Prolactinomas là khối u không ung thư được tạo thành từ lactotrophs trong tuyến yên. Triệu chứng phổ biến nhất của prolactinoma là tiết sữa. Chẩn đoán bằng cách đo nồng độ prolactin và các kiểm tra hình ảnh. Phương pháp điều trị bao gồm ức chế khối u bằng thuốc chủ vận dopamine và đôi khi là loại bỏ hoặc phá hủy khối u tuyến.
Tiết sữa bất thường bao gồm tiết sữa. Chảy dịch ở núm vú nói chung được thảo luận ở bài khác.
Căn nguyên của prolactinoma
U tiết prolactin là khối u tuyến yên lành tính, bao gồm các tế bào lactotroph, là các khối u tuyến tiết prolactin. Prolactin được sản sinh trong các tế bào gọi là lactotrophs, chiếm khoảng 30% số tế bào của thùy trước tuyến yên. Ở người, chức năng chính của prolactin là kích thích sản sinh sữa. Prolactin là hormone thường do các khối u tuyến yên tạo ra dư thừa nhất. Trái ngược với các hormone thùy trước tuyến yên khác, prolactin được điều chỉnh chủ yếu bằng cách ức chế dopamine, và không phải bởi phản hồi tiêu cực từ các kích thích tố ngoại vi.
Tiết sữa nói chung là do u tuyến yên tiết prolactin (u prolactin) nhưng có thể do bất kỳ nguyên nhân nào gây tăng prolactin máu (xem bảng Nguyên nhân gây tăng prolactin máu). Hầu hết các khối u ở phụ nữ trưởng thành là u tuyến nhỏ (đường kính < 10 mm), nhưng một tỷ lệ nhỏ là u tuyến lớn (> 10 mm) khi có chẩn đoán. Tần suất u tuyến nhỏ thấp hơn nhiều ở nam giới trưởng thành, có lẽ là do phát hiện muộn hơn; tuy nhiên, vì những lý do chưa rõ ràng, u tuyến tiết prolactin tiến triển hung hãn hơn và gây ra các triệu chứng nặng hơn của hiệu ứng khối u (ví dụ như đau đầu hoặc các vấn đề về thị giác) và ít triệu chứng liên quan đến tình trạng thiếu hụt hormone ở nam giới trưởng thành. Tổn thương khối tuyến yên không hoạt động cũng có thể làm tăng nồng độ prolactin bằng cách chèn ép cuống tuyến yên và do đó làm gián đoạn hoạt động của dopamin, chất này thường ức chế tiết prolactin.
Tăng prolactin máu và chứng tiết sữa cũng có thể do uống một số loại thuốc nhất định, bao gồm phenothiazin và một số thuốc chống loạn thần khác, một số thuốc chống tăng huyết áp (đặc biệt là methyldopa và verapamil) và thuốc phiện. Suy giáp nguyên phát có thể gây tăng prolactin máu và tiết sữa vì nồng độ hormone giải phóng tuyến giáp tăng làm tăng tiết prolactin cũng như hormone kích thích tuyến giáp (TSH). Nồng độ prolactin có thể tăng trong tuần hoàn do hậu quả của suy thận do suy giảm thanh thải prolactin ở thận. Kích thích núm vú và mang thai là nguyên nhân sinh lý làm tăng tiết prolactin. Tăng prolactin máu có thể liên quan đến tình trạng giảm gonadotropin và suy sinh dục, có thể là do ức chế giải phóng hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) hoặc tác động lên gonadotropin tuyến yên (xem bảng Nguyên nhân gây tăng prolactin máu).
Nguyên nhân tăng prolactin máu
Nguyên nhân | Ví dụ |
|---|---|
Sinh lý | Trẻ sơ sinh (cho đến 3 tháng tuổi) Tiêu hóa thức ăn Kích thích núm vú ở phụ nữ trưởng thành Mang thai Giai đoạn sau đẻ Quan hệ tình dục ở một số phụ nữ trưởng thành Sleep Căng thẳng |
Các tình trạng bệnh lý ở vùng dưới đồi | Chấn thương đầu Các khối u ở vùng dưới đồi Tiết sữa vô căn (được cho là bất thường trong bài tiết dopamin) Thâm nhập vào vùng dưới đồi: Sarcoidosis, lao, hội chứng mô bào Langerhans Sau viêm não |
Rối loạn tuyến yên | Các khối u tuyến yên tiết Prolactin Phẫu thuật cắt cuống tuyến yên và các thương tổn khác tại cuống yên Các khối u gây chèn ép vào cuống tuyến yên |
Các tình trạng rối loạn nội tiết khác | Suy giáp nguyên phát |
Các tình trạng bệnh lý hệ thống khác | Sản xuất prolactin ngoài tử cung: Ung thư biểu mô phế quản (không phải tế bào vảy; hầu hết là tế bào nhỏ không biệt hóa) Bệnh gan |
Các thương tổn ở thành ngực | Các sẹo phẫu thuật Chấn thương Khối u |
Dược lý | Thuốc hạ huyết áp: Alpha-methyldopa, atenolol, clonidine, labetalol, verapamil Các thuốc đối kháng H2 Thuốc ngừa thai và estrogen Opioid Thuốc hướng thần, ví dụ: benzamide (metoclopramide), butyrphenone (haloperidol), phenothiazin, thuốc chống trầm cảm ba vòng và một số thuốc khác, thuốc chống loạn thần Hormone giải phóng Thyrotropin |
Dữ liệu từ Rebar RW: Đánh giá thực tế về tình trạng nội tiết tố. Nội tiết sinh sản: Sinh lý, sinh lý bệnh học và xử trí trên lâm sàng, do SSC Yen và RB Jaffe biên soạn. Philadelphia, WB Saunders Company, 1978, p. 493. | |
Các triệu chứng và dấu hiệu của Prolactinoma
Tiết sữa bất thường không được xác định về mặt định lượng; đó là quá trình giải phóng sữa không phù hợp, liên tục hoặc gây lo lắng cho bệnh nhân. Quá trình tiết sữa tự nhiên khác thường hơn sữa tiết ra khi vắt bằng tay. Sữa có màu trắng và có thể nhìn thấy các giọt chất béo khi mẫu được kiểm tra bằng kính hiển vi. Phụ nữ trưởng thành mắc chứng tiết sữa thường cũng bị vô kinh hoặc kinh thưa. Phụ nữ trưởng thành bị chứng tiết sữa và vô kinh cũng có thể có các triệu chứng và dấu hiệu của tình trạng thiếu hụt estrogen, bao gồm đau khi giao hợp và giảm ham muốn tình dục, do nồng độ prolactin cao ức chế giải phóng hormone hoàng thể và hormone kích thích nang trứng. Tuy nhiên, quá trình sản sinh estrogen có thể diễn ra bình thường và các dấu hiệu dư thừa androgen, bao gồm chứng rậm lông, đã được quan sát thấy ở một số phụ nữ trưởng thành bị tăng prolactin máu. Tăng prolactin máu có thể xảy ra kèm theo các rối loạn kinh nguyệt khác bên cạnh vô kinh, bao gồm rụng trứng không thường xuyên và rối loạn chức năng hoàng thể.
Nam giới trưởng thành mắc khối u tuyến yên tiết prolactin thường bị đau đầu hoặc khó khăn về thị lực. Khoảng hai phần ba số nam giới trưởng thành có thương tổn sẽ mất ham muốn tình dục và rối loạn chức năng cương dương.
Chẩn đoán Prolactinoma
Nồng độ prolactin
Nồng độ thyroxine (T4) và hormone kích thích tuyến giáp (TSH)
CT hoặc MRI
Chẩn đoán chứng tiết sữa do u tuyến yên tiết prolactin dựa trên nồng độ prolactin tăng cao (thường > 5 lần bình thường, đôi khi cao hơn nhiều). Giảm kích thước tổn thương khi đáp ứng với điều trị bằng thuốc có thể xác nhận chẩn đoán khi nồng độ prolactin tăng lên đến mức không thể xác định được. Nói chung, nồng độ prolactin tương quan với kích thước của khối u tuyến yên và có thể được sử dụng để theo dõi bệnh nhân theo thời gian. Với khối u lớn của tuyến yên không có chức năng, nồng độ prolactin thường không cao hơn 3-4 lần bình thường.
Một thử nghiệm điều trị bằng thuốc chủ vận dopamine có thể giúp phân biệt giữa các thương tổn tiết prolactin và thương tổn không có chức năng; ở cả hai loại thương tổn, nồng độ prolactin giảm sau khi điều trị, nhưng thương tổn tiết prolactin giảm kích thước, trong khi thương tổn không có chức năng thì không.
Nồng độ gonadotropin và estradiol trong huyết thanh thấp hoặc ở mức bình thường ở nữ giới trưởng thành bị tăng prolactin máu và nồng độ testosterone có thể thấp ở nam giới trưởng thành. Suy giáp nguyên phát có thể dễ dàng loại trừ nếu nồng độ TSH không tăng cao. Ở những bệnh nhân có khối u tuyến yên đã biết, cần đo nồng độ TSH và thyroxine tự do để đánh giá khả năng suy giáp do trung ương.
Chụp MRI có thuốc cản quang là phương pháp được lựa chọn để xác định u tuyến nhỏ. CT độ phân giải cao có thể được sử dụng khi MRI được chống chỉ định hoặc không có sẵn.
Khám thị trường được chỉ định ở tất cả các bệnh nhân có tuyến lớn và ở bất kỳ bệnh nhân nào chỉ chọn điều trị bằng thuốc hoặc giám sát.
Điều trị Prolactinoma
Phụ thuộc vào giới tính, nguyên nhân, triệu chứng và các yếu tố khác
Khi được chỉ định, điều trị ban đầu thường là dopamine người chủ động
U tuyến nhỏ
Microprolactinomas có thể được điều trị bằng nhiều cách. Bệnh nhân không có triệu chứng nhưng có mức prolactin < 100 mcg/L (< 100 ng/mL) và kết quả chụp CT hoặc kết quả chụp MRI bình thường hoặc chỉ có u tuyến nhỏ có thể được theo dõi; nồng độ prolactin huyết thanh thường trở lại bình thường sau nhiều năm.
Bệnh nhân bị tăng prolatin máu cần phải được theo dõi bằng đo nồng độ prolactin hàng quý và phải được chụp MRI hoặc CT hố yên hàng năm trong ít nhất 2 năm sau đó. Sau đó, tần suất chẩn hoán hình ảnh hố yên có thể giảm nếu nồng độ prolactin không tăng.
Ở nữ giới trưởng thành, chỉ định điều trị bao gồm:
Mong muốn mang thai
Mất kinh hoặc kinh thưa đáng kể (vì nguy cơ loãng xương)
Rậm lông
Ham muốn thấp
Tiết sữa bất thường gây rắc rối
Ở nam giới trưởng thành, bản thân tình trạng tiết sữa rất hiếm gặp và hiếm khi gây phiền toái đến mức cần phải điều trị; chỉ định điều trị bao gồm:
Suy chức năng sinh dục (vì nguy cơ loãng xương)
Rối loạn cương dương
Ham muốn thấp
Vô sinh gây rắc rối
Phương pháp điều trị ban đầu cho cả hai giới thường là thuốc chủ vận dopamine như bromocriptine hoặc cabergoline tác dụng kéo dài, giúp làm giảm nồng độ prolactin. Cabergoline là thuốc điều trị được lựa chọn vì thuốc này dễ dung nạp hơn (có tần suất bị các tác dụng bất lợi thấp hơn) và mạnh hơn bromocriptine. Nữ giới trưởng thành đang có ý định mang thai nên ngừng sử dụng cabergoline hoặc bromocriptine ngay khi có kết quả xét nghiệm thử thai dương tính.
Trong khi điều trị nội khoa được coi là phương pháp điều trị ban đầu được lựa chọn cho các khối u tuyến nhỏ trong nhiều thập kỷ, thì có bằng chứng ủng hộ việc điều trị phẫu thuật là phương pháp điều trị bước đầu ở một số bệnh nhân bị khối u tuyến nhỏ hoặc khối u tuyến lớn không xâm lấn, có vỏ bọc. Phương pháp này, được thực hiện bởi bác sĩ phẫu thuật thần kinh giàu kinh nghiệm, có ưu điểm là phương pháp điều trị hiệu quả về mặt chi phí, chỉ thực hiện một lần với khả năng thuyên giảm cao, do đó tránh được điều trị nội khoa lâu dài.
Quinagolide, một thuốc chủ vận dopamin không chiết suất từ cựa lúa mạch, cũng là một lựa chọn để điều trị tăng prolactin máu. Điều trị được bắt đầu với liều 25 mcg uống mỗi ngày một lần và được chuẩn độ trong 7 ngày cho đến liều duy trì thông thường là 75 mcg mỗi ngày một lần (có thể tăng hàng tuần với mức tăng từ 75 mcg đến 150 mcg đến liều tối đa 600 mcg mỗi ngày một lần). Quinagolide không nên được sử dụng cho nữ giới trưởng thành đang có ý định mang thai.
Bệnh nhân bị suy sinh dục đi kèm nhưng không muốn sử dụng liệu pháp thuốc chủ vận dopamine có thể được điều trị bằng estrogen (có hoặc không có progestin, theo chỉ định) hoặc testosterone. Nữ giới trưởng thành mắc u tuyến nhỏ có tình trạng suy giảm estrogen về mặt lâm sàng hoặc nồng độ estradiol thấp có thể được dùng estrogen ngoại sinh. Estrogen ngoại sinh không có khả năng gây tăng kích thước khối u.
U tuyến lớn
Bệnh nhân bị u tuyến lớn nói chung nên được điều trị ban đầu bằng thuốc chủ vận dopamin ngay cả trong trường hợp khối u lớn xâm lấn và chèn ép giao thoa thị giác. Dopamine chất chủ vận thường làm teo khối u tiết prolactin. Thuốc chủ vận dopamine sẽ không làm teo khối u không hoạt động đang gây chèn ép cuống tuyến yên, mặc dù nồng độ prolactin sẽ giảm. Nếu nồng độ prolactin giảm và các triệu chứng và dấu hiệu do chèn ép khối u giảm thì không cần biện pháp điều trị khác. Khi prolactin trở lại bình thường, có thể thực hiện chụp ảnh giám sát khi cần dựa trên đánh giá lâm sàng, vì khối u phát triển trong quá trình điều trị rất hiếm khi xảy ra nếu không có tình trạng tăng prolactin máu tái phát.
Thông thường, các tổn thương lớn hơn, không hoạt động cần được điều trị bổ sung, thường là phẫu thuật. Mặc dù việc điều trị bằng thuốc chủ vận dopamine thường cần phải được tiếp tục trong thời gian dài, nhưng đôi khi khối u tiết prolactin lại thuyên giảm, có thể tự khỏi hoặc có thể được hỗ trợ bằng điều trị nội khoa. Do vậy, đôi khi có thể dừng thuốc chủ vận dopamine mà không gây tái phát khối u hoặc tăng nồng độ prolactin; sự thuyên giảm có nhiều khả năng xảy ra hơn với các u tuyến nhỏ so với các u tuyến lớn. Sự thuyên giảm cũng có nhiều khả năng hơn sau khi mang thai.
Liều cao thuốc chủ vận dopamine, đặc biệt là cabergoline, được cho là gây ra bệnh van tim ở một số bệnh nhân mắc bệnh Parkinson. Không rõ các liều thuốc chủ vận dopamine thấp hơn được sử dụng để điều trị tăng prolactin máu có làm tăng nguy cơ tương tự với bệnh van tim hay không, nhưng cần phải thảo luận với bệnh nhân về khả năng có thể xảy ra và cần phải xem xét việc giám sát bằng siêu âm tim, đặc biệt là khi dùng liều > 3 mg mỗi tuần. Nguy cơ có thể thấp hơn khi dùng bromocriptine. Thuốc chủ vận dopamine theo các liều dùng để điều trị tăng prolactin máu đôi khi cũng gây ra những thay đổi về hành vi và tâm thần, biểu hiện bằng tăng mức độ bốc đồng và đôi khi loạn thần và điều này hạn chế việc sử dụng thuốc ở một số bệnh nhân.
Đối với những bệnh nhân có u tuyến lớn, phẫu thuật là phương pháp điều trị bước hai. Phương pháp này thường được cân nhắc ở những bệnh nhân có khối u kháng thuốc chủ vận dopamine hoặc ở những bệnh nhân không dung nạp với điều trị nội khoa. Có thể có lợi ích khi giảm liều thuốc chủ vận dopamine sau phẫu thuật cắt bỏ khối u.
Xạ trị chỉ nên sử dụng trên những bệnh nhân có bệnh tiến triển không đáp ứng với các hình thức trị liệu khác. Với chiếu xạ, suy tuyến yên thường xảy ra sau khi điều trị vài năm. Theo dõi chức năng nội tiết và chẩn đoán hình ảnh hổ yên được chỉ định hàng năm.
Điều trị bệnh nhân có thai
Nữ giới trưởng thành nên ngừng dùng thuốc chủ vận dopamine (cabergoline hoặc bromocriptine) tại thời điểm có kết quả xét nghiệm thử thai dương tính vì không cần phải giảm nồng độ prolactin nữa và nguy cơ phát triển khối u tuyến yên có ý nghĩa trên lâm sàng là rất thấp. Ngừng thuốc cho phép nồng độ prolactin tăng lên một cách tự nhiên trong thời kỳ mang thai. Tuy nhiên, nếu khối u xâm lấn hoặc tiếp giáp với giao thoa thị giác, có thể cần tiếp tục liệu pháp thuốc chủ vận dopamine trong suốt thai kỳ. Trong thời kỳ mang thai, khoảng 30% số u tuyến to sẽ to ra và mô tuyến yên bình thường sẽ mở rộng. Nếu bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng về tình trạng mở rộng khối u (đau đầu và/hoặc mất thị trường) và tình trạng mở rộng này được xác nhận bằng chụp MRI, thì có lẽ nên bắt đầu lại liệu pháp thuốc chủ vận dopamine. Mặc dù các hướng dẫn trước đó khuyến nghị sử dụng bromocriptine, các hướng dẫn đồng thuận gần đây hơn từ Hiệp hội tuyến yên (1) ủng hộ việc sử dụng cabergoline, đặc biệt là nếu nó được sử dụng trước khi mang thai; không có bằng chứng về kết quả bất lợi cho thai nhi hoặc bà mẹ.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement [published correction appears in Nat Rev Endocrinol. Tháng 1 năm 2024;20(1):62. doi: 10.1038/s41574-023-00916-2]. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(12):722-740. doi:10.1038/s41574-023-00886-5
Những điểm chính
Chứng tiết sữa là dấu hiệu phổ biến nhất của prolactinoma.
Nguyên nhân phổ biến nhất gây ra chứng tiết sữa là u tuyến yên, nhưng nhiều loại thuốc và bệnh nội tiết, bệnh ở vùng dưới đồi hoặc các bệnh lý khác cũng có thể là nguyên nhân.
Đo nồng độ prolactin và chẩn đoán hình ảnh hệ thần kinh trung ương để phát hiện khối u gây bệnh.
Đối với các u tiết prolactin nhỏ, điều trị bằng thuốc chủ vận dopamine nếu có các triệu chứng gây khó chịu nhất định.
Đối với u tuyến lớn, hãy dùng thuốc chủ vận dopamine và cân nhắc phẫu thuật triệt đốt hoặc đôi khi là xạ trị khi thuốc không đạt được mục tiêu điều trị.
