) được coi là hạ đường huyết và cần được điều trị để tránh mức đường huyết giảm thêm và các hậu quả của hạ đường huyết. Các triệu chứng của hạ đường huyết thường xảy ra nhanh với việc tiêu thụ đường.

Hạ đường huyết được điều trị bằng cách sử dụng một dạng đường (đường uống hoặc đường sucrose hoặc dextrose đường tĩnh mạch) và/hoặc glucagon hoặc dasiglucagon. Bệnh nhân có nguy cơ hạ đường huyết nên được cung cấp glucagon hoặc dasiglucagon ở nhà và những nơi khác, đồng thời các thành viên trong gia đình và những người đáng tin cậy nên được hướng dẫn cách xử trí các trường hợp hạ đường huyết khẩn cấp.

Tăng đường huyết có thể là do liều insulin trước khi đi ngủ quá cao, có thể làm giảm lượng đường và kích thích phản ứng điều hòa, dẫn đến tăng đường huyết vào buổi sáng (hiện tượng Somogyi). Một nguyên nhân phổ biến hơn của tăng đường huyết buổi sáng không giải thích được, tuy nhiên, là sự gia tăng hormone tăng trưởng buổi sáng sớm (hiện tượng bình minh). Trong trường hợp này, liiều insulin buổi tối nên tăng, thay đổi chế phẩm tác dụng kéo dài hoặc tiêm muộn hơn.

Hạ kali máu có thể gây ra bởi chuyển kali vào nội bào vì insulin-kích thích bơm Na-Ka, nhưng không thường gặp. Hạ Kali máu thường xảy ra hơn ở các cơ sở chăm sóc bệnh giai đoạn cấp tính khi lượng kali dự trữ trong cơ thể có thể bị cạn kiệt và phải sử dụng insulin đường tĩnh mạch.

Dị ứng tại chỗ ở vị trí tiêm insulin thường hiếm, đặc biệt với sử dụng insulin trên người, nhưng vẫn có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị dị ứng latex vì mủ cao su tự nhiên có trong nắp đậy lọ. Thuốc có thể gây ra đau tức thời hoặc bỏng, sau đó là ban đỏ, ngứa, và sẩn cứng – sau này đôi khi vẫn còn dai dẳng trong nhiều ngày. Hầu hết các phản ứng tự nhiên biến mất sau nhiều tuần tiêm liên tục và không cần điều trị cụ thể, mặc dù thuốc kháng histamine có thể giúp giảm triệu chứng.

Dị ứng toàn thân rất hiếm với insulins người nhưng có thể xuất hiện khi tái khởi trị insulin sau khi thất bại. Các triệu chứng phát triển từ 30 phút đến 2 giờ sau khi tiêm và bao gồm nổi mề đay, phù mạch, ngứa, co thắt phế quản và sốc phản vệ. Điều trị bằng thuốc kháng histamin thường đủ, nhưng epinephrine và glucocorticoids tĩnh mạch có thể cần thiết. Nếu điều trị insulin cần thiết sau khi có phản ứng dị ứng toàn thân, test nẩy da với chế phẩm insulin tinh khuyết và khử khuẩn nên thực hiện.

Phì đại mỡ cục bộ, hoặc phì đại mỡ, là một phản ứng phổ biến do tác dụng tạo mỡ của insulin. Phì đại mỡ có thể dẫn đến sự thay đổi hấp thu insulin và có thể tránh được bằng cách luân phiên các vị trí tiêm.

Teo mỡ, mất mô mỡ dưới da, được cho là do phản ứng miễn dịch với một thành phần của chế phẩm insulin. Tình trạng này trở nên rất hiếm khi sử dụng insulin ở người và có thể được điều trị bằng corticosteroid.

Kháng thể kháng insulin trong tuần hoàn là nguyên nhân rất hiếm gặp gây kháng insulin ở bệnh nhân dùng insulin động vật và đôi khi ở những người dùng insulin người và tương tự. Tình trạng kháng insulin do kháng thể kháng insulin lưu hành đôi khi có thể được điều trị bằng cách thay đổi chế phẩm insulin (ví dụ: từ insulin động vật sang insulin người) và bằng cách sử dụng corticosteroid hoặc thuốc ức chế miễn dịch và đôi khi là lọc huyết tương nếu cần thiết.

Các chế độ điều trị từ hai lần/ngày hỗn hợp chia nhỏ (ví dụ: chia nhỏ liều insulins tác dụng nhanh và trung gian đến các chế độ cơ bản-liều lượng sinh lý nhiều hơn sử dụng nhiều lần tiêm hàng ngày (ví dụ, một liều [cơ bản] cố định duy nhất của tác dụng kéo dài và thay đổi [bolus] liều insulin tác dụng nhanh hoặc bơm insulin.

Điều trị chuyên sâu, được định nghĩa là theo dõi glucose ≥ 4 lần/ngày và ≥ 3 lần tiêm/ngày hoặc truyền insulin liên tục, hiệu quả hơn điều trị thông thường (1 đến 2 lần tiêm insulin mỗi ngày có hoặc không theo dõi) để ngăn ngừa bệnh võng mạc tiểu đường, bệnh thận và bệnh thần kinh. Tuy nhiên, điều trị tích cực có thể dẫn đến các cơn hạ đường huyết thường xuyên hơn và tăng cân và hiệu quả hơn chỉ ở bệnh nhân có khả năng và sẵn sàng đóng vai trò tích cực trong việc tự chăm sóc bản thân.

Thông thường, hầu hết bệnh nhân đái tháo đường loại 1 có thể bắt đầu tổng liều từ 0,2 đến 0,8 đơn vị insulin/kg/ngày. Bệnh nhân béo phì có thể cần liều cao hơn. Điều trị thay thế sinh lý cần phải cho 40 đến 60% liều insulin hàng ngày cho thuốc tác dụng trung gian hoặc tác dụng kéo dài để cho nhu cầu nền, với phần còn lại cho thuốc tác dụng nhanh hoặc ngắn để giải quyết tăng sau ăn. Cách tiếp cận này hiệu quả nhât khi liều insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn được điều chỉnh cho glucose máu trước ăn và thành phần bữa ăn được dự đoán.

Hệ số điều chỉnh, cũng được biết như là hệ số nhạy insulin, là số lượng mà 1 đơn vị insulin sẽ làm giảm nồng độ glucose máu sau 2 đến 4 giờ; hệ số này thường đươc tính bằng sử dụng " quy tắc 1800 " khi insulin tác dụng nhanh được sử dụng để điều chỉnh (1800/tổng liều insulin trong ngày). Đối với insulin regular, sử dụng "quy tắc 1500 rule". Liều điều chỉnh (nồng độ glucose hiện tại - nồng độ glucose mục tiêu/hệ số điều chỉnh) là liều của insulin sẽ làm giảm nồng độ glucose máu tới khoảng mục tiêu. Liều điều chỉnh này có thể bổ sung cho insulin trước ăn và được tính cho số lượng carbonhydrate trong một bữa ăn, sử dụng tỉ lệ carbohydrate insulin (CIR). CIR thường được tính bằng sử dụng "quy tắc 500" (500/tổng liều hàng ngày).

Để minh họa cách tính liều ăn trưa, hãy giả định như sau:

• Glucose đầu ngón tay trước ăn: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

• Tổng liều insulin hàng ngày: 30 đơn vị insulin cơ bản + 10 đơn vị insulin tấn công mỗi bữa = tổng cộng 60 đơn vị, hàng ngày

• Hệ số điều chỉnh (hệ số nhạy insulin): 1800/60 = 30 mg/dL/đơn vị (1,7 mEq/L/đơn vị hoặc 1,7 mmol/L)

• Hàm lượng carbohydrate ước tính của bữa ăn sắp tới: 50 g

• Carbohydrate:insulin (CIR): 500/60 = 8:1

• Mục tiêu glucose: 120 mg/dL (6,7 mmol/L)

Liều insulin trong bữa ăn = 50 g carbohydrate chia cho 8 g/đơn vị insulin = 6 đơn vị

Liều hiệu chỉnh = (240 mg/dL - 120 mg/dL)/30 hệ số hiệu chỉnh = 4 đơn vị ([13,3 mmol/L - 6,7 mmol/L]/1,7 = 4)

Tổng liều trước bữa ăn này = liều trong bữa ăn + liều điều chỉnh = 6 + 4 = 10 đơn vị insulin tác dụng nhanh

Các chế độ sinh lý như vậy cho phép tự do hơn trong lối sống vì bệnh nhân có thể bỏ qua hoặc thay đổi thời gian các bữa ăn và duy trì đường huyết. Những khuyến nghị này là để bắt đầu điều trị; sau đó, việc lựa chọn phác đồ thường phụ thuộc vào phản ứng sinh lý và sở thích của bệnh nhân và bác sĩ. Tỷ số carbohydrate cho insulin(CIR) và hệ số nhạy insulin cần được tùy chỉnh dựa theo bệnh nhân đáp ứng với liều insulin. Điều chỉnh này đòi hỏi phải làm việc chặt chẽ với một chuyên gia về đái tháo đường.

Phác đồ cho đái tháo đường loại 2 cũng đa dạng. Ở nhiều bệnh nhân, nồng độ glucose được kiểm soát thỏa đáng bằng thay đổi lối sống và thuốc hạ đường huyết không phải insulin, nhưng nên bổ sung insulin khi glucose vẫn chưa được kiểm soát thỏa đáng bằng ≥ 3 loại thuốc, nếu bệnh nhân nghi ngờ bị thiếu insulin hoặc lượng đường trong máu ở mức rất cao. Dù không phổ biến, đái tháo đường loại 1 khởi phát người lớn có thể là nguyên nhân. Trong hầu hết các trường hợp, ở phụ nữ mang thai, insulin nên thay thế các thuốc hạ đường huyết không chứa insulin.

Liệu pháp phối hợp rõ ràng nhất là sử dụng insulin với biguanides uống và thuốc tăng nhạy insulin. Phác đồ thay đổi từ tiêm 1 mũi mỗi ngày của insulin tác dụng trung gian hoặc tác dụng kéo dài (thường trước khi đi ngủ) tới phác đồ tiêm nhiều mũi sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường loại 1. Nói chung, phác đồ hiệu quả đơn giản nhất được ưu tiên. Vì kháng insulin, một số bệnh nhân đái tháo đường loại 2 đòi hỏi nhu cầu liều insulin lớn (> 2 đơn vị/kg/ngày). Một biến chứng thường gặp là tăng cân, chủ yếu là do giảm glucose trong nước tiểu và cải thiện hiệu quả trao đổi chất.

1. 1. Kravarusic J, Aleppo G: Diabetes Technology Use in Adults with Type 1 and Type 2 Diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 49(1):37–55, 2020. doi: 10.1016/j.ecl.2019.10.006

2. 2. Renard E. Automated insulin delivery systems: from early research to routine care of type 1 diabetes. Acta Diabetol 2023;60(2):151-161. doi:10.1007/s00592-022-01929-5

3. 3. Grunberger G, Sherr J, Allende M, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: The Use of Advanced Technology in the Management of Persons With Diabetes Mellitus. Endocr Pract 2021;27(6):505-537. doi:10.1016/j.eprac.2021.04.008

Sulfonylurea (ví dụ: glyburide, glipizide, glimepiride) là chất kích thích tiết insulin. Các thuốc này làm hạ glucose máu bằng cách kích thích tế bào beta của tụy tiết insulin và có lẽ tăng nhạy cảm insulin với các mô ngoại vi và tại gan. Các sulfonylurea thế hệ thứ nhất (acetohexamide, chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide) có nhiều khả năng gây ra tác dụng phụ và không được sử dụng thường xuyên. Tất cả các thuốc nhóm sulfonylureas đều gây ra tăng insulin máu và giảm cân từ 2 đến 5 kg, do kháng insulinvà bị giới hạn tác dụng của các thuốc này. Tất cả các thuốc đều có thể gây ra hạ đường huyết. Các yếu tố nguy cơ bao gồm > 65 tuổi, sử dụng thuốc tác dụng kéo dài (đặc biệt là chlorpropamide, glyburide hoặc glipizide), ăn uống và tập thể dục thất thường, suy thận hoặc suy gan.

Hạ đường huyết do thuốc tác dụng kéo dài có thể kéo dài nhiều ngày sau khi ngừng điều trị, đôi khi gây tàn tật thần kinh vĩnh viễn và có thể gây tử vong. Vì những lí do trên mà nhiều bệnh nhân nhập viện vì hạ đường huyết đặc biệt là bệnh nhân già. Chlorpropamide có thể gây ra hội chứng tiết ADH không phù hợp. Hầu hết các bệnh nhân dùng sulfonylurea đơn thuần cuối cùng đều cần dùng thêm thuốc để đạt được mức đường huyết bình thường, cho thấy rằng sulfonylurea có thể làm cạn kiệt chức năng tế bào beta. Tuy nhiên, tình trạng bài tiết insulin xấu đi và tình trạng kháng insulin có lẽ là một đặc điểm của bệnh tiểu đường hơn là của các loại thuốc dùng để điều trị bệnh này.

Các thuốc kích thích tiết insulin tác dụng ngắn như (repaglinide, nateglinide) kích thích tiết insulin tương tự như sulfonylureas. Chúng tác dụng nhanh hơn, Tuy nhiên chúng kích thích tiết insulin nhiều hơn trong bữa ăn so với các thời điểm khác. Bởi vậy chúng đặc biệt hiệu quả trong việc hạ glucose máu sau ăn và ít có nguy cơ hạ đường huyết. Chúng có thể gây tăng cân mặc dù ít hơn so với sulfonylureas. Những bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc uống khác (ví dụ: sulfonylureas, metformin) sẽ không đáp ứng với các thuốc này.

Biguanide (metformin) làm giảm lượng glucose trong huyết tương bằng cách giảm sản sinh glucose ở gan (tái tạo glucose và phân hủy glycogen). Các thuốc này được coi là thuốc làm nhạy cảm với insulin ngoại vi, nhưng sự kích thích hấp thu glucose ở ngoại vi của chúng có thể chỉ đơn giản là kết quả của việc giảm glucose do tác động lên gan của chúng. Biguanide cũng làm giảm mức lipid và cũng có thể làm giảm hấp thu chất dinh dưỡng ở đường tiêu hóa và tăng độ nhạy cảm của tế bào beta với glucose trong hệ tuần hoàn. Metformin là loại biguanide duy nhất được bán trên thị trường ở Hoa Kỳ. Thuốc ít nhất có hiệu quả tương đương với sulfonylurea trong việc giảm glucose huyết tương, hiếm khi gây hạ đường huyết và có thể sử dụng an toàn với các loại thuốc khác và insulin. Ngoài ra, metformin không gây tăng cân và thậm chí có thể thúc đẩy giảm cân bằng cách ức chế cảm giác thèm ăn. Tuy nhiên, thuốc thường gây ra các tác dụng bất lợi ở đường tiêu hóa (ví dụ: khó tiêu, tiêu chảy), những tác dụng bất lợi này giảm dần theo thời gian đối với hầu hết mọi người. Ít gặp hơn, metformin gây kém hấp thu vitamin B12, nhưng hiếm gặp tình trạng thiếu máu có ý nghĩa lâm sàng.

Sự góp phần của metformin vào nhiễm toan lactic đe dọa tính mạng là rất hiếm, nhưng thuốc chống chỉ định ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm toan máu (bao gồm cả những người bị suy thận nặng, hạ oxy máu hoặc bệnh hô hấp nặng, rối loạn sử dụng rượu, các dạng nhiễm toan chuyển hóa khác hoặc mất nước). Nên ngừng dùng thuốc trong quá trình phẫu thuật, dùng thuốc cản quang đường tĩnh mạch và bất kỳ bệnh nghiêm trọng nào. Nhiều người dùng metformin đơn trị liệu cuối cùng cần dùng thêm thuốc.

Thiazolidinedione (TZD – pioglitazone, rosiglitazone) làm giảm tình trạng kháng insulin ngoại biên (chất gây mẫn cảm với insulin). Thuốc gắn kết với thụ thể hạt nhân chủ yếu hiện diện trong các tế bào mỡ (thụ thể-gamma kích hoạt chất tăng sinh peroxisome [PPAR-γ]) có liên quan đến quá trình phiên mã các gen điều chỉnh chuyển hóa glucose và lipid. TZD cũng làm tăng HDL, hạ triglycerid, và cũng chống viêm, chống xơ vữa mạch máu. TZD cũng hiệu quả tương tự sulfonylureas và metformin trong việc hạ HbA1C. TZD có thể có lợi trong điều trị bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa (MASLD; trước đây là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu [NAFLD]).

Mặc dù một loại TZD (troglitazone) gây ra suy gan cấp tính nhưng các loại thuốc hiện có vẫn chưa được chứng minh là gây độc cho gan. Tuy nhiên khuyến cáo, trước khi dùng thuốc nên kiểm tra chức năng gan. TZD có thể gây ra phù ngoại biên, đặc biệt bệnh nhân dùng insulin và có thể gây suy tim. Tăng cân vì ứ trệ dịch và tăng dự trữ mỡ là thông thường và tăng khoảng (> 10 kg) ở một số bệnh nhân. Rosiglitazone có thể tăng nguy cơ bị suy tim, đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, đột quỵ và gẫy xương. Pioglitazone có thể gây tăng ung thư bàng quang (mặc dù dữ liệu còn đang tranh cãi), suy tim, và gẫy xương.

Ức chế anpha-glucosidase hoàn toàn ức chế enzym ruột, do đó làm giảm glucose máu sau ăn. Thuốc ức chế alpha-glucosidase kém hiệu quả hơn các loại thuốc uống khác trong việc làm giảm glucose trong huyết tương và bệnh nhân thường ngừng dùng thuốc vì thuốc có thể gây khó tiêu, đầy hơi và tiêu chảy. Nhưng các loại thuốc này an toàn hơn và có thể được sử dụng phối hợp với tất cả các loại thuốc hạ đường huyết đường uống khác và với insulin.

Chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 (ví dụ, alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin) kéo dài tác dụng của peptide-1 giống glucagon nội sinh (GLP-1) bằng cách ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), có liên quan đến sự cố của GLP-1. GLP-1 là một peptide được tạo ra ở ruột non có tác dụng kích thích tiết insulin và ức chế tiết glucagon; kéo dài tác dụng của chất này do đó làm giảm glucose huyết tương. Nguy cơ viêm tụy tăng nhẹ khi dùng thuốc ức chế DPP-4, nhưng nếu không thì chúng được coi là an toàn và dung nạp tốt. Giảm HbA1C ở mức độ trung bình với chất ức chế DPP-4.

Thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) (bexagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin) ức chế SGLT2 ở ống lượn gần của thận, ngăn chặn sự tái hấp thu glucose, do đó gây ra tình trạng đường niệu và làm giảm glucose huyết tương. Chất ức chế SGLT2 cũng có thể làm giảm cân nhẹ và hạ huyết áp. Thuốc ức chế SGLT-2 làm giảm tỷ lệ tử vong, các biến cố bất lợi nặng trên tim mạch và nhập viện do suy tim ở những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn bị bệnh tim mạch. Ngoài ra, thuốc ức chế SGLT-2 còn ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh thận mạn tính ở bệnh nhân tiểu đường và làm giảm mức lọc cầu thận hoặc albumin niệu.

Tác dụng bất lợi thường gặp nhất là viêm đường sinh dục tiết niệu, đặc biệt là nhiễm nấm. Triệu chứng hạ huyết áp tư thế cũng có thể xảy ra. Thuốc ức chế SGLT-2 có thể gây nhiễm toan do tiểu đường (DKA) ở bệnh nhân tiểu đường loại 1 hoặc loại 2, và nhiễm toan ceto có thể xảy ra ở mức đường huyết thấp hơn so với các nguyên nhân khác của DKA. Chẩn đoán DKA đường huyết bình đường do thuốc ức chế SGLT-2 thường bị trì hoãn do lượng đường trong máu thấp hơn. Một nghiên cứu lớn cho thấy sự gia tăng tình trạng cắt cụt chi dưới khi sử dụng canagliflozin (1).

Bromocriptine là một chất ức chế dopamine hạ HbA1C khoảng 0,5% mặc dù cơ chế chưa được hiểu rõ. Mặc dù được chấp nhận dùng cho bệnh nhân đái tháo đường loại 2 nhưng không thường dùng bởi vì những tác dụng phụ của nó.

1. 1. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377(7):644-657. doi:10.1056/NEJMoa1611925

Chất chủ vận thụ thể GLP-1 bắt chước tác dụng của GLP-1, một peptit được tạo ra trong ruột non giúp tăng cường phụ thuộc vào glucose insulin bài tiết và làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày. Các thuốc đồng vận GLP-1 có thể làm giảm cảm giác thèm ăn và giảm cân và kích thích tế bào beta. Ví dụ bao gồm exenatide (một loại hormone gia tăng), lixisenatide, liraglutide, dulaglutide, albiglutide và semaglutide. Công thức tính liều có sẵn cho 2 lần/ngày; 1 lần/ngày và hàng tuần. Tất cả các thuốc chủ vận GLP-1 đều được tiêm dưới da, và semaglutide cũng có ở dạng uống.

Các tác dụng phụ thông thường nhất của chất đồng vận GLP-1 là về dạ dày, ruột đặc biệt nôn, buồn nôn. Các chất đồng vận GLP-1 cũng có nguy cơ nhẹ bị viêm tuỵ cấp. Các thuốc này có chống chỉ định với u đa nhân tuyến giáp bởi vì tăng nguy cơ.

Tirzepatide, thuốc chủ vận thụ thể GIP/GLP1, hiện có để điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Nó là một peptide có tác dụng như một thuốc chủ vận thụ thể đối với các thụ thể GIP và GLP1. GIP và GLP-1 là các incretin được tạo ra trong ruột non. Tirzepatide làm tăng tiết insulin phụ thuộc glucose, giảm tiết glucagon và làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày. Nó cũng làm giảm sự thèm ăn và giảm cân.

Pramlintide tương tự amylin giống amylin, một loại hormone tế bào beta tuyến tụy giúp điều chỉnh nồng độ glucose sau bữa ăn. Pramlintide làm chậm bài tiết glucagon sau ăn, làm chậm quá trình làm trống dạ dày,điều khiển sự no. Nó được sử dụng đường tiêm, dạng kết hợp với insulin. Bệnh nhân đái tháo đường loại 1 dùng liều từ 30-60 mcg trước bữa ăn, với bệnh nhân đái tháo đường loại 2 thì liều 120 mcg.

1. 1. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes [published correction appears in N Engl J Med ngày 6 tháng 2 năm 2020;382(6):586]. N Engl J Med 2019;381(7):603-613. doi:10.1056/NEJMoa1902226

2. 2. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med 2021;13(583):eabc8980. doi:10.1126/scitranslmed.abc8980

1. 1. Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al: AHA/ ADA Scientific Statement: Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence. Circulation 132: 691–718, 2015.

2. 2. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.

3. 3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 73(24):3168–3209, 2019. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002

4. 4. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in DiabetesDiabetes Care 46 (Supplement 1): 1-291, 2023.