Лечение побочных эффектов противо­опухолевой терапии

Снижение уровня эритроцитов часто встречается у пациентов с раком. Снижение количества эритроцитов является результатом прямого влияния рака (особенно злокачественных заболеваний крови и костного мозга, таких как лейкемии, лимфомы и миеломной болезни), а также эффектом терапии рака, особенно стандартных онкологических (химиотерапевтических) препаратов. Часто анемия не требует лечения. Некоторые пациенты, особенно с сопутствующими заболеваниями, такими как атеросклероз сердца и сосудов, могут извлечь пользу от переливания эритроцитов. Другие пациенты могут получить пользу от приема рекомбинантного эритропоэтина, который может заменить переливание эритроцитов. Некоторые данные свидетельствуют о том, что прием эритропоэтина может негативно влиять на прогноз у пациентов с раком и увеличивать риск тромбоза. Имеются руководства по переливанию эритроцитарной массы и применению эритропоэтина, однако рекомендации, представленные в них, противоречивы (1).

Снижение концентрации тромбоцитов часто встречается у пациентов с раком. Снижение уровня тромбоцитов обусловлено прямым воздействием рака (особенно злокачественных опухолей крови и костного мозга, таких как лейкозы, лимфомы и миеломная болезнь), а также воздействием противораковой терапии, особенно стандартных химиотерапевтических препаратов. Риск кровотечения обратно пропорционален количеству тромбоцитов (см. таблицу "Количество тромбоцитов и риск кровотечения"). Концентрации тромбоцитов < 10 000/мкл (10 × 10⁹/л) опасны и требуют переливания тромбоцитов. Были использованы молекулярно клонированные гормоны, такие как элтромбопаг и аватромбопаг, которые стимулируют мегакариоциты, что приводит к увеличению продукции тромбоцитов.

Удаление лейкоцитов из трансфузируемых компонентов крови предотвращает аллоиммунизацию к тромбоцитам и должно применяться при подготовке компонентов крови для больных, которым могут понадобиться трансфузии тромбоцитов на фоне длительно проводимой химиотерапии или трансплантация гемопоэтических клеток. Удаление лейкоцитов также снижает вероятность заражения цитомегаловирусной инфекцией.

Концентрация гранулоцитов часто снижается у пациентов с раком. Нейтропенией считается снижение количества нейтрофилов в крови до < 1500/мкл (< 1,5 × 10⁹/л) у белых пациентов и < 1200/мкл (< 1,2 × 10⁹/л) у лиц африканского происхождения (см. также "Нейтропения"). Снижение уровня гранулоцитов обусловлено прямым воздействием рака (особенно злокачественных опухолей крови и костного мозга, таких как лейкемии, лимфомы и миеломная болезнь), а также воздействием противораковой терапии, особенно стандартных химиотерапевтических препаратов. Риск инфицирования обратно пропорционален количеству гранулоцитов. Концентрация гранулоцитов < 500/мкл (0,5 × 10⁹/л) заметно увеличивает риск инфекции. Меры по защите от инфекции, включая ношение маски, мытье рук и защитную изоляцию, очень важны. Иногда используются кабинеты с ламинарным потоком воздуха (LAF), однако их эффективность не доказана. Пероральные неабсорбируемые антибиотики иногда назначаются с профилактической целью. Если прогнозируется длительный интервал при котором уровень гранулоцитов будет низким, иногда для профилактики назначаются противогрибковые и противовирусные препараты, в том числе средства для профилактики Pneumocystis jirovecii. У онкологических больных, получающих химиотерапию, у которых ожидаемая частота фебрильной нейтропении составляет > 20% профилактические миелоидные факторы роста, такие как филграстрим, сарграмостим или пегфилгастрим, вводятся вместе с химиотерапией (2, 3).

Больные с отсутствием фебрильной лихорадки при нейтропении требуют пристального наблюдения и должны быть проинструктированы в отношении избегания контактов с больными людьми или посещения мест скопления большого числа людей (например, торговых центров, аэропортов и др.). Хотя большинство пациентов не нуждаются в антибиотикотерапии, больным с выраженной иммуносупрессией иногда для профилактики инфицирования Pneumocystis jirovecii назначается триметоприм/сульфаметоксазол (одна таблетка-форте/день). У больных после трансплантации или получивших высокодозную химиотерапию при наличии позитивных сывороточных тестов на вирус простого герпеса необходимо назначение профилактической противовирусной терапии (ацикловир 800 мг перорально 2 раза в день или 400 мг внутривенно каждые 12 часов).

Лихорадка> 38,5° C в двух и более случаях у пациента с нейтропенией требует неотложной медицинской помощи. Необходимо провести обширную оценку потенциальных источников инфекции и сделать посевы крови. Как правило, системные антибиотики широкого спектра действия назначаются до получения результатов посева и, при необходимости, терапия модифицируется. Пациентам с персистирующей лихорадкой, не реагирующей на антибиотики, часто назначают системные противогрибковые, а иногда и противовирусные препараты. Обследование должно включать немедленную рентгенографию органов грудной клетки, микробиологическое исследование крови, мокроты, мочи, стула и любых подозрительных кожных поражений. Обследование также включает осмотр мест возможного абсцедирования (например, кожа, уши, пазухи, периректальная область), исследование кожи и слизистых оболочек на наличие герпетического поражения, сетчатой оболочки глаз на наличие ифицированных эмболов и мест стояния катетеров. Следует избегать ректального обследования и использования ректального термометра. При других обследованиях следует руководствоваться клиническими данными.

Больные с фебрильной нейтропенией должны получать антибиотики широкого спектра действия, исходя из наиболее вероятного возбудителя инфекции. Чаще всего назначаются цефепим или цефтазидим 2 г внутривенно каждые 8 часов, сразу после взятия материала на микробиологическое исследование. При наличии диффузных легочных инфильтратов следует выполнить анализ мокроты на наличие на P. jirovecii. Положительный результат требует начала соответствующей терапии. Если лихорадка проходит в течение 72 часов после начала эмпирической антибиотикотерапии, лечение должно быть продолжено до подъема абсолютного числа нейтрофилов > 500/мкл (0,5 × 10⁹/л). Если лихорадка сохраняется, необходимо добавление противогрибковых средств. Также проводится повторное обследование на наличие инфекции, часто включающее КТ грудной клетки и брюшной полости.

Концентрация гранулоцитов может быть увеличена путем введения молекулярно клонированных миелоидных факторов роста, таких как гранулоцитарные (Г) или гранулоцитарно-макрофагальные (ГМ) колониестимулирующие факторы (КСФ), такие как филграстим, сарграмостим и пег-филграстим. Доступны руководства по правильному применению этих препаратов (2) Больным, у которых нейтропения обусловлена химиотерапией, особенно после высокодозной химиотерапии, чтобы сократить продолжительность нейтропении могут быть назначены гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ). Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг подкожно 1 раз/день, до 14 дней, и их пролонгированные формы (например, пегфилграстим 6 мг подкожно 1 раз за цикл химиотерапии) могут применяться для ускорения восстановления лейкоцитов. Эти препараты не должны вводиться в первые 24 часа после химиотерапии, а при применении пегфилграстима химиотерапия не должна возобновляться ранее чем через 14 дней после его применения. Эти препараты незамедлительно назначаются при развитии фебрильной нейтропении, сепсиса или у афебрильных больных из группы высокого риска при уровне нейтрофилов < 500/мкл (microL).

Во многих центрах отдельные больные низкого риска с лихорадкой и нейтропенией амбулаторно получают гранулоцитарный стимулирующий фактор роста (Г-СФР). Такие больные не должны иметь гипотензии, нарушения ментального статуса, респираторного дистресс-синдрома, неконтролируемого болевого синдрома или тяжелых сопутствующих заболеваний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания или гиперкальциемия. В таких случаях необходимы ежедневный контроль врача, визиты медицинской сестры и введение антибиотиков в домашних условиях. В некоторых ситуациях есть возможность применения пероральных антибиотиков, таких как ципрофлоксацин 750 мг перорально 2 раза в день плюс амоксициллин с клавулановой кислотой 875 мг перорально 2 раза в день или 500 мг перорально 3 раза в день. Если отсутствуют принятые в лечебном учреждении программы по ведению и лечению фебрильной нейтропении в амбулаторных условиях, то необходима госпитализация.

1. 1. Bohlius J, Bohlke K, Castelli R, et al: Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 37(15):1336–1351, 2019. doi: 10.1200/JCO.18.02142

2. 2. Crawford J, Becker PS, Armitage JO, et al: Myeloid Growth Factors, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 15, 12; 10.6004/jnccn.2017.0175

3. 3. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al: Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 33(28):3199–3212, 2015. doi: 10.1200/JCO.2015.62.3488

Анорексия часто встречается у пациентов с онкологическими заболеваниями и может быть вызвана непосредственно самим заболеванием или последствиями его лечения. Потеря более 10% от идеальной массы тела считается неблагоприятным прогнозом. Должны быть предприняты меры для поддержания оптимального питания. Иногда требуется частичное или полное парентеральное питание (ППП). Пациентам с хирургически прерванным желудочно-кишечным трактом может потребоваться гастростома для питания. Препараты, которые могут увеличить аппетит, включают кортикостероиды, мегестрола ацетат, андрогенные стероиды и дронабинол. Пока не ясно, действительно ли данные препараты уменьшают анорексию, восстанавливают потерянный вес, улучшают качество жизни или увеличивают продолжительность жизни. Некоторые стероиды, такие как тестостерон, противопоказаны пациентам с раком простаты или печени.

Запор часто встречается у пациентов с онкологическими заболеваниями и часто усугубляется опиоидами, применяемыми для лечения боли. Стимулирующее слабительное, такое как сенна 2 таблетки перорально перед сном (максимум 8 таблеток/день) или бисакодил 5-15 мг перорально перед сном, должно быть начато, если предполагается повторное употребление опиоидов. При стойком запоре могут применяться различные препараты (например, бисакодил 5-15 мг перорально каждые 24 часа, магниевое молоко 15-30 мл перорально на ночь, лактулоза 15-30 мл каждые (10-20 г) каждые 12-24 часа, цитрат магния 195-300 мл перорально однократно каждые 24 часа). У больных с нейтропенией и тромбоцитопенией необходимо избегать применения клизм и суппозиториев.

Диарея часто возникает после химиотерапии, таргетной и лучевой терапии, особенно если в поле облучения включены живот и/или таз. Обычно это лечится лоперамидом в дозе 2–4 мг перорально после каждого жидкого стула или комбинацией дифеноксилата/атропина 2,5-5 мг перорально каждые 6 часов. Однако дозы могут варьировать в зависимости от различных факторов. Пациенты с раком, принимающие антибиотики широкого спектра действия, могут заразиться Clostridioides (ранее Clostridium) difficile, в связи с которой они должны быть протестированы и пролечены ванкомицином. Пациенты с колоректальным раком дистальных отделов кишечника могут иметь отводящую колостому, что осложняет лечение диареи.

Очаговые поражения рта, например, воспаление и язвы, часто встречаются у пациентов, получающих химиотерапевтические препараты и/или лучевую терапию. Иногда эти поражения осложняются инфекцией, часто Candida albicans. Кандидоз обычно лечат нистатином.

Для лечения орального кандидоза применяется оральная суспензия нистатина 4–6 мл (400 000 - 600 000 единиц) 4 раза/день, клотримазол в виде троше 10 мг 4 раза/день или флуконазол 100 мг перорально 1 раз/день.

Мукозит, вызванный лучевой терапией, может вызывать боль, мешать необходимому приему пероральных препаратов, приводить к нарушению питания и потере веса. Полоскание рта анальгетиками и местными анестетиками (2% раствор вязкого лидокаина 5–10 мл каждые 2 часа или другие коммерчески доступные микстуры) до еды, мягкая диета без употребления цитрусовых и соков и без резких перепадов температуры блюд могут позволить больному принимать пищу и поддерживать вес. При неэффективности этих мер и сохранении функции тонкой кишки может помочь зондовое питание. При остром мукозите и диарее или нарушении функции тонкой кишки необходимо назначение парентерального питания.

Тошнота и рвота распространены у пациентов с диагнозом рак, независимо от того, получают они противоопухолевую терапию или нет, и снижают качество их жизни. К факторам, определяющим вероятность развития тошноты и рвоты на фоне приема противоопухолевых препаратов, относятся

• Тип препарата (ов)

• Дозировка

• Как дается препарат

• Как часто назначается препарат

• Взаимодействия между противораковыми препаратами

• Взаимодействия между противораковыми препаратами и препаратами для облегчения боли, связанной с раком

Некоторые химиотерапевтические препараты особенно часто вызывают тошноту и рвоту, в том числе платиносодержащие препараты, такие как цисплатин и оксалиплатин. У пациентов, получавших другие виды терапии рака, включая лучевую терапию, гормоны, препараты таргетной терапии и иммунную терапию, также могут наблюдаться тошнота и рвота. Некоторые препараты эффективны для контроля и/или предотвращения тошноты и рвоты:

• Антагонисты серотониновых рецепторов являются наиболее эффективными, но также и наиболее дорогими препаратами. Гранисетрон и ондансетрон практически нетоксичны, за исключением развития головной боли и ортостатической гипотензии. За 30 минут до химиотерапии внутривенно дается ондансетрон в дозе 0,15 мг/кг или гранисетрон в дозе 10 мкг/кг. Ондансетрон может повторно вводиться через 4 и 8 часов после первого введения. При применении высокоэметогенных препаратов, содержащих платину, эффективность противорвотных препаратов может быть повышена дополнительным назначением дексаметазона (8 мг внутривенно за 30 минут до химиотерапии, затем по 4 мг внутривенно каждые 8 часов).

• Антагонист субстанции P и нейролейкина 1, апрепитант, может снижать тошноту и рвоту, вызванную высокоэметогенными препаратами. Он назначается в дозе 125 мг перорально за 1 час до введения химиотерапии на 1 день, далее – 80 мг перорально за 1 час до введения химиотерапии на 2 и 3 дни.

• К другим традиционным антиэметикам, которые могут применяться у больных со слабовыраженной или умеренной тошнотой и рвотой, относятся фенотиазины (например, прохлорперазин (в РФ не зарегистрирован), 10 мг внутривенно каждые 8 часов, прометазин 12,5–25 мг перорально или внутривенно каждые 8 часов) и метоклопрамид (10 мг перорально или внутривенно за 30 минут до химиотерапии и далее каждые 6–8 часов).

• Дронабинол (Δ-9-тетрагидроканнабинол [ТНС]) является альтернативным способом борьбы с тошнотой и рвотой, вызванными химиотерапией. ТНС является основным психоактивным компонентом марихуаны. Механизм его антиэметического действия неизвестен, однако каннабиоиды связываются с опиоидными рецепторами в переднем мозге и, таким образом, могут опосредованно ингибировать активность рвотного центра. Дронабинол (в РФ не зарегистрирован) вводится в дозе 5 мг/м² перорально за 1–3 часа до химиотерапии и затем – через каждые 2–4 часа после начала химиотерапии (не более 4–6 введений в день). Тем не менее он обладает вариабельной пероральной биодоступностью, неэффективен для подавления тошноты и рвоты при прохождении курсов химиотерапии на основе платины и имеет значительные побочные эффекты (например, сонливость, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, изменения настроения, зрительные нарушения и нарушения чувства времени). Курение марихуаны может быть более эффективным. Для этой цели марихуана может быть получена легально в некоторых штатах, хотя федеральный закон все еще запрещает ее использование. Она используется реже из-за того, что не всегда доступна и потому, что многие пациенты не переносят курение.

• Бензодиазепины, такие как лоразепам (1–2 мг перорально или внутривенно за 10–20 минут до химиотерапии, далее – каждые 4–6 часов при необходимости) иногда бывают эффективны при рефрактерной тошноте и рвоте, а также для их профилактики.

Синдром лизиса опухоли возникает из-за быстрой гибели раковых клеток в результате цитотоксичности лекарственных препаратов и некоторых типов иммунотерапии (например, лечение CAR-T-клетками), высвобождает внутриклеточные компоненты в кровоток, в частности нуклеиновые кислоты (которые распадаются на мочевую кислоту, вызывая гиперурикемию), фосфаты и калий. Мочевая кислота может осаждаться в почечных канальцах и вызывать острое повреждение почек (см. также "Острая уратная нефропатия"). В зависимости от величины кальций-фосфорного произведения, гиперфосфатемия может стать причиной отложения фосфата кальция в почечных канальцах и в проводящей системе сердца; это также может привести к гипокальциемии, что может вызвать тетанию. Гиперкалиемия может стать причиной сердечных аритмий. Симптомы лизиса опухоли включают вялость, анорексию, тошноту, рвоту и судороги.

Синдром лизиса опухоли встречается в основном при лейкемиях и лимфомах, но может возникать и при других гематологических формах рака, а также, в редких случаях, после лечения солидных опухолей. Т-клеточные вакцины, используемые для лечения В-клеточных лейкозов, могут вызвать опасный для жизни лизис опухоли и выброс цитокинов через несколько дней или недель после вакцинации.

Диагностические критерии синдрома лизиса опухоли:

• Острую травму почки

• Гипокальциемию (кальций < 7 мг/дл [< 1,75 ммоль/л])

• Гиперурикемию (мочевая кислота > 8 мг/дл [> 0,48 ммоль/л])

• Гиперфосфатемию (фосфор > 6,5 мг/дл [> 2 ммоль/л])

• Гиперкалиемию (калий > 6 мЭкв/л [> 6 ммоль/л])

Лечение синдрома лизиса опухоли проводится с помощью аллопуринола 200-400 мг/м² 1 раз в день, максимальная доза 600 мг/день, и внутривенного введения изотонического раствора для достижения диуреза > 2 л/день, а начинать его следует под тщательным лабораторным и кардиологическим контролем. Хотя некоторые врачи рекомендуют вводить бикарбонат натрия для подщелачивания мочи и повышения растворимости мочевой кислоты, подщелачивание может способствовать отложению фосфата кальция у пациентов с гиперфосфатемией, поэтому рН > 7 следует избегать. Лечение гиперкалиемии назначается в зависимости от уровня калия в сыворотке крови и может включать пероральные препараты, снижающие уровень калия, внутривенное введение кальция, а также внутривенное введение глюкозы с инсулином. Лечение гипокальциемии проводится с внутривенным введением кальция, однако поскольку это может привести к усиленному осаждению фосфата кальция, кальций не следует назначать при бессимптомной гипокальциемии, пока гиперфосфатемия не будет откорректирована. Пациенты с симптомами гипокальциемии (например, аритмии, тетания) должны получать внутривенно кальций независимо от уровня фосфатов в сыворотке крови.

Желательна профилактика синдрома лизиса опухоли. Часто можно предвидеть развитие синдрома лизиса опухоли (например, при лечении рака с быстрой скоростью обновления клеточной популяции) и вводить большие объемы жидкости и аллопуринол или расбуриказу перед началом химиотерапии, а иногда и перед иммунной терапией (например, биспецифическими моноклональными антителами или CAR-T-клетками), чтобы защитить почки от повреждения мочевой кислотой. Перед началом лечения пациенты должны получать интенсивную внутривенную гидратацию для обеспечения мочеиспускания не менее 100 мл/час. Пациенты также должны получать аллопуринол не менее 2 дней до и во время химиотерапии; для пациентов с высокой клеточной нагрузкой такая схема может быть продолжена в течение 10-14 дней после терапии. Расбуриказа - это фермент, который окисляет мочевую кислоту до аллантоина (более растворимой молекулы). Она вводится в дозе 0,15-0,2 мг/кг внутривенно в течение 30 минут один раз в день в течение 5-7 дней, как правило, за 4-24 часа до начала первого курса химиотерапии. Побочные эффекты препарата включают анафилаксию, гемолиз, гемоглобинурию и метгемоглобинемию.

Доступны руководства по оценке и лечению синдрома лизиса опухоли (1, 2).

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) ассоциирован с синдромом лизиса опухоли, но имеет отличительные признаки. Синдром высвобождения цитокинов развивается при активации большого количества иммунных клеток и высвобождении воспалительных цитокинов, включая интерлейкин (ИЛ)-6 и интерферон гамма. Это частое осложнение иммунной терапии, такой как би-специфические моноклональные антитела или CAR-T-клетки.

Клинические признаки включают лихорадку, утомляемость, потерю аппетита, мышечные и суставные боли, тошноту, рвоту, диарею, сыпь и головную боль. Могут наблюдаться тахипноэ, тахикардия, гипотензия, тремор, потеря координации, судороги и делирий.

Типичные признаки включают:

• Гипоксию

• Высокое пульсовое давление

• Увеличение или уменьшение сердечного выброса

• Повышенные уровни азота мочевины в крови (АМК), D-димера, ферментов печени и билирубина

• Низкий уровень фибриногена

Градация степеней синдрома высвобождения цитокинов (3) следующая:

• Степень 1: симптомы (например, лихорадка, тошнота, усталость, головная боль, миалгия, недомогание) не являются опасными для жизни и требуют только симптоматического лечения

• Степень 2: имеющиеся cимптомы требуют и поддаются лечению умеренным воздействием кислорода, смешанного с FiO2 до 40%, или гипотензия, поддающаяся коррекции инфузионной терапией или низкими дозами вазопрессоров, или токсическое поражение органов 2 степени тяжести.

• Степень 3: имеющиеся cимптомы требуют и поддаются коррекции агрессивным воздействием кислорода, смешанного с FiO2 ≥ 40%, или гипотензия, которая стабилизируется под влиянием высоких или многократных доз вазопрессоров, или токсическое поражение органов 3 степени, или повышение активности трансаминаз 4 степени.

• Степень 4: симптомы угрожают жизни, в том числе имеется необходимость подключения пациента к искусственной вентиляции легких, или указывают на органотоксичность 4 степени тяжести (исключая трансаминит).

• Степень 5: летальный исход

Терапия легкого синдрома высвобожденя цитокинов (англ. CRS) является поддерживающей. СВЦ средней степени тяжести требует кислородной и инфузионной терапии, а также назначения одного или больше антигипотензивных препаратов для повышения кровяного давления. Умеренные и тяжелые (т.е., 3 и 4 степени) СВЦ лечат иммуносупрессивными препаратами, такими как кортикостероиды. Препарат тоцилизумаб, антитела интерлейкину-6 (ИЛ-6), также используется при лечении тяжелой формы СВЦ (синдрома высвобождения цитокинов).

Синдром нейротоксичности, асоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS) – это нейро-психический симптомокомплекс, который может возникать у некоторых пациентов с онкологическим заболеванием, получающих иммунную терапию. Он также связан с опосредованной цитокинами интоксикацией и был назван синдромом CAR-T-клеточной энцефалопатии (синдромом CRES). Симптомы включают дезориентацию, угнетенность сознания, нарушение внимания, вялость, изменение психического состояния, делирий, головокружение, мышечные спазмы и мышечную слабость (1).

При умеренной нейротоксичности назначается поддерживающая терапия. Более тяжелую нейротоксичность лечат с применением дексаметазона или метилпреднизолона. Пациентам с тяжелым нейротоксикозом может потребоваться лечение в отделении интенсивной терапии.

1. 1. Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et al: Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 149(4):578–586, 2010. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08143.x

2. 2. Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 26(16):2767–2778, 2008. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0177

3. 3. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al: ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant 25(4):625–638, 2019. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758