Осложнения при трансфузии

Фебрильные реакции могут возникать при отсутствии гемолиза. Одной из возможных причин являются антитела, направленные против лейкоцитарного антигена (HLA) человеческих лейкоцитарных клеток в совместимой донорской крови. Эта причина является наиболее распространенной у больных, получающих многократные гемотрансфузии, и у повторнородящих пациенток. Другой возможной причиной являются цитокины, высвобождаемые из лейкоцитов во время хранения, особенно в тромбоконцентрате.

Клинически фебрильная реакция проявляется повышением температуры тела более, чем на 1° С, ознобом, иногда головной болью и болью в спине. Часто проявляются одновременные симптомы аллергической реакции. Так как лихорадка и озноб также сопровождают тяжелые гемолитические трансфузионные реакции, все пациенты с фебрильными реакциями должны быть обследованы как и при острой гемолитической трансфузионной реакции.

Большинство фебрильных реакций успешно лечится ацетаминофеном (в РФ не зарегистрирован) и при необходимости дифенгидрамином. Больным можно назначать ацетаминофен (в РФ не зарегистрирован) перед предстоящими трансфузиями. Если у реципиента было более одной лихорадочной реакции, при последующих переливаниях используют специальные лейкоредуктивные фильтры; в большинстве больниц используются заранее заготовленные компоненты крови с низким содержанием лейкоцитов (эритроциты без лейкоцитов).

В результате острой гемолитической трансфузионной реакции в США ежегодно умирают около 20 человек. Острая гемолитическая трансфузионная реакция обычно возникает от взаимодействия плазменных антител реципиента с донорскими эритроцитарными антигенами. АВО-несовместимость является наиболее распространенной причиной острой гемотрансфузионной реакции. Антитела к другим групповым антигенам (кроме АВО) также могут вызвать острую гемолитическую трансфузионную реакцию. Наиболее частыми причинами острой гемолитической трансфузионной реакции является неправильная маркировка образца у реципиента и неправильный выбор продукта крови на предтрансфузионном этапе.

Гемолиз является внутрисосудистым, вызывающим гемоглобинурию с острой повреждением почек различной степени и возможным ДВС-синдромом. Тяжесть острой гемотрансфузионной реакции зависит от:

• Степени несовместимости

• Количества перелитой крови

• Скорости переливания крови

• Структурной целостности почек, печени и сердца

Острая фаза обычно развивается в течение 1 часа после начала трансфузии, но может проявиться и позже в ходе трансфузии или сразу после ее завершения. Начало обычно внезапное. Больной может жаловаться на дискомфорт или беспокойство. Может возникнуть одышка, лихорадка, озноб, гиперемия лица и сильная боль, особенно в поясничной области. Возможны развитие шока, вызывающего слабый частый пульс; холодная липкая кожа; снижение артериального давления; тошнота и рвота. После гемолиза может возникнуть желтуха.

Если острая гемолитическая трансфузионная реакция возникает у пациента под общей анестезией, то единственными симптомами могут быть гипотензия, неконтролируемое кровотечение из области разреза и слизистых, вызванное развитием ДВС, или темный цвет мочи, обусловленный гемоглобинурией.

При подозрении на ОГТР одним из первых шагов является повторная проверка идентификационных этикеток на образце крови и пациенте. Диагноз подтверждается положительным прямым антиглобулиновым тестом, определением гемоглобина в моче, лактатдегидрогеназы, билирубина и гаптоглобина в сыворотке крови. При внутрисосудистом гемолизе в плазме крови и моче повышается уровень свободного гемоглобина; уровень гаптоглобина очень низкий. Гипербилирубинемия может развиться позднее.

После завершения острой фазы прогноз зависит от степени острого повреждения почек. Диурез и снижение уровня АМК (азот мочевины крови) обычно указывают на выздоровление. Постоянная почечная недостаточность встречается редко. Длительная олигурия и шок являются плохими прогностическими признаками.

При подозрении на острую гемолитическую трансфузионную реакцию переливание должно быть остановлено и начата поддерживающая терапия. Целью первоначальной терапии является поддержка артериального давления и почечного кровотока, путем введения внутривенной инфузии 0,9% раствора хлорида натрия с фуросемидом. Раствор применяется для того чтобы добиться объема диуреза 100 мл/час в течение 24 часов. Начальная доза фуросемида составляет 40–80 мг (1–2 мг/кг у детей) с увеличением дозы для поддержки диуреза на уровне > 100 мл/час на протяжении первого дня.

Медикаментозное лечение гипотонии следует проводить осторожно. Применение прессорных препаратов, снижающих почечный кровоток (например, адреналин, норадреналин, высокие дозы допамина), противопоказано. При необходимости применения прессорных препаратов обычно вводится допамин в дозе 2–5 мкг/кг/минуту.

Необходимо как можно скорее организовать осмотр больного нефрологом, особенно при отсутствии диуретической реакции в течение 2–3 часов после начала терапии, что может указывать на развитие острого тубулярного некроза. В таком случае последующая терапия раствором и диуретиками может быть противопоказана, необходим ранний диализ.

Трансфузионно-ассоциированная реакция «трансплантат против хозяина» (см. также Отторжение трансплантата и реакция «трансплантат против хозяина» [Graft Rejection and Graft-vs-Host Disease]) обычно обусловлена переливаниями продуктов крови, содержащих иммунокомпетентные лимфоциты, больным с иммунодефицитом. Донорские лимфоциты атакуют ткани реципиента, так как иммунная система реципиента не может уничтожить лимфоциты донора. Реакция "трансплантат против хозяина" иногда возникает у больных с нормальным иммунитетом, если они получают кровь от доноров (обычно близкие родственники), являющихся гомозиготными по гаплотипу лейкоцитарного антигена человка (HLA-гаплотипу), для которых больной является гетерозиготным.

Симптомы и признаки включают лихорадку, кожную сыпь (центробежно распространенная сыпь становится эритродермией с буллами), тошноту, водянистую и кровянистую диарею, лимфаденопатию, панцитопению, обусловленную костномозговой аплазией. Также могут встречаться желтуха и повышение активности печеночных ферментов. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается через 4–30 дней после трансфузии и диагностируется на основании клинических подозрений и результатов биопсии кожи и костного мозга. Смертность при РТПХ составляет > 90%, поскольку специфического лечения не существует.

Предотвратить развитие реакции "трансплантат против хозяина" можно с помощью облучения (повреждая ДНК донорских лимфоцитов) всех трансфузируемых продуктов крови. Это делается

• Если реципиент иммунокомпрометирован (например, пациенты с синдромами врожденного иммунодефицита, гематологическими онкологическими заболеваниями или после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, новорожденные)

• В случае, если кровь получена от родственника 1-й степени

• Когда переливаются HLA-совместимые компоненты, за исключением стволовых клеток

Лечение кортикостероидами и другими иммунодепрессантами, включая те, которые используются при трансплантации паренхиматозных органов, не является показанием для облучения крови.

Хотя трансфузионная циркуляторная перегрузка часто остается нераспознанной и незадокументированной, она была признана ЦКЗ (FDA) самой распространенной причиной смерти, связанной с переливанием крови (1). Высокое осмотическое давление препаратов крови увеличивает объем внутрисосудистой жидкости, что может привести к перегрузке кровообращения, вызванной переливанием, особенно у больных, чувствительных к данному фактору (например, при сердечной или почечной недостаточности). Эритроцитарную массу необходимо переливать медленно. Больной должен находиться под наблюдением, и при возникновении признаков сердечной недостаточности (одышка, хриплое дыхание) трансфузия должна быть остановлена и начато лечение сердечной недостаточности.

Обычно назначаются диуретики, такие как фуросемид 20–40 мг внутривенно. При необходимости переливания больших объемов плазмы при передозировке варфарином фуросемид можно применять одновременно с началом гемотрансфузии; однако, препаратом первого выбора для таких пациентов является концентрат протромбинового комплекса. Больные, имеющие высокий риск перегрузки кровообращения, вызванной переливанием (при сердечной или почечной недостаточности), проходят профилактическое лечение диуретиками (фуросемид 20–40 мг внутривенно).

Связанное с трансфузией острое поражение легких является редким осложнением и обусловлено анти-HLA и/или антигранулоцитарными антителами в донорской плазме, которые агглютинируют и дегранулируют гранулоциты реципиента в легких. Развивается острый респираторный синдром, и на рентгенограмме легких проявляются характерные признаки некардиогенного отека легких. Это осложнение является второй наиболее частой причиной смерти из-за гемотрансфузий. Частота составляет от 1:5000 до 1:10000 трансфузий, но многие случаи легкие. Слабо или умеренно выраженные острые легочные поражения, связанные с переливанием крови, обычно проходят незамеченными. Проведение общей поддерживающей терапии обычно приводит к выздоровлению без долгосрочных последствий. Необходимо избегать применения диуретиков. Использование донорской крови снижает риск развития этой реакции. О таких случаях следует сообщить в трансфузиологическую службу больницы или в банк крови.

Аллергическая реакция на неизвестный компонент донорской крови является распространенной реакцией и вызывается аллергенами донорской плазмы (реже, антителами донора). Эти реакции обычно протекают в легкой форме, и включают сыпь, отек, иногда сопровождаются головокружением и головной болью во время трансфузии или сразу после нее. Часто повышается температура. Реже, встречаются одышка, шумное дыхание, недержание мочи и кала, что указывает на генерализованный спазм гладкой мускулатуры. Изредка встречается анафилаксия, особенно у реципиентов с дефицитом IgA.

Больным с перенесенной аллергией или посттрансфузионной аллергической реакцией в анамнезе может назначаться профилактическое введение антигистаминных препаратов перед началом трансфузии (например, дифенгидрамин 50 мг перорально или внутривенно). ПРИМЕЧАНИЕ: препараты никогда нельзя смешивать с кровью.

При возникновении аллергической реакции трансфузия останавливается. При помощи антигистаминных препаратов (например, дифенгидрамин 50 мг внутривенно) обычно удается контролировать легкую сыпь и зуд, и трансфузия может быть продолжена. Однако при умеренно выраженных реакциях (генерализованная крапивница или мягко выраженный бронхоспазм) также требуется назначение гидрокортизона (100–200 мг внутривенно), а при тяжелой анафилактической реакции требуется дополнительное введение адреналина 0,5 мл в разведении 1:1000 подкожно и 0,9% физраствора внутривенно совместно с расследованием причины реакции банком крови. Дальнейшее переливание нельзя проводить до завершения обследования.

Больные с выраженным дефицитом IgA нуждаются в переливаниях отмытых эритроцитов, отмытых тромбоцитов и плазмы от lgA–дефицитных доноров.

В крови, хранимой более 7 дней, уменьшается содержание эритроцитарного 2,3-дифосфоглицерата (ДФГ), а при хранении более 10 дней он полностью исчезает. Этот эффект приводит к повышению сродства к кислороду и замедляет высвобождение кислорода в ткани. Имеются неубедительные доказательства, что дефицит 2,3-ДФГ является клинически значимым, кроме случаев переливания крови у детей, у больных серповидно-клеточной анемией с острым коронарным синдромом или инсультом, у отдельных больных с тяжелой сердечной недостаточностью. После трансфузии эритроцитарной массы восстановление 2,3-ДФГ происходит в течение 12–24 часов.

Иногда у больного, сенсибилизированного к эритроцитарным антигенам, наблюдаются очень низкий уровень антител и отрицательные результаты предтрансфузионного обследования. После переливания эритроцитов, несущих этот антиген, может развиться первичный или анамнестический ответ (обычно от 1 до 4 недель), который вызывает отсроченную гемолитическую трансфузионную реакцию. Отсроченная гемолитическая трансфузионная реакция обычно проявляется не так резко, как острая гемолитическая трансфузионная реакция. У больного могут отсутствовать какие-либо симптомы или появляется небольшая температура. В редких случаях возникают тяжелые симптомы (например, субфебрильная температура, желтуха). Обычно происходит разрушение переливаемых эритроцитов (содержащих антиген), что приводит к снижению гематокрита, небольшому повышению концентрации лактодегидрогеназы и билирубина, положительному прямому антиглобулиновому тесту. Вследствие того, что отсроченная гемолитическая трансфузионная реакция обычно протекает легко и является самоограничивающейся, она часто не определяется и клинически проявляется необъяснимым снижением концентрации гемоглобина, наблюдаемым в течение 1-2 недель после трансфузии. Лечение тяжелых форм реакции аналогично лечению острой гемолитической трансфузионной реакции.

Бактериальная контаминация пакетированных эритроцитов возникает редко и обусловлена несоблюдением правил асептики при заборе крови или транзиторной асимптоматической донорской бактериемией. Охлаждение эритроцитарной массы обычно ограничивает бактериальный рост, за исключением криофильных организмов, таких как Yersinia, которые могут производить опасный уровень эндотоксина.

Все дозы эритроцитарной массы перед отпуском проверяются на предмет возможного бактериального роста, который определяется по изменению цвета препарата. Поскольку тромбоцитарный концентрат хранится при комнатной температуре, он имеет повышенный риск бактериального роста и продукции эндотоксина в случаях контаминации. Для минимизации бактериального роста срок хранения ограничивают пятью днями. Риск бактериальной контаминации тромбоцитов составляет 1:2500. Поэтому тромбоконцентрат регулярно тестируется на наличие бактерий.

Иногда сифилис передается через свежую кровь или тромбоциты. Хранение крови более 96 часов при температуре 4–10° С уничтожает спирохеты. Хотя федеральные нормы требуют серологического тестирования донорской крови на сифилис, инфицированные доноры являются серонегативными на ранних стадиях болезни. У реципиентов инфицированной крови может возникнуть характерная вторичная сыпь.

Гепатиты могут возникать после переливания любого компонента крови. Риск уменьшается при помощи вирусной инактивации при нагревании сывороточного альбумина и плазменных протеинов и при использовании рекомбинантных концентратов факторов свертывания. Тестирование на гепатит требуется для всей донорской крови (см. таблицу Тестирование передачи инфекционных болезней [Infectious Disease Transmission Testing]). Риск возникновения гепатита В составляет 1:1 млн, гепатита С – < 1:2 млн. Из-за кратковременной виремической фазы и сопутствующих клинических проявлений, предотвращающих сдачу крови, гепатит А (инфекционный гепатит) не является частой причиной гепатитов, возникших из-за переливания.

ВИЧ-инфекция в США почти полностью представлена ВИЧ-1, хотя случаи ВИЧ-2 также вызывают беспокойство. Тестирование на антитела к обоим вирусам является обязательным. Также требуется тестирование нуклеиновой кислоты на антиген ВИЧ-1 и антиген р24 ВИЧ-1. Дополнительно доноров крови расспрашивают об образе жизни, который может привести к высокому риску заражения ВИЧ-инфекцией. ВИЧ-0 не идентифицирован среди доноров крови. Риск заражения ВИЧ при переливании составляет 1:1 500 000 до 2 000 000.

Цитомегаловирус (ЦМВ) может передаваться через лейкоциты переливаемой крови. Вирус не передается через свежезамороженную плазму. Так как вирус не вызывает заболевания у реципиентов с нормальным иммунитетом, рутинное тестирование антител в донорской крови не требуется. Тем не менее, ЦМВ может вызвать тяжелое или смертельное заболевание у пациентов с ослабленным иммунитетом, которые должны получить продукты крови, которые являются ЦМВ-отрицательными при анализе на антитела или кровь, обедненную лейкоцитами методом фильтрации.

Человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус I типа (HTLV-I), который может быть причиной Т-клеточной лимфомы/лейкоза у взрослых и HTLV-l-ассоциированной миелопатии или тропического спастического парапареза, у некоторых больных вызывает посттрансфузионную сероконверсию. Все доноры крови тестируются на антитела к HTLV-I и HTLV-II. Риск ложноотрицательного результата при тестировании донорской крови составляет 1:641 000.

Хотя передача болезни Крейцфельдта–Якоба никогда не была зарегистрирована при трансфузиях, текущая практика препятствует донарству крови лицам, получавшим гормон роста человеческого происхождения, трансплантат твердой мозговой оболочки или члены семей которых заражены болезнью Крейцфельдта–Якоба. Вариант болезни Крейцфельдта–Якоба (болезнь коровьего бешенства) при переливании крови не передается. Однако доноры, которые провели значительное время в Великобритании и некоторых частях Европы, могут быть постоянно отстранены от сдачи крови (см. таблицу Некоторые причины задержки или отказа в донорстве крови [Infectious Disease Transmission Testing]).

Малярия легко передается через инфицированные эритроциты. Многие доноры не подозревают, что они инфицированы малярией, которая может протекать латентно и передаваться в течение 10–15 лет. Хранение крови не предоставляет безопасность крови. Возможных доноров необходимо опросить о малярии, а также о посещении регионов, где возможно заражение. Доноры, которые перенесли малярию или являются иммигрантами или гражданами из эндемичных стран, получают отсрочку от донорства на 3 г. Лицам, путешествующим по эндемичным странам, отказывают в донорстве крови в течение 1 года.

Бабезиоз, болезнь Шагаса, вирус Западного Нила передаются при переливании крови редко.

Сообщается, что в Бразилии инфекция, вызванная вирусом Зика передается через продукты крови. Таким образом, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами требует проверку на наличие вируса Зика в США и еt территориях. Вместо тестирования на присутствие вируса Зика также можно использовать технологии снижения патогенов, одобренные для тромбоцитов и плазмы; однако их использование в настоящее время очень ограничено, и эта технология по-прежнему недоступна для эритроцитов.

Посттрансфузионная пурпура –это очень редкое осложнение, при котором через 4-14 дней после трансфузии эритроцитарной массы количество тромбоцитов быстро уменьшается, вызывая умеренную или тяжелуютромбоцитопению. Почти все пациенты –повторнородящие женщины, которым обычно переливали эритроцитарную массу во время хирургического вмешательства. Точная этиология неясна. Однако наиболее приемлемой гипотезой является: у пациента, который не является носителем человеческого тромбоцитарного антигена 1a (HPA1a), вырабатываются аллоантитела из-за воздействия антигена HPA1a плода во время беременности. Поскольку хранимая эритроцитарная маса содержит тромбоцитарные микрочастицы, и поскольку большинство (99%) доноров являются HPA1a-положительными, микрочастицы тромбоцитов из донорской крови могут вызывать выработку антител у ранее сенсибилизированных пациентов (анамнестический ответ). Поскольку эти тромбоцитарные микрочастицы прикрепляются к тромбоцитам реципиента (и, таким образом, покрывают их антигеном HPA1a), аллоантитела уничтожают тромбоциты реципиента, вызывая тромбоцитопению. Заболевание разрешается спонтанно, после уничтожения тромбоцитов, покрытых антигеном.

Пурпура развивается у пациентов вместе с умеренным или сильным кровотечением - обычно с места выполнения хирургического вмешательства. Переливание тромбоцитов и эритроцитов приводит к ухудшению состояния.

Дифференциальная диагностика обычно проводится с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ), несмотря на то что ГИТ не связана с кровотечением. Диагноз устанавливается на основании документирования наличия антител HPA1a в плазме пациента и отсутствия соответствующего антигена на тромбоцитах пациента.

Лечение заключается в назначении высоких доз внутривенных иммуноглобулинов (от 1 до 2 г/кг однократно или разделенных на 2 дозы) и избегании дальнейшего переливания тромбоцитов или эритроцитов. Плазмаферез может быть рассмотрен в тяжелых случаях, а для пациентов с сильным кровотечением могут быть перелиты тромбоциты от HPA1а доноров, если они доступны.

Массивными трансфузиями являются переливания, проведенные за 24 часа в объеме, превышающем или эквивалентном одному объему крови (например, 10 доз для 70-кг взрослого больного). Если пациент получает стандартную реанимационную порцию эритроцитарной массы (коллоид) плюс кристаллоид (лактат или физиологический раствор Рингера) в таком большом объеме, то плазменные факторы свертывания крови и тромбоцитов растворяются, вызывая коагулопатию (дилюционная коагулопатия). Это ухудшает течение коагулопатии потребления, обусловленной серьезной травмой (т.е., в результате обширной активации каскада свертывания), и приводит к летальному сочетанию трех факторов: ацидоза, гипотермии и кровотечения.

Были разработаны протоколы массивной трансфузии, в которых свежезамороженная плазма и тромбоциты при реанимационных мероприятиях вводятся, до развития коагулопатии, а не при попытке «наверстать упущенное». Было показано, что использование таких протоколов снижает смертность, хотя идеальные соотношения эритроцитов, плазмы и тромбоцитов все еще находятся в стадии разработки. Одно исследование не показало существенной разницы в смертности при назначении одной единицы плазмы и одного концентрата тромбоцитов для каждых 2 единиц эритроцитов (1:1:2) по сравнению с назначением одной единицы плазмы и одного концентрата тромбоцитов на каждую 1 ед. эритроцитов (1:1:1 [2]).

Гипотермия, обусловленная быстрым переливанием большого количества холодной крови, может вызвать аритмию или острую сердечную недостаточность. Гипотермию можно предотвратить при помощи оборудования для осторожного подогрева крови. Использование других способов подогревания (например, микроволновая печь) противопоказано из-за потенциальной возможности повреждения эритроцитов и гемолиза.

Цитратная и калиевая токсичность обычно не возникают даже при массивных трансфузиях, однако оба вида токсичности могут усиливаться при наличии гипотермии. Больные с печеночной недостаточностью могут испытывать трудности с метаболизмом цитрата. Гипокальциемия возникает, но редко нуждается в лечении (10 мл 10% раствора глюконата кальция внутривенно разводят в 100 мл D5W, вводится более 10 минут). У больных с почечной недостаточностью может иметь место повышение уровня калия при переливании крови со сроком хранения более 1 недели (накопление калия в крови, хранимой менее 1 недели, обычно незначительное). Механический гемолиз во время трансфузии может приводить к повышению уровня калия. Гипокалиемия может возникать через 24 часа после трансфузии старых эритроцитов (> 3 недель хранения), которые аккумулируют в себе калий.

1. 1. FDA: Fatalities reported to FDA following blood collection and transfusion: Annual Summary for Fiscal Year 2018. Silver Spring, MD, US Food and Drug Administration, 2018.

2. 2. Holcomb JB, Tilley BC, Baraniuk S, et al: Transfusion of plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 vs a 1:1:2 ratio and mortality in patients with severe trauma: the PROPPR randomized clinical trial. JAMA 313(5):471–482, 2015. doi:10.1001/jama.2015.12