Thuốc chống loạn thần

Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất (FGA) (xem bảng Phân loại và Tác dụng bất lợi của thuốc chống loạn thần) tác dụng chủ yếu bằng cách chặn thụ thể dopamine-2 (thuốc chẹn dopamine-2). Mặc dù thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (SGA) hiện đang được sử dụng rộng rãi trong thực tế, thuốc thế hệ thứ nhất vẫn có vai trò, đặc biệt là đối với chứng loạn thần cấp tính và khi chi phí là một yếu tố cần cân nhắc (1).

FGA có thể được phân loại thành hiệu lực cao, trung bình hoặc thấp. Thuốc chống loạn thần hiệu lực cao (ví dụ: haloperidol) có ái lực cao hơn với thụ thể dopamine và ít ái lực hơn với thụ thể alpha-adrenergic và muscarinic. Thuốc chống loạn thần hiệu lực thấp, ít được sử dụng (ví dụ: chlorpromazine), có ái lực ít hơn với thụ thể dopamine và có ái lực tương đối cao hơn với thụ thể alpha-adrenergic, muscarinic và histaminic. Thuốc có tác dụng trung bình (ví dụ: perphenazine), có tác dụng vừa phải lên thụ thể, thường được sử dụng nhiều hơn.

Thuốc có thể ở dạng viên nén, dạng lỏng, dạng tiêm bắp tác dụng ngắn và tiêm bắp tác dụng dài và/hoặc dạng thuốc đạn đặt trực tràng. Một loại thuốc cụ thể được lựa chọn chủ yếu dựa trên những điều sau:

• Các tác dụng không mong muốn

• Yêu cầu về đường dùng thuốc

• Đáp ứng trước đó của bệnh nhân với thuốc

FGA có thể gây ra những tác dụng bất lợi đáng kể, đặc biệt là một số tác dụng phụ liên quan đến nhận thức và tác dụng phụ ngoại tháp (ví dụ: bệnh Parkinson, loạn trương lực cơ, run, loạn động muộn).

Tác dụng bất lợi về ngoại tháp...

Các video

Khoảng 30% số bệnh nhân mắc bệnh tâm thần phân liệt không đáp ứng với thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất (2–4). Họ có thể đáp ứng với clozapine, một loại thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai.

Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (SGA) chặn các thụ thể dopamine và serotonin, làm giảm khả năng xảy ra tác dụng bất lợi về ngoại tháp (vận động). Sự gắn kết chặt chẽ hơn với các thụ thể serotonergic có thể góp phần vào tác dụng chống loạn thần đối với các triệu chứng tích cực và ít có tác dụng bất lợi ngoại tháp với SGA.

Khoảng 95% tất cả các loại thuốc chống loạn thần được kê đơn ở Hoa Kỳ là SGA (1).

Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai cũng có tác dụng như sau:

• Giảm nhẹ các triệu chứng tích cực và ở một mức độ nào đó là các triệu chứng tiêu cực

• Có thể gây suy giảm nhận thức ít hơn

• Ít có khả năng bị các tác dụng phụ ngoại tháp (bao gồm cả nguy cơ rối loạn vận động chậm thấp hơn nhiều)

• Tăng prolactin một chút hoặc không tăng (ngoại trừ risperidone, làm tăng prolactin nhiều như FGA)

• Có thể dẫn đến hội chứng chuyển hóa, bao gồm tình trạng kháng insulin, tăng cân và tăng huyết áp.

SGA có thể làm giảm các triệu chứng tiêu cực vì thuốc này ít có khả năng gây ra tác dụng bất lợi là Parkinson hơn FGA.

Clozapine, SGA đầu tiên, là SGA duy nhất được chứng minh là có hiệu quả ở khoảng 40% số bệnh nhân kháng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất 2). Clozapine làm giảm các triệu chứng tiêu cực, giảm ý định tự tử, có ít hoặc không có tác dụng phụ về vận động và có nguy cơ gây ra chứng loạn động muộn ở mức tối thiểu, nhưng nó có các tác dụng phụ khác, bao gồm an thần, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, táo bón, tăng cân, tiểu đường loại 2, viêm cơ tim và tăng tiết nước bọt. Thuốc này cũng có thể gây co giật theo kiểu phụ thuộc liều. Tác dụng bất lợi nghiêm trọng nhất là chứng mất bạch cầu hạt, có thể xảy ra ở < 1% số bệnh nhân (3). Do đó, việc theo dõi thường xuyên các bạch cầu (thực hiện hàng tuần trong 6 tháng đầu và 2 tuần một lần sau đó, sau đó là một tháng một lần sau một năm) là bắt buộc tại Hoa Kỳ và clozapine thường được dành riêng cho những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với các loại thuốc khác.

Các SGA khác có một số lợi ích của clozapine mà không có nguy cơ mất bạch cầu hạt và thường được ưu tiên dùng hơn thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất trong điều trị cơn cấp tính và phòng ngừa tái phát. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, dài hạn, quy mô lớn, việc giảm triệu chứng khi sử dụng bất kỳ loại SGA nào trong số 4 loại (olanzapine, risperidone, quetiapine, ziprasidone) đều không hiệu quả hơn thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên là perphenazine (4). Trong một nghiên cứu theo dõi, những bệnh nhân rời khỏi nghiên cứu sớm được phân nhóm ngẫu nhiên vào 1 trong 3 SGA nghiên cứu khác hoặc vào clozapine; nghiên cứu này chứng minh clozapine có lợi thế rõ ràng so với các SGA khác (5). Do đó, clozapine dường như là phương pháp điều trị hiệu quả duy nhất cho những bệnh nhân không đáp ứng với phương pháp điều trị FGA hoặc SGA. Tuy nhiên, clozapin vẫn chưa được tận dụng, có thể do khả năng dung nạp thấp và cần được theo dõi máu liên tục.

Các SGA được phát triển gần đây có hiệu quả rất giống nhau nhưng lại khác nhau về tác dụng phụ, do đó việc lựa chọn thuốc dựa trên đáp ứng của từng cá nhân và các đặc điểm khác của thuốc. Ví dụ: olanzapine, có tỷ lệ an thần tương đối cao, có thể được kê đơn cho những bệnh nhân bị kích động mạnh hoặc mất ngủ; những loại thuốc ít gây an thần hơn có thể được ưu tiên cho những bệnh nhân bị ngủ lịm. Việc dùng thử thuốc từ 4-8 tuần là cần thiết để đánh giá hiệu quả. Sau khi các triệu chứng cấp tính ổn định, việc điều trị duy trì sẽ được bắt đầu; liều thấp nhất có thể ngăn ngừa triệu chứng tái phát sẽ được sử dụng. Aripiprazole, olanzapine, paliperidone và risperidone có sẵn ở dạng công thức bào chế thuốc tiêm tác dụng kéo dài.

Tăng cân, tăng lipid máu và nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 cao là những tác dụng phụ chính của SGA, mặc dù mức độ nặng của những tác dụng bất lợi này khác nhau tùy theo SGA. Do đó, trước khi điều trị bằng các thuốc này, tất cả bệnh nhân cần được sàng lọc các yếu tố nguy cơ, bao gồm tiền sử cá nhân và gia đình bị đái tháo đường, cân nặng, chu vi vòng eo, huyết áp, và glucose và mỡ máu lúc đói. Những người được phát hiện mắc hoặc có nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa cao có thể được điều trị tốt hơn bằng lurasidone, cariprazine, lumateperone, ziprasidone hoặc aripiprazole so với các SGA khác. Cần giáo dục cho bệnh nhân và gia đình về các triệu chứng và dấu hiệu của bệnh tiểu đường, bao gồm triệu chứng đái nhiều, khát nhiều, giảm cân, và nhiễm toan xê-tôn do tiểu đường (buồn nôn, nôn, mất nước, thở nhanh, ý thức u ám). Ngoài ra, nên cung cấp tư vấn về dinh dưỡng và hoạt động thể chất cho tất cả các bệnh nhân khi họ bắt đầu sử dụng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai. Tất cả các bệnh nhân dùng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai đều cần theo dõi định kỳ về trọng lượng, chỉ số khối cơ thể, và glucose huyết tương lúc đói và chỉ định để đánh giá chuyên khoa nếu họ bị tăng lipid máu hoặc tiểu đường loại 2.

FGA và tất cả SGA đều có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong ở người cao tuổi bị sa sút trí tuệ; tuy nhiên, nguy cơ cao hơn một chút đối với FGA (6). Do đó, thuốc chống loạn thần nên được sử dụng thận trọng ở quần thể này; khi cần thiết, có thể ưu tiên sử dụng SGA.

Đôi khi, việc phối hợp thuốc chống loạn thần với một loại thuốc khác là có hiệu quả (7). Những loại thuốc này bao gồm

• Thuốc chống trầm cảm: thuốc ức chế tái hấp thu Serotonin-norepinephrine

• Một loại thuốc chống loạn thần khác

• Lithium

• Nhóm benzodiazepine

Xanomeline-trospium là thuốc chống loạn thần có tác dụng chủ vận thụ thể muscarinic M1/M4. Thuốc đã cho thấy hiệu quả chống lại cả các triệu chứng tích cực và tiêu cực trong các thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên (1). Đây là thuốc chống loạn thần đầu tiên không có tác dụng lên thụ thể dopamine D2. Đây là sự phối hợp liều cố định của xanomeline và trospium (một loại thuốc kháng cholinergic ngoại vi có tác dụng chống lại các tác dụng phụ của xanomeline) (2).

Các thuốc đối kháng dopamine đang được nghiên cứu cũng đang được phát triển (3). Ngoài ra, các loại thuốc không nhắm mục tiêu dopamine mới được phát triển gần đây được quan tâm bao gồm roluperidone (thuốc đối kháng thụ thể 5-HT2), ulotaront (thuốc chủ vận thụ thể liên kết với amin vết) và emraclidine (thuốc điều biến dị lập thể M4), không loại nào trong số đó tác động trực tiếp lên thụ thể D2 ở các mức liều dùng trên lâm sàng (4). 

Một số thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất (FGA) và thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (SGA) có sẵn dưới dạng chế phẩm tác dụng kéo dài (xem bảng Thuốc chống loạn thần tác dụng kéo dài). Những chế phẩm này có tác dụng loại bỏ tình trạng không tuân thủ việc dùng thuốc. Các chế phẩm này cũng có thể giúp những bệnh nhân không thể uống thuốc hàng ngày một cách đáng tin cậy do thiếu tổ chức, thờ ơ hoặc phủ nhận bệnh tật.

Các tác dụng bất lợi tiềm ẩn của thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất bao gồm an thần, làm giảm nhận thức, loạn trương lực cơ và cứng cơ, run, tăng nồng độ prolactin (gây ra chứng tiết sữa bất thường), tăng cân và ngưỡng co giật thấp hơn ở những bệnh nhân bị co giật hoặc có nguy cơ bị co giật (để điều trị các tác dụng bất lợi, xem bảng Điều trị các tác dụng bất lợi cấp tính của thuốc chống loạn thần). Bồn chồn bất an (vận động không ngừng nghỉ) là đặc biệt khó chịu và có thể dẫn đến không tuân thủ thuốc; có thể được điều trị bằng propranolol.

Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai ít có khả năng gây ra tác dụng phụ ngoại tháp (rối loạn vận động) bao gồm rối loạn vận động chậm nhưng có thể xảy ra. Hội chứng chuyển hóa (mỡ thừa ở bụng, kháng insulin, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp) là một tác dụng phụ đáng kể với nhiều SGA.

Rối loạn vận động chậm phát triển thường được đặc trưng bởi các triệu chứng chu môi và lưỡi, cử động ngón tay, vặn vẹo cánh tay, chân hoặc nhiều hơn nữa. Đối với những bệnh nhân dùng FGA, nguy cơ mắc chứng loạn động muộn có tính tích lũy, tăng khoảng 5% sau mỗi năm sử dụng thuốc. Tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn đáng kể với SGA (1, 2). Ở 3% số bệnh nhân, chứng loạn động muộn gây biến dạng nghiêm trọng (3). Ở một số bệnh nhân, chứng loạn động muộn kéo dài vô thời hạn, ngay cả sau khi ngừng thuốc.

Do nguy cơ này, bệnh nhân được điều trị duy trì lâu dài nên được đánh giá ít nhất mỗi 6 tháng một lần. Các công cụ đánh giá, chẳng hạn như Thang đo vận động không tự chủ bất thường, nên được sử dụng để theo dõi chính xác hơn các thay đổi theo thời gian. Bệnh nhân mắc bệnh tâm thần phân liệt và vẫn cần dùng thuốc chống loạn thần có thể được điều trị bằng clozapine hoặc quetiapine, đây là các thuốc SGA. Valbenazine là thuốc ức chế vận chuyển monoamine dạng túi 2, đã được phê duyệt để điều trị chứng loạn động muộn nhưng cần theo dõi chức năng gan trong quá trình bắt đầu. Các tác dụng phụ quan trọng nhất là quá mẫn, ngủ gà, Kéo dài QTvà parkinson. Deutetrabenazine, một loại thuốc ức chế vận chuyển monoamine-2 dạng túi khác, cũng được phê duyệt để điều trị chứng loạn động muộn (4).

Hội chứng ác tính do thuốc an thần (NMS), một tình trạng bất lợi hiếm gặp nhưng có khả năng gây tử vong liên quan đến thuốc chống loạn thần, đặc trưng bởi tình trạng cứng cơ, tăng thân nhiệt, mất ổn định hệ thần kinh thực vật và tăng creatine kinase. Các biến chứng có thể bao gồm tiêu cơ vân và tổn thương thận. Tất cả các loại thuốc chống loạn thần đều có thể gây ra NMS, mặc dù tình trạng này phổ biến hơn ở các loại thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất. Việc điều trị bao gồm ngừng thuốc gây bệnh, làm mát nhanh, chăm sóc hỗ trợ tích cực và các loại thuốc như bromocriptine, amantadine và dantrolene.