Thuốc chống loạn thần được chia thành các thuốc chống loạn thần điển hình và các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (SGA) dựa trên tính ái lực và hoạt tính với các thụ thể của chất dẫn truyền thần kinh đặc hiệu của chúng. Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai có thể mang lại một số ưu điểm cả về sự tốt hơn một chút về mặt hiệu quả (mặc dù những bằng chứng gần đây hoài nghi về tính ưu việt của chúng nếu được xem xét chung vào 1 nhóm) và giảm khả năng gây rối loạn vận động tự phát và các tác dụng không mong muốn có liên quan.
Các kết quả gần đây cho thấy các thuốc chống loạn thần mới với các hoạt động mới – cụ thể là, các amin và các chất chủ vận muscarin có thể có sẵn. Hiện nay, SGA chiếm khoảng 95% các thuốc chống loạn thần được kê đơn ở Mỹ. Tuy nhiên, nguy cơ bị hội chứng chuyển hóa (mỡ bụng quá mức, kháng insulin, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp) là lớn hơn ở các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai so với thuốc chống loạn thần điển hình. Một số thuốc chống loạn thần ở cả hai nhóm có thể gây ra hội chứng QT kéo dài và cuối cùng làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp gây tử vong; những thuốc này bao gồm thioridazin, haloperidol, olanzapin, risperidon, và ziprasidon.
Các thuốc chống loạn thần điển hình
Các thuốc chống loạn thần điển hình (xem bảng Thuốc chống loạn thần truyền thống) chủ yếu hoạt động bằng cách khóa thụ thể dopamin 2 (thuốc chẹn dopamin-2).
Thuốc chống loạn thần điển hình có thể được phân loại là hiệu lực cao, trung bình, hoặc thấp. Thuốc chống loạn thần có hiệu lực cao có ái lực cao hơn đối với thụ thể dopamin và ít hơn đối với thụ thể alpha-adrenergic và muscarinic. Thuốc chống loạn thần có hiệu lực thấp, hiếm khi được sử dụng, ít có ái lực với thụ thể dopamin và tương đối ái lực hơn với thụ thể alpha-adrenergic, muscarinic và histaminic.
Các loại thuốc khác nhau sẵn trong các chế phẩm chuẩn dạng viên, dịch, và cả tác dụng ngắn và tiêm bắp kéo dài. Một loại thuốc cụ thể được lựa chọn chủ yếu dựa vào những điều sau đây:
Các tác dụng không mong muốn
Yêu cầu về đường dùng thuốc
Đáp ứng của bệnh nhân trước đây với thuốc
Thuốc chống loạn thần thông thường có thể gây ra đáng kể tác dụng phụ đặc biệt là một số liên quan đến rối loạn nhận thức và ngoại tháp (ví dụ, loạn trương lực, run, rối loạn vận động chậm).
Khoảng 30% bệnh nhân tâm thần phân liệt không đáp ứng với các thuốc chống loạn thần điển hình. Họ có thể đáp ứng với clozapin, một thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai.
Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai
Khoảng 95% các thuốc chống loạn thần được kê đơn là các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai.
Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai chẹn các thụ thể dopamin có tính chọn lọc hơn so với thuốc chống loạn thần điển hình, làm giảm khả năng xảy ra các tác dụng tác dụng không mong muốn ngoại tháp (vận động). Liên kết tốt hơn với thụ thể serotonergic có thể góp phần vào các hoạt động chống loạn thần trên triệu chứng dương tính và các lợi ích tác dụng phụ của SGA.
Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai cũng có tác dụng như sau:
Có xu hướng giảm các triệu chứng dương tính
Có thể làm giảm các triệu chứng âm tính nhiều hơn so với thuốc chống loạn thần điển hình (mặc dù những khác biệt này còn đang tranh cãi)
Có thể gây suy giảm nhận thức ít hơn
Ít có khả năng bị các tác dụng phụ ngoại tháp (bao gồm cả nguy cơ rối loạn vận động chậm thấp hơn nhiều)
Tăng prolactin một chút hoặc không (trừ risperidon, làm tăng prolactin cũng giống như thuốc chống loạn thần điển hình)
Có thể tạo ra một hội chứng chuyển hóa, với kháng insulin, tăng cân, và tăng huyết áp.
Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai có thể làm giảm các triệu chứng âm tính vì chúng gây tác dụng không mong muốn giống parkinson hơn so với thuốc chống loạn thần điển hình.
Clozapin, thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai đầu tiên, là thuốc duy nhất cho thấy có hiệu quả đến 50% bệnh nhân ở các bệnh nhân kháng trị với các thuốc chống loạn thần điển hình. Clozapin làm giảm các triệu chứng âm tính, giảm tự tử có ít hoặc không có các tác dụng không mong muốn về vận động, và có nguy cơ gây loạn động muộn ở mức tối thiểu nhưng có những tác dụng không mong muốn khác, bao gồm ngầy ngật, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, tăng cân, tiểu đường loại 2 và tăng tiết nước bọt. Thuốc này cũng có thể gây co giật theo kiểu phụ thuộc liều. Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất là mất bạch cầu hạt, có thể xảy ra ở khoảng 1% số bệnh nhân. Do đó, thường xuyên theo dõi bạch cầu máu (được thực hiện hàng tuần trong 6 tháng đầu và mỗi 2 tuần sau đó, sau đó một lần/tháng sau một năm) là cần thiết ở Hoa Kỳ và clozapin thường được dùng cho những bệnh nhân đã đáp ứng không đầy đủ với các thuốc khác.
Các thuốc SGA mới (xem bảng Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai) mang lại một số lợi ích của clozapin mà không gây nguy cơ mất bạch cầu hạt và nói chung là tốt hơn so với thuốc chống loạn thần điển hình trong điều trị một giai đoạn cấp và dự phòng tái phát. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng lớn, dài hạn, mức độ giảm triệu chứng do sử dụng bất kỳ trong 4 loại thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (olanzapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon) không lớn hơn perphenazin, một thuốc chống loạn thần điển hình có tác dụng kháng cholinergic. Trong một nghiên cứu theo dõi dọc, bệnh nhân rời khỏi nghiên cứu sớm được phân ngẫu nhiên vào một trong 3 nghiên cứu với các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai khác hoặc với clozapin; nghiên cứu này đã chứng minh ưu thế rõ ràng của clozapin so với các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai khác. Do đó, clozapin dường như là cách điều trị hiệu quả duy nhất đối với những bệnh nhân thất bại với điều trị bằng thuốc chống loạn thần điển hình hoặc thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai. Tuy nhiên, clozapin vẫn chưa được tận dụng, có thể do khả năng dung nạp thấp và cần được theo dõi máu liên tục.
Lumateperone là SGA mới nhất để điều trị tâm thần phân liệt ở người lớn. Nó cho thấy cải thiện chức năng tâm lý xã hội với ít tác dụng phụ về chuyển hóa và vận động. Nó không nên được sử dụng ở những bệnh nhân lớn tuổi mắc chứng loạn thần liên quan đến sa sút trí tuệ, trong đó nó có nguy cơ tử vong cao. Các tác dụng phụ khác bao gồm an thần và khô miệng.
Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai mới hơn rất giống nhau về hiệu quả nhưng khác biệt về tác dụng không mong muốn, vì vậy việc lựa chọn thuốc dựa trên đáp ứng cá nhân và các đặc tính khác của thuốc. Ví dụ, olanzapin, có tỷ lệ gây ngầy ngật tương đối cao, có thể được kê toa cho những bệnh nhân có các triệu chứng kích động hoặc mất ngủ là nổi bật; các thuốc ít gây ngầy ngật hơn có thể nên được dùng cho những bệnh nhân bị hôn mê. Việc dùng thử thuốc từ 4-8 tuần là cần thiết để đánh giá hiệu quả. Sau khi các triệu chứng cấp tính đã ổn định, điều trị duy trì được bắt đầu; đối với điều trị duy trì, liều thấp nhất để dự phòng tái phát triệu chứng được sử dụng. Aripiprazol, olanzapin, và risperidon có sẵn dạng tiêm có tác dụng kéo dài.
Tăng cân, tăng lipid máu và tăng nguy cơ tiểu đường loại 2 là những tác dụng không mong muốn chủ yếu của các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai. Do đó, trước khi điều trị bằng các thuốc này, tất cả bệnh nhân cần được sàng lọc các yếu tố nguy cơ, bao gồm tiền sử cá nhân và gia đình bị đái tháo đường, cân nặng, chu vi vòng eo, huyết áp, và glucose và mỡ máu lúc đói. Những người có hoặc có nguy cơ cao về hội chứng chuyển hóa có thể được điều trị tốt hơn bằng ziprasidon hoặc aripiprazol so với các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai khác. Cần giáo dục cho bệnh nhân và gia đình về các triệu chứng và dấu hiệu của bệnh tiểu đường, bao gồm triệu chứng đái nhiều, khát nhiều, giảm cân, và nhiễm toan xê-tôn do tiểu đường (buồn nôn, nôn, mất nước, thở nhanh, ý thức u ám). Ngoài ra, nên cung cấp tư vấn về dinh dưỡng và hoạt động thể chất cho tất cả các bệnh nhân khi họ bắt đầu sử dụng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai. Tất cả các bệnh nhân dùng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai đều cần theo dõi định kỳ về trọng lượng, chỉ số khối cơ thể, và glucose huyết tương lúc đói và chỉ định để đánh giá chuyên khoa nếu họ bị tăng lipid máu hoặc tiểu đường loại 2.
Đôi khi, kết hợp thuốc chống loạn thần với một loại thuốc khác có lợi (1). Những loại thuốc này bao gồm
Thuốc chống trầm cảm: thuốc ức chế tái hấp thu Serotonin-norepinephrine
Một loại thuốc chống loạn thần khác
Lithium
Benzodiazepine
Các loại thuốc điều trị mới đối kháng với thụ thể dopamine đang được phát triển, bao gồm ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 và các thuốc mới khác (2).
Các thuốc chống loạn thần tác dụng kéo dài
Một số thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai và thông thường (SGA) có dạng các chế phẩm dự trữ tác dụng kéo dài (xem bảng Thuốc chống loạn thần Depot). Các chế phẩm này rất hữu ích để loại bỏ sự không tuân thủ thuốc. Chúng cũng có thể giúp cho những bệnh nhân, vì sự thiếu tổ chức, thờ ơ, hoặc từ chối bệnh tật, không thể mang lại sự tin cậy nếu uống thuốc hàng ngày.
Tác dụng phụ của thuốc an thần kinh
Các thuốc chống loạn thần điển hình có một số tác dụng không mong muốn, như ngầy ngật, suy giảm nhận thức, cứng cơ và loạn trương lực cơ, run, tăng nồng độ prolactin (gây ra Hội chứng Galactorrhea), tăng cân và giảm ngưỡng co giật ở bệnh nhân co giật hoặc nguy cơ co giật (để điều trị các tác dụng không mong muốn, (xem bảng Điều trị các tác dụng ngoại ý cấp tính của thuốc chống loạn thần). Bồn chồn bất an (vận động không ngừng nghỉ) là đặc biệt khó chịu và có thể dẫn đến không tuân thủ thuốc; có thể được điều trị bằng propranolol.
Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai ít có khả năng gây ra tác dụng phụ ngoại tháp (rối loạn vận động) bao gồm rối loạn vận động chậm nhưng có thể xảy ra. Hội chứng chuyển hóa (mỡ thừa ở bụng, kháng insulin, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp) là một tác dụng phụ đáng kể với nhiều SGA.
Rối loạn vận động chậm phát triển thường được đặc trưng bởi các triệu chứng chu môi và lưỡi, cử động ngón tay, vặn vẹo cánh tay, chân hoặc nhiều hơn nữa. Đối với bệnh nhân dùng thuốc chống loạn thần điển hình, tỷ lệ xuất hiện rối loạn vận động chậm là khoảng 5% mỗi năm dùng thuốc và tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn đáng kể với SGA. Trong khoảng 2%, loạn động muộn gây thay đổi diện mạo nghiêm trọng. Ở một số bệnh nhân, loạn động muộn tồn tại vô thời hạn, ngay cả sau khi thuốc ngừng. Do nguy cơ này, bệnh nhân được điều trị duy trì lâu dài nên được đánh giá ít nhất mỗi 6 tháng một lần. Các công cụ đánh giá, chẳng hạn như Thang đo vận động không tự chủ bất thường, nên được sử dụng để theo dõi chính xác hơn các thay đổi theo thời gian. Bệnh nhân bị tâm thần phân liệt mà tiếp tục được đòi hỏi dùng thuốc chống loạn thần có thể được điều trị bằng các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai là clozapin hoặc quetiapin. Valbenazine, một chất ức chế vận chuyển monoamine vận chuyển mụn nước-2, gần đây đã được chấp thuận để điều trị rối loạn vận động muộn. Liều khởi đầu là 40 mg một lần mỗi ngày và, trong trường hợp không có rối loạn chức năng gan, sau 1 tuần được tăng lên 80 mg một lần mỗi ngày. Các tác dụng phụ quan trọng nhất là quá mẫn, ngủ gà, Kéo dài QTvà parkinson.
Hội chứng an thần kinh ác tính, một tình trạng không mong muốn hiếm gặp nhưng có khả năng gây tử vong, được đặc trưng bởi cứng cơ, sốt, bất thường hệ thần kinh thực vật, và CK cao.
Tài liệu tham khảo về thuốc chống loạn thần
1. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624
2. Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870