Рак щитовидной железы

На долю папиллярного рака приходится 80-90% всех видов рака щитовидной железы (1). Соотношение женщин и мужчин составляет 3:1. У 3–9% пациентов заболевание может быть семейным. Встречается обычно в возрасте от 30 до 60 лет. У пожилых людей опухоль часто бывает более агрессивной.

Наиболее распространенной генетической мутацией, предрасполагающей к развитию этих опухолей, является BRAF V600E.

Заболеваемость папиллярной карциномой щитовидной железы в США значительно возросла с 1974 года (2), в основном за счет случайного обнаружения небольших опухолей у пациентов, проходящих УЗИ, МРТ, КТ или ПЭТ-сканирование, включающее область шеи в поле визуализации.

Папиллярный рак щитовидной железы распространяется по лимфатическим путям в регионарные лимфатические узлы у одной трети пациентов и может метастазировать в легкие. У пациентов < 55 лет с небольшой опухолью, не выходящей за пределы капсулы щитовидной железы, прогноз очень хороший.

Активное наблюдение за увеличением размера или появлением метастазов в шейных лимфатических узлах с помощью ультрасонографии может быть альтернативой хирургическому вмешательству у соответствующих образом отобранных пациентов с папиллярными карциномами < 1,5 см, поскольку только 15% из них увеличиваются на 3 мм в течение 10 лет и только у 3,4% развиваются метастазы в шейные лимфоузлы через 10 лет (3).

При небольших опухолях (размером 1,5-4 см) гемитиреоидэктомия является подходящим вариантом лечения и почти всегда приводит к излечению. Новообразования размером > 4 см или мультифокальные новообразования требуют тотальной или субтотальной тиреоидэктомии.

Система стратификации риска Американской ассоциации щитовидной железы разделяет пациентов на 4 уровня и используется для оценки риска рецидива и смертности (4):

• Низкий риск: внутритиреоидное заболевание, унифокальное и поражение < 5 лимфатических узлов

• Низкий-средний риск: более распространенная лимфаденопатия, односторонняя многоочаговость, микроскопическое экстратиреоидное распространение, поражение заднего края, ограниченная сосудистая инвазия.

• Промежуточно-высокий риск: двусторонняя мультифокальность, агрессивные гистологические варианты, клинически выраженная шейная лимфаденопатия

• Высокий риск: обширная лимфаденопатия (> 3 см), обширное экстратиреоидное распространение, сосудистая инвазия при фолликулярном раке щитовидной железы и отдаленные метастазы

Послеоперационное применение радиоактивного йода проводится по одной или нескольким из следующих причин:

• Для удаления остаточной нормальной ткани щитовидной железы и обеспечения возможности интерпретации уровня тиреоглобулина в ходе наблюдения

• В качестве адъювантной терапии при подозрении на остаточный рак щитовидной железы или при наличии промежуточного или высокого риска рецидива

• Для помощи в стадировании рака при подозрении на отдаленные метастазы у пациентов с раком щитовидной железы высокого риска

• Для лечения диагностированных метастазов

Не было доказано, что послеоперационный радиоактивный йод уменьшает рецидив у пациентов с раком щитовидной железы низкого риска и поэтому он не рекомендуется (5).

Пациентам с раком щитовидной железы промежуточного или высокого риска начальные дозы левотироксина, достаточные для подавления уровня тиреотропного гормона, назначаются для подавления роста опухоли щитовидной железы. Затем для выявления рецидивирующего или персистирующего заболевания используются уровни тироглобулина и антител к тироглобулину в сыворотке крови, а также ультразвуковое исследование шеи. Примерно у 20–30% пациентов с раком щитовидной железы среднего и высокого риска наблюдается рецидив или персистирующая болезнь (4). При выявлении резистентных к радиойоду, структурно прогрессирующих метастазов эти пациенты нуждаются в дополнительной операции или лечении ингибиторами тирозинкиназы.

Пациентам без признаков заболевания после 5 лет наблюдения обычно рекомендуется переход к программе динамического наблюдения за онкологическими пациентами или последующее наблюдение у врача общей практики, поскольку риск рецидива составляет менее 1% (4). Поздние рецидивы, которые изредка встречаются, можно выявить с помощью ультразвукового исследования щитовидной железы и определения каждые 5 лет уровней тиреоглобулина и тиреоглобулиновых антител.

Фолликулярная карцинома составляет примерно 2% случаев рака щитовидной железы (1). Чаще он встречается у пожилых людей и в регионах йодного дефицита. Она более агрессвна, чем папиллярный рак, поскольку распространяется гематогенно и несет более высокий риск отдаленных метастазов. Наиболее распространенной генетической мутацией, которая вызывает эти опухоли, является мутация RAS.

Для более мелких опухолей (< 4 см), которые обычно инкапсулированы без сосудистой инвазии, может быть достаточно лобэктомии. При опухолях с обширной сосудистой инвазией (> 4 очагов), независимо от их размера, лечение требует почти полной тиреоидэктомии и послеоперационной терапии радиоактивным йодом. Метастазы более чувствительны к повторным дозам радиойодтерапии, чем при папиллярной карциноме. После лечения назначаются дозы левотироксина, подавляющие тиреоидстимулирующий гормон. Для выявления рецидива или персистирующей болезни необходимо периодически измерять уровень тиреоглобулина в сыворотке и проводить ультразвуковое исследование шеи.

Онкоцитарные карциномы щитовидной железы исторически считались подгруппой фолликулярных карцином щитовидной железы, но геномные данные подтверждают, что эти опухоли являются отдельным образованием. Потеря гетерозиготности большинства хромосом, униродительская дисомия и хромосомные дупликации хромосом 5 и 7, а также мутации митохондриальной ДНК обеспечивают этим опухолям цитоплазму, богатую митохондриями, и обуславливают их "онкоцитарное" обозначение.

Такие опухоли могут быть инкапсулированными или широко инвазивными. Широкоинвазивные онкоцитарные карциномы хуже реагируют на радиоактивный йод, активно накапливают фтордезоксиглюкозу (ФДГ) при ПЭТ-сканировании и склонны к гематогенному метастазированию за пределы области шеи (1, 2).

Анапластическая карцинома — это недифференцированный рак, на долю которого приходится примерно 1% случаев рака щитовидной железы, и она отвечает за 20% случаев смертности от рака щитовидной железы ежегодно (1). Это встречается в основном у лиц пожилого возраста и несколько чаще – у женщин. Опухоль характеризуется болезненностью и быстрым ростом. Быстрое увеличение щитовидной железы может указывать также на тиреоидную лимфому, особенно если это происходит на фоне тиреоидита Хашимото.

Примерно 45% анапластических опухолей содержат мутацию BRAF V600E. В одном исследовании пациенты, получавшие таргетную терапию дабрафенибом в сочетании с траметинибом и, в большинстве случаев, c ингибиторами контрольных точек иммунитета до операции, имели годичную выживаемость 93%. У пациентов, подвергшихся тотальной тиреоидэктомии перед началом таргетной терапии, одногодичная выживаемость составила 74%, а у тех, кто получил таргетную терапию, но не подвергался хирургическому вмешательству, одногодичная выживаемость составила 38% (2, 3).

Медуллярная карцинома составляет примерно 4% случаев рака щитовидной железы и возникает из парафолликулярных клеток, которые продуцируют кальцитонин (1). Она может быть спорадической (75%, обычно односторонним); однако 25% случаев являются семейными и вызваны мутацией протоонкогена ret. Семейная форма может развиваться изолированно (семейный медуллярный рак щитовидной железы) или как компонент синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2А (медуллярный рак щитовидной железы, первичный гиперпаратиреоз и феохромоцитома) или МЭН 2B (медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома и желудочно-кишечные ганглионевромы). Хотя кальцитонин способен снижать содержание кальция и фосфатов в сыворотке, уровень кальция у больных остается нормальным, поскольку высокий уровень кальцитонина в конечном счете снижает число или чувствительность собственных рецепторов. В опухоли также присутствуют характерные амилоидные отложения, окрашивающиеся конго-красным.

Метастазы распространяются по лимфатическим путям в лимфоузлы шеи и средостения и иногда – в печень, легкие и кости.

У пациентов обычно наблюдается бессимптомный узел щитовидной железы, хотя во многих случаях в настоящее время диагноз устанавливают до того, как развивается пальпируемая опухоль во время обычного скрининга больных родственников с MEN 2A или MEN 2B.

У больных с медуллярным раком могут наблюдаться симптомы, связанные с эктопической продукцией других гормонов или пептидов (например, адренокортикотропного гормона (АКТГ), вазоактивного интестинального полипептида, простагландинов, калликреинов, серотонина).

Лучшим диагностическим показателем является значительное повышение уровня кальцитонина в сыворотке. Для выявления чрезмерной секреции кальцитонина проводят тест с нагрузкой кальцием (15 мг/кг в/в через 4 часа), которая провоцирует выброс этого гормона.

Рентгенография или УЗИ могут показать плотный, гомогенный конгломерат кальцификата в пределах первичной опухоли.

Все пациенты с медуллярной карциномой щитовидной железы должны пройти генетическое тестирование на мутации протоонкогена RET; родственники пациентов с мутациями должны пройти генетическое тестирование и измерить базальный уровень кальцитонина и его уровень после стимуляции. При наследственных формах зародышевые мутации протоонкогена RET, которые встречаются в 98% случаев, коррелируют с фенотипом; то есть специфические мутации в определенных кодонах гена RET ассоциированы с различными синдромами или с более агрессивным заболеванием (1).

Тотальная тиреоидэктомия и двусторонняя диссекция центральных лимфатических узлов показаны, даже если двустороннее поражение не является очевидным (2, 3). При гиперпаратиреозе требуется удаление гиперпластических или аденоматозных паращитовидных желез.

Феохромоцитома, если она присутствует (MEN2A или 2B), обычно бывает двусторонней. Феохромоцитомы следует исключить путем измерения уровня метанефринов в плазме и, если они выявлены, удалить перед тиреоидэктомией из-за опасности провоцирования гипертонического криза во время операции.

Долгосрочная выживаемость часто встречается у пациентов со спорадической медуллярной карциномой и МЭН 2А; более двух третей таких пациентов живы через 10 лет (3). Медуллярная карцинома в составе MEN 2B имеет худший прогноз.

Родственники, имеющие повышенный уровень содержания кальцитонина в сыворотке крови без пальпирующихся аномалий щитовидной железы, должны пройти тиреоидектомию, поскольку на этой стадии шансы на излечение более высокие. Некоторые эксперты рекомендуют хирургическое вмешательство родственникам, имеющим нормальные базальный и стимулированный уровни кальцитонина в сыворотке крови и мутацию кодона протоонкогена ret высокого риска.

Опухоли щитовидной железы развиваются у людей, чья щитовидная железа подвергается воздействию большого количества радиации из окружающей среды, что происходит в результате воздействия ядерного оружия, аварий на ядерных реакторах или случайного облучения щитовидной железы в результате внешней лучевой терапии смежных злокачественных опухолей. Такие опухоли иногда обнаруживаются через 10 лет и более после лучевого воздействия, но повышенный риск сохраняется в течение 30-40 лет (1). Такие опухоли, как правило, доброкачественные; тем не менее, около 10% из них – это папиллярный рак щитовидной железы. Эти злокачественные опухоли щитовидной железы часто являются мультицентрическими или диффузными, а наиболее распространенными генетическими мутациями, которые возникают в радиационно-индуцированных опухолях, являются слияния генов (1).

Пациенты, перенесшие облучение щитовидной железы, должны ежегодно проходить пальпацию щитовидной железы и выборочное ультразвуковое исследование, если при физическом осмотре обнаружен узел. Сканирование железы не всегда выявляет очаги поражения.

Если при ультразвуковом исследовании обнаруживается узелок, следует назначить тонкоигольную аспирационную биопсию.

Если при тонкоигольной аспирационной биопсии обнаруживается рак, требуется хирургическое вмешательство. Методом выбора является почти тотальная или тотальная тиреоидэктомия с абляцией радиоактивным йодом или без нее, в зависимости от риска рецидива (2).