Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) thường xảy ra ở bệnh nhân xơ gan và thường gặp ở những khu vực mà nhiễm vi rút viêm gan B và C là phổ biến. Triệu chứng và dấu hiệu thường không đặc hiệu. Chẩn đoán dựa trên nồng độ alpha-fetoprotein (AFP), chẩn đoán hình ảnh, và đôi khi là sinh thiết gan. Sàng lọc bệnh nhân bằng làm xét nghiệm AFP định kỳ và làm siêu âm đôi khi được khuyến cáo cho các bệnh nhân có nguy cơ cao. Tiên lượng kém khi ung thư tiến triển hoặc chức năng tổng hợp của gan kém, nhưng đối với những khối u nhỏ khu trú lại ở gan, các phương pháp cắt bỏ ung thư ít xâm lấn có tác dụng giảm nhẹ và phẫu thuật hoặc ghép gan đôi khi có tác dụng điều trị bệnh.
Ung thư biểu mô tế bào gan là loại ung thư gan nguyên phát phổ biến nhất. Dự đoán khoảng 41.210 trường hợp mắc mới và khoảng 29.380 trường hợp tử vong do ung thư gan nguyên phát, bao gồm cả ung thư ống mật trong gan, vào năm 2023 tại Hoa Kỳ. Khoảng 3/4 số ca ung thư gan này sẽ là HCC. Ung thư gan ở nam giới phổ biến hơn nữ giới khoảng 2 lần. Tuy nhiên, nó phổ biến hơn bên ngoài Hoa Kỳ, đặc biệt là ở Đông Á và châu Phi cận Sahara, nơi tỷ lệ mắc bệnh thường tương đương với tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính (HBV) theo địa lý.
Căn nguyên của ung thư biểu mô tế bào gan
Ung thư biểu mô tế bào gan thường là một biến chứng của xơ gan.
Sự hiện diện của HBV làm tăng nguy cơ mắc HCC > 100 lần ở những người mang HBV. Sự kết hợp HBV-DNA vào bộ gen của vật chủ có thể khởi phát sự biển đổi ác tính, ngay cả khi bệnh nhân không bị viêm gan mạn hoặc xơ gan.
Các rối loạn khác gây ung thư biểu mô tế bào gan bao gồm xơ gan do nhiễm vi-rút viêm gan C mạn tính (HCV), bệnh thừa sắt, và xơ gan do rượu. Tương tự như nhiễm HBV, HCC có thể phát triển ở bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu không xơ gan. Bệnh nhân bị xơ gan do các nguyên nhân khác cũng có nguy cơ mắc bệnh tăng lên.
Chất gây ung thư ở môi trường có thể đóng một vai trò nào đó; ví dụ: ăn phải thực phẩm bị nhiễm nấm aflatoxin được cho là góp phần vào tỷ lệ mắc HCC cao ở các vùng cận nhiệt đới.
Các triệu chứng và dấu hiệu của ung thư biểu mô tế bào gan
Phổ biến nhất là bệnh nhân không có triệu chứng và khối u được chẩn đoán khi sàng lọc thường quy. Bệnh nhân bị HCC tiến triển có thể có biểu hiện đau bụng, sụt cân, khối u ở góc phần tư bụng trên bên phải và tình trạng xấu đi không rõ nguyên nhân. Sốt có thể xuất hiện. Ở một số bệnh nhân, biểu hiện đầu tiên của HCC là cổ trướng ra máu, sốc hoặc viêm phúc mạc do xuất huyết khối u. Đôi khi, tiếng gan cọ mạng sườn hoặc tiếng thổi động mạch có thể xuất hiện.
Thỉnh thoảng, xuất hiện các biến chứng của chuyển hóa hệ thống, bao gồm hạ đường huyết, tăng hồng cầu, tăng calci huyết và tăng lipid máu. Những biến chứng này có thể có biểu hiện lâm sàng.
Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan
Làm xét nghiệm alpha-fetoprotein (AFP)
Chẩn đoán hình ảnh (CT, siêu âm hoặc MRI)
Các bác sĩ lâm sàng nghi ngờ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) nếu
Cảm thấy gan to.
Người có bệnh gan mạn xuất hiện tình trạng mất bù không rõ nguyên nhân.
Chẩn đoán hình ảnh phát hiện khối ở góc phần tư trên phải của bụng một cách ngẫu nhiên khi chỉ định để tìm nguyên nhân khác, đặc biệt ở bệnh nhân xơ gan.
Tuy nhiên, các chương trình sàng lọc cho phép các bác sĩ lâm sàng phát hiện nhiều HCC trước khi có các triệu chứng.
Chẩn đoán dựa vào làm xét nghiệm AFP và một xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh. Ở người lớn, AFP biểu thị quá trình biệt hóa tế bào gan, thường biểu thị HCC; 40% đến 65% số bệnh nhân ung thư có nồng độ AFP cao (> 400 ng/mL [400 mcg/L]). Nông độ cao do các nguyên nhân khác thường hiếm gặp trừ trường hợp u quái ung thư hóa của tinh hoàn, đây là một loại khối u hiếm gặp. Nồng độ thấp hơn đặc hiệu kém và có thể xuất hiện trong tái tạo tế bào gan (ví dụ, viêm gan). Các xét nghiệm máu khác, ví dụ như AFP-L3 (một dạng của AFP) và des-gamma-carboxyprothrombin đang được nghiên cứu như các dấu hiệu để phát hiện sớm ung thư biểu mô tế bào gan.
Tùy thuộc vào ưu tiên và cơ sơ vật chất của địa phương, xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh đầu tiên có thể là CT, siêu âm, hoặc MRI có cản quang. Chẩn đoán hình ảnh chụp cản quang phải theo thứ tự ba pha vì pha thứ ba hoặc pha chậm là cần thiết để chẩn đoán hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan. Chụp động mạch gan đôi khi có ích trong những trường hợp không rõ ràng và có thể được sử dụng để phác thảo giải phẫu mạch máu khi chỉ định cắt ung thư ít xâm lấn hoặc có kế hoạch phẫu thuật.
Các tiêu chuẩn chụp X quang được gọi là LI-RADS (hệ thống dữ liệu và báo cáo chẩn đoán hình ảnh gan) được sử dụng để chẩn đoán HCC với độ nhạy cao với các đặc điểm X quang chính, bao gồm sự hiện diện của tăng đậm độ động mạch, giả nang xung quanh tổn thương, rửa trôi chất cản quang trên hình ảnh pha chậm và khoảng thời gian tăng trưởng của tổn thương từ lần chụp trước (1).
Nếu chẩn đoán hình ảnh cho thấy các hình ảnh đặc trưng và AFP tăng cao thì chấn đoán đã rõ ràng. Tuy nhiên, hiếm khi, Sinh thiết gan đôi khi được chỉ định để chẩn đoán xác định, thủ thuật này thường được hướng dẫn bằng siêu âm hoặc CT.
Phân giai đoạn
Nếu HCC được chẩn đoán, phân giai đoạn thường bao gồm chụp CT ngực không có chất cản quang và chẩn đoán hình ảnh tĩnh mạch cửa (nếu chưa được thực hiện) bằng chụp MRI hoặc chụp CT có chất cản quang để loại trừ huyết khối. Trong trường hợp phosphatase kiềm hoặc AFP tăng đáng kể hoặc khối u nằm ngoài tiêu chuẩn Milan, chụp xương thường được sử dụng để loại trừ di căn xương.
Có thể sử dụng nhiều hệ thống khác nhau để phân giai đoạn HCC; không có hệ thống nào được sử dụng phổ biến. Một hệ thống được sử dụng là hệ TNM, dựa trên những đặc điểm sau đây (xem bảng Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan):
T: Có bao nhiêu khối u tiên phát, kích thước bao nhiêu và ung thư đã lan đến các cơ quan lân cận hay chưa
N: Ung thư đã lan đến các hạch bạch huyết lân cận chưa
M: Ung thư đã di căn đến các cơ quan khác của cơ thể chưa
Số (0 đến 4) được thêm vào sau T, N, và M để chỉ mức độ nghiêm trọng ngày càng tăng.
Các hệ thống chấm điểm khác bao gồm Okuda và Hệ thống Chẩn đoán Giai đoạn Ung thư gan của Barcelona–Clinic. Ngoài kích thước khối u, xấm lấn tại chỗ, và di căn, các hệ thống này kết hợp thêm các thông tin về mức độ nặng của bệnh gan.
Sàng lọc
Số lượng bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan đang tăng lên thông qua các chương trình sàng lọc. Sàng lọc bệnh nhân xơ gan là một biện pháp phù hợp, mặc dù biện pháp này vẫn đang gây tranh cãi và chưa chứng minh được là làm giảm tỉ lệ tử vong. Phương pháp sàng lọc thông thường là siêu âm mỗi 6 tháng hoặc 12 tháng. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân béo phì, vì độ nhạy của siêu âm còn hạn chế, nên xem xét siêu âm xen kẽ với MRI hoặc CT. Nhiều chuyên gia khuyên nên sàng lọc bệnh nhân nhiễm viêm gan B kéo dài ngay cả khi không có xơ gan. Bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) hiện được công nhận chiếm 50% số trường hợp HCC không tăng áp lực (2). Tuy nhiên, mặc dù sự công nhận này, sàng lọc vẫn chưa được khuyến cáo cho những bệnh nhân như vậy.
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304
2. Galle PR, Forner A, Llovet JM, et al: EASL clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 69:182-236, 2018.
Xử trí ung thư biểu mô tế bào gan.
Cấy ghép nếu khối u nằm trong tiêu chuẩn Milan (một khối u < 5 cm hoặc ba khối u < 3 cm không xâm lấn mạch máu và alpha-fetoprotein < 500 mcg/L).
Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) phụ thuộc vào giai đoạn của ung thư (1) và mức độ bệnh gan đi kèm.
Đối với một khối u đơn độc < 5 cm hoặc ≤ 3 khối u đều ≤ 3 cm và khu trú ở gan, không có xâm lấn vi mạch và nếu AFP < 500 mcg/L, ghép gan có kết quả tiên lượng tương đương với ghép gan ở bệnh nhân không bị ung thư. Ghép gan có thể điều trị. Các tiêu chí này được sử dụng để xác định bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (2). Hướng dẫn của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) 2018 cũng sử dụng tiêu chuẩn của Milan để lựa chọn bệnh nhân ghép gan (3).
Ở một số bệnh nhân có khối u đơn độc < 5 cm và không tăng áp lực tĩnh mạch cửa, phẫu thuật cắt bỏ có khả năng chữa khỏi, với tỷ lệ sống sót 5 năm từ 60 đến 80%.
Các phương pháp điều trị xâm lấn (ví dụ: thuyên tắc hóa trị động mạch qua gan [TACE], thuyên tắc vi cầu yttrium-90 [liệu pháp xạ trị bên trong chọn lọc, hoặc SIRT], thuyên tắc qua động mạch bằng hạt rửa giải thuốc, cắt bỏ tần số vô tuyến) giúp giảm nhẹ và làm chậm sự phát triển của khối u; các phương pháp này được sử dụng khi bệnh nhân đang chờ ghép gan. Đối với các khối u nhỏ < 2 cm, cắt bỏ bằng sóng cao tần (RFA) có khả năng chữa khỏi.
Nếu khối u lớn (> 5 cm), đa ổ, xâm lấn tĩnh mạch cửa hoặc di căn (tức là giai đoạn III trở lên), cấy ghép không phải là một phương án tức thì. Tuy nhiên, với kết hợp liệu pháp định hướng gan (ví dụ: hóa trị liệu động mạch qua gan [TACE] và hóa trị liệu theo đường toàn thân), một nhóm nhỏ bệnh nhân có thể được hạ giai đoạn xuống theo tiêu chuẩn Milan và sau đó có thể đủ điều kiện để xem xét lại việc ghép gan. Xử trí HCC giai đoạn tiến triển tốt nhất nếu có thảo luận của hội đồng khối u đa ngành. Đối với HCC giai đoạn tiến triển, liệu pháp theo đường toàn thân truyền thống là sorafenib, chỉ cải thiện kết quả một cách khiêm tốn, với thời gian sống thêm trung bình là 10,7 tháng so với 7,9 tháng khi điều trị bằng giả dược (4). Một số loại thuốc hóa trị liệu mới giúp kéo dài thời gian sống thêm hơn hoặc gây ra ít tác dụng bất lợi hơn sorafenib; các loại thuốc này bao gồm lenvatinib, regorafenib và liệu pháp miễn dịch như atezolizumab kèm theo bevacizumab hoặc tremelimumab kèm theo durvalumab. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển khi dùng lenvatinib cao hơn so với sorafenib và là điều trị bước đầu thay thế.
Các liệu pháp toàn thân, bao gồm cả liệu pháp miễn dịch, đang phát triển nhanh chóng và cho thấy nhiều hứa hẹn về kết quả HCC được cải thiện. Atezolizumab và bevacizumab có sẵn dưới dạng liệu pháp phối hợp cho những bệnh nhân mắc HCC giai đoạn tiến triển chưa được điều trị trước đó theo đường toàn thân. Atezolizumab là thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch kháng thể đơn dòng được nhân bản hóa (PD-L1), trong khi bevacizumab là kháng thể đơn dòng nhắm đích yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF). Ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ 2 loại thuốc này là liệu pháp bước đầu để điều trị theo đường toàn thân trong HCC (5, 6). Một phân tích tổng hợp lớn so sánh 6290 bệnh nhân có hóa trị liệu toàn thân bước đầu cho thấy thời gian sống thêm tổng thể tốt hơn với bevacizumab/atezolizumab so với sorafenib, lenvatinib, hoặc nivolumab (6). Các biến cố bất lợi tương tự nhau giữa các nhóm điều trị. Hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ năm 2020 khuyến nghị sử dụng atezolizumab và bevacizumab làm điều trị bước đầu cho những bệnh nhân mắc bệnh gan Child-Pugh loại A và tình trạng 0-1 theo Nhóm Hợp tác Nghiên cứu Ung thư Miền Đông (ECOG) (7).
Do tăng nguy cơ chảy máu khi điều trị bằng atezolizumab và bevacizumab, bệnh nhân cần phải thắt giãn tĩnh mạch trước khi bắt đầu điều trị. Liệu pháp miễn dịch không được khuyến nghị trên những bệnh nhân HCC tái phát sau cấy ghép vì khả năng kích thích hệ thống miễn dịch của vật chủ có thể dẫn đến tỷ lệ đào thải cao hơn (8). Một phác đồ điều trị mới phối hợp tremelimumab, một protein kháng tế bào lympho T 4 (hoặc "CTLA-4") với durvalumab (một loại thuốc kháng PD-L1). Trong thử nghiệm Himalaya, tremelimumab kèm theo durvalumab đã cải thiện thời gian sống thêm nhiều hơn so với liệu pháp đơn trị liệu bước đầu bằng sorafenib trước đó (9). Dạng phối hợp này hiện có sẵn cho những bệnh nhân bị HCC không thể phẫu thuật cắt bỏ và thường được sử dụng làm một phương pháp thay thế cho những bệnh nhân bị xơ gan Child-Pugh loại A và có thể trạng tốt nhất không thể dùng bevacizumab.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Bruix J, Reig M, Sherman M: Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041
2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 334 (11): 693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104
3. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al: Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the AASLD. Hepatology 68 (2):723-750, 2018. doi: 10.1002/hep.29913
4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857
5. Finn RF, Qin S, Ikeda M, et al: Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 382:1894-1905, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915745
6. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al: Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930
7. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al: Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672
8. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al: The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659
9. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo, et al: Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid 1(8) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200015. Xuất bản ngày 6 tháng 6 năm 2022.
Phòng ngừa ung thư biểu mô tế bào gan
Sử dụng vắc-xin HBV làm giảm tỷ lệ ung thư, đặc biệt là ở các khu vực bệnh lưu hành. Ngăn ngừa sự phát triển của xơ gan do bất kỳ nguyên nhân nào (ví dụ: thông qua điều trị viêm gan C mạn tính, phát hiện sớm bệnh nhiễm sắc tố sắt mô, phòng ngừa và kiểm soát hội chứng chuyển hóa, hoặc kiểm soát chứng nghiện rượu) cũng có thể có tác dụng đáng kể.
Những điểm chính
Ung thư biểu mô tế bào gan thường là một biến chứng của xơ gan và phổ biến nhất ở những khu vực trên thế giới nơi có bệnh viêm gan B phổ biến.
Cân nhắc chẩn đoán nếu khám thực thể hoặc xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh phát hiện gan to hoặc bệnh gan mạn tính chuyển biến xấu ngoài dự kiến.
Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan dựa vào nồng độ AFP và kết quả chụp gan, và chẩn đoán giai đoạn bằng CT ngực không tiêm cản quang, chụp tĩnh mạch cửa, và đôi khi là chụp xương.
Xem xét ghép gan nếu khối u nhỏ và số lượng ít theo tiêu chuẩn Milan.
Dự phòng bao gồm sử dụng vắc-xin viêm gan B và quản lý các rối loạn có thể dẫn đến xơ gan.
Thông tin thêm
Tài nguyên bằng tiếng Anh sau đây có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của tài liệu này.
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Guidelines for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: The latest guiding principles and objectives for the treatment of hepatocellular carcinoma.