Карциноидный синдром, наблюдающийся у некоторых людей с карциноидными опухолями, характеризуется покраснением кожи (горячие приливы), спазмами в животе и поносом. Через несколько лет может развиться правосторонняя недостаточность клапанов сердца. Синдром обусловлен секрецией вазоактивных веществ (серотонина, брадикинина, гистамина, простагландинов, полипептидных гормонов) опухолью, которая, как правило, является метастазирующим кишечным карциноидом. Диагноз устанавливают на основании клинических проявлений и повышенного уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче. Для выяснения локализации опухоли может потребоваться радиоизотопное сканирование или лапаротомия. Для симптоматической терапии применяют аналог соматостатина, октреотид, но по возможности прибегают к хирургическому удалению опухоли; при злокачественных опухолях можно применять химиотерапию.
(См. также Обзор карциноидных опухолей (Overview of Carcinoid Tumors)).
Этиология карциноидного синдрома
Гормонально-активные опухоли диффузной периферической эндокринной или паракринной системы (нейроэдкоринные опухоли) продуцируют различные амины и полипептиды, что сопровождается соответствующими симптомами и признаками, включая карциноидный синдром. Последний обычно обусловлен гормонально-активными опухолями, развивающимися из нейроэндокринных клеток (преимущественно подвздошной кишки — см. Опухоли тонкой кишки [Small Bowel Tumors]) и продуцирующими серотонин. Однако этот синдром бывает связанным и с опухолями других отделов желудочно-кишечного тракта (особенно аппендикса и прямой кишки), поджелудочной железы,бронхов и, в редких случаях, гонад. Реже, за развитие карциноидного синдрома ответственны некоторые крайне злокачественные опухоли (например, овсяноклеточный рак легкого, островковоклеточный рак поджелудочной железы, медуллярный рак щитовидной железы).
Все карциноидные опухоли кишечника, пока не дают метастазы в печень, как правило, протекают бессимптомно, поскольку их продукты быстро разрушаются ферментами крови и печени в портальном круге кровообращения (например, серотонин – печеночной моноаминоксидазой). Печеночные же метастазы выделяют свой секрет через печеночные вены прямо в системный кровоток. Продукты первичных легочных и яичниковых опухолей не попадают в портальный круг и поэтому могут вызывать клинические симптомы. Изредка кишечные карциноидные опухоли, которые распространяются только интраабдоминально, выделяют свои продукты прямо в системный кровоток или лимфатические сосуды и также вызывают симптомы.
Патофизиология карциноидного синдрома
Серотонин, первичный гормон, продуцируемый карциноидными опухолями, действует на гладкую мускулатуру, вызывая диарею, колики и мальабсорбцию. Гистамин и брадикинин, которые вырабатываются в меньших количествах, вызывают приступообразную гиперемию благодаря своему сосудорасширяющему эффекту.
Роль простагландинов и различных полипептидных гормонов, которые могут продуцироваться клетками паракринной системы, требует дальнейшего изучения. Иногда при карциноидных опухолях в крови повышаются уровни хорионического гонадотропина человека и панкреатического полипептида.
У некоторых пациентов развивается правосторонний фиброз миокарда, приводящий к стенозу легочной артерии и трикуспидальной регургитации. Поражения левой стороны сердца, о которых сообщалось при бронхиальных карциноидах, являются редкими, потому что: серотонин разрушается при прохождении через легкие.
Симптомы и признаки карциноидного синдрома
Наиболее распространенный (и часто ранний) признак карциноидного синдрома это
Приносящая дискомфорт гиперемия, как правило, головы и шеи
Покраснение часто провоцируется эмоциональным стрессом или приемом пищи, горячих напитков или алкоголя.
Кожа может резко менять цвет – от бледного или красноватого до фиолетового.
Нередко больные жалуются в основном на спазмы в животе и частые поносы. Может иметь место синдром мальабсорбции.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
У больных с поражениями клапанов могут присутствовать шумы в сердце. У некоторых пациентов вследствие бронхоспазма возникает визинг, у некоторых наблюдается снижение либидо и эректильная дисфункция. Пеллагра развивается редко.
Диагностика карциноидного синдрома
Тест на 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-ГИУК) в моче
Карциноиды подозревают на основании их симптомов и признаков. Диагноз подтверждается высоким уровнем метаболита серотонина – 5-ГИУК в моче. Для исключения ложно-положительных результатов необходимо за 3 дня до исследования отменить потребление пациентом продуктов, содержащих серотонин (бананы, томаты, сливы, авокадо, ананасы, баклажаны, грецкие орехи). Некоторые лекарственные средства (гвайфенезин, метокарбамол (в РФ не зарегистрирован) и фенотиазины) также мешают определению 5-ГИУК, и перед исследованием их прием временно отменяют. На 3 день собирают суточную мочу для анализа. В норме экскреция 5-ГИУК составляет < 10 мг/день (< 52 мкмоль/день), а при карциноидном синдроме она превышает 50 мг/день (> 260 мкмоль/день).
Раньше для провокации горячих приливов проводили пробы с глюконатом кальция, катехоламинами, пентагастрином или алкоголем. Результаты этих проб могут помочь в сомнительных случаях, но их проведение требует осторожности; в настоящее время они используются редко.
Локализация опухоли
Определение локализации опухоли включает ангиографию, КТ или МРТ. Это те же методы, которые используются для определения локализации нефункционирующего карциноида. Локализация может потребовать всесторонней оценки, иногда включая лапаротомию. Сканирование с использованием лиганда рецептора соматостатина, меченного радионуклидом индия-111 пентетреотидом, метаиодобензилгуанидином йода-123 или, в последнее время, галлием-68 DOTATATE, может быть полезным для выявления метастазов с высокой степенью чувствительности.
Дифференциальный диагноз, исключающий прочие причины гиперемии
Необходимо исключить другие состояния, проявляющиеся горячими приливами, которые, таким образом, могли бы имитировать карциноидный синдром. В отсутствие повышенной экскреции 5-ГИУК аналогичные проявления могут иметь место при системной активации тучных клеток (например, при системном мастоцитозе с повышенным уровнем метаболитов гистамина в моче и триптазы в сыворотке) и идиопатической анафилаксии.
Горячие приливы могут возникать также в период менопаузы, после приема алкоголя и лекарств, таких как ниацина (никотиновой кислоты), и при некоторых опухолях (например, ВИПоме, почечно-клеточном раке, медуллярном раке щитовидной железы).
Прогноз при карциноидном синдроме
Прогноз зависит от первичной локализации, степени и стадии заболевания. Несмотря на метастазирование, нейроэндокринные опухоли растут медленно, и 10-15-летняя выживаемость больных – не редкость.
Лечение карциноидного синдрома
Хирургическая резекция
При наличии симптомов – октреотид и другие препараты
Резекция первичных карциноидов желудочно-кишечного тракта и легких часто приводит к выздоровлению.
Для пациентов с метастазами в печени применение циторедуктивного оперативного вмешательства не приводит к излечению заболевания, но может облегчить симптоматику и, в некоторых случаях, продлить выживаемость. Помимо этого, местно-регионарная терапия метастазов печени может включать трансартериальную химиоэмболизацию (TACE), щадящую эмболизацию, радиоэмболизацию с применением микросфер иттрия-90 или радиочастотную абляцию. Другие перспективные методы лечения метастатического или рецидивирующего заболевания включают эверолимус, мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) и недавно разработанные пептидные рецепторы радионуклидов.
Применение лучевой терапии считается неудачным, частично по причине плохой толерантности здоровой ткани печени к радиационному облучению.
Эффективная схема химиотерапии не разработана. Комбинированное лечение, которое включает стрептозотоцин, 5-фторурацил и циклофосфамид, как правило, используется только у пациентов с клиническими проявлениями метастатической болезни 2 степени (средней степени), которые не реагируют на другие методы лечения или имеют высокую скорость распространения опухоли. Тем не менее, продолжительность ответа невелика.
Облегчение симптомов
Некоторые симптомы, в том числе гиперемия, смягчаются под влиянием аналогов соматостатина (которые ингибируют секрецию большинства гормонов), но уровни 5-ГИУК в моче или гастрина при этом не уменьшаются. Хорошие результаты многократно наблюдались при применении длительно действующего аналога соматостатина, включая октреотид и ланреотид, которые являются средствами выбора для купирования поноса и приливов.
Назначение октреотида начинается примерно с 50 мкг подкожно 2 раза в день, дозировку при необходимости увеличивают до 750 мкг общей суточной дозы. После стабилизации препаратом короткого действия в течение по крайней мере 2 недель пациенты могут быть переведены на октреотид-депо по 20 мг внутримышечно каждые 4 недели, увеличивая при необходимости дозу до 30 мг максимум. Ланреотид является депо-препаратом, вводимым в дозе 120 мг подкожно каждые 4 недели.
При гиперемии можно назначать фенотиазины (например, 5-10 мг прохлорперазина перорально каждые 6 часов (в РФ не зарегистрирован) или 25-50 мг хлорпромазина перорально каждые 6 часов). Также могут использоваться блокаторы гистамина 2 типа (H2). Экспериментально индуцируемые гиперемии предотвращаются внутривенным введением 5-15 мг альфа-блокатора – фентоламина (в РФ не зарегистрирован). При выраженных приливах, связанных с карциноидом бронхов, могут помочь кортикостероиды (например, преднизон, 5 мг перорально, каждые 6 часов).
Диарея может контролироваться с помощью
Кодеина 15 мг перорально каждые 4–6 часов
Настойки опия 0,6 мл перорально каждые 6 часов
Лоперамида 4 мг перорально в качестве ударной дозы и 2 мг после каждого акта дефекации до максимальной дозы 16 мг/день
Дифеноксилата 5 мг перорально 4 раза в день
Периферические серотонин антагонисты (например, ципрогептадин 4-8 мг перорально каждые 6 часов)
Телотристат, ингибитор триптофан гидроксилазы, 250 мг перорально 3 раза в день
Ниацин и адекватное потребление белка необходимы для предотвращения пеллагры, поскольку диетическая добавка триптофан перехватывается серотонином опухоли. Ингибиторы ферментов, которые предотвращают превращение 5-гидрокситриптофана в серотонин, включают метилдопу по 250-500 мг перорально каждые 6 часов.
Основные положения
Вещества, обусловливающие развитие карциноидного синдрома, секретируются только некоторыми карциноидными опухолями.
Основные каузальные вещества – серотонин, который вызывает спазмы в животе и диарею, и гистамин, который обусловливает гиперемию.
Диагноз обосновывают определением уровня метаболита серотонина – 5-гидроксииндолуксусной кислоты.
Октреотид может использоваться для контроля симптоматики.
Хирургическая резекция опухоли в отсутствие метастазов может привести к излечению.
Циторедуктивное оперативное вмешательство может помочь облегчить симптомы и в некоторых случаях продлить выживаемость пациентов с метастазами в печени.
Дополнительная информация
Ниже следует англоязычный ресурс, который может быть информативным. Обратите внимание, что "The manual" не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Cancer Net: Neuroendocrine Tumor Grades (Cancer Net: Градации нейроэндокринных опухолей): Описывает классификацию и стадирование нейроэндокринных опухолей ВОЗ
