Лабораторные исследования печени и желчного пузыря

Аминотрансферазы

Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) высвобождаются из поврежденных гепатоцитов; таким образом, эти ферменты являются чувствительными индикаторами повреждения гепатоцитов. Истинные нормальные значения АЛТ варьируются от 29 до 33 МЕ/л у мужчин и от 19 до 25 МЕ/л у женщин, что ниже, чем те, которые используются в качестве референтных значений многими коммерческими лабораториями (1).

Существенно высокие значения (> 500 МЕ/л), которые указывают на острый гепатоцеллюлярный некроз или поражение, обычно возникают в результате следующего:

• Острый вирусный гепатит (обычно гепатит A или B)

• Гепатит, вызванный токсинами или лекарственными препаратами;

• Ишемический/гипоксический гепатит или инфаркт печени

• Аутоиммунный гепатит (иногда)

Высокие уровни обычно сохраняются в течение нескольких дней или недель, в зависимости от этиологии повреждения. Уровень повышения может не отражать степень повреждения печени. Последовательные измерения лучше отражают тяжесть и прогноз, чем единичное исследование. Падение значений до нормы указывает на выздоровление, если это не сопровождается увеличением билирубина и протромбинового времени (ПВ) или международного нормализационного отношения (МНО), что может указывать на острую печеночную недостаточность, которою также называют фульминантной печеночной недостаточностью. При острой печеночной недостаточности уровни ферментов могут нормализоваться, поскольку остается меньше гепатоцитов; таким образом, такая нормализация не указывает на улучшение функции печени.

Уровни аминотрансфераз также могут быть значительно высокими в следующих случаях:

• обострение аутоиммунного гепатита;

• реактивация хронического гепатита В;

• Лекарственные или токсин-индуцированные заболевания печени

• пассаж камня по общему желчному протоку

• острый синдром Бадда–Киари;

• острая жировая печень беременных;

• Острая болезнь Вильсона

Умеренное повышение уровней АЛТ и АСТ (300–500 МЕ/л) сохраняется при хронических заболеваниях печени (например, при хроническом гепатите), при билиарной обструкции, за исключением отхождения камня через общий желчный проток, что может вызвать преходящее заметное повышение уровня ферментов.

Незначительное повышение (<300 МЕ/л) – неспецифично и часто наблюдается при таких заболеваниях, как:

• Цирроз печени

• Хронический вирусный гепатит

• Заболевание печени, связанное с метаболической дисфункцией (ЗПСМД)

• холестатические заболевания печени;

• Гепатоцеллюлярный рак, холангиокарцинома и метастатический рак печени

• Алкогольная болезнь печени и алкогольный гепатит

• Лекарственно-индуцированное заболевание печени

Аминотрансферазы могут быть слегка повышены или даже нормальны при некоторых заболеваниях печени, например

• Гемохроматоз

• Лекарственно-индуцированное заболевание печени (такое как повреждение печени, вызванное метотрексатом или амиодароном)

• Хронический гепатит В и хронический гепатит С

• MASLD

• Инфильтративные заболевания печени (например, печеночный саркоидоз, амилоидоз)

• Дефицит альфа-1-антитрипсина

• Первичный билиарный холангит

• Первичный склерозирующий холангит

• Цирроз печени

Повышение уровня АЛТ некоторым образом специфично для заболеваний печени. Поскольку АСТ присутствует в сердце, скелетных мышцах, почках, эритроцитах и поджелудочной железе, её повышение может отражать инфаркт миокарда или ишемию, рабдомиолиз или другое повреждение этих тканей. При большинстве заболеваний печени отношение АСТ к АЛТ < 1. Однако при алкогольной болезни печени это соотношение, как правило, составляет > 2 (хотя может быть и выше), поскольку пиридоксаль-5'-фосфат, необходимый для синтеза АЛТ, но менее важный для синтеза АСТ, обычно находится в дефиците у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя. Это также объясняет, почему повышение уровней АЛТ и АСТ у этих пациентов обычно незначительное (< 300 МЕ/л).

Лактат дегидрогеназа (ЛДГ)

ЛДГ обычно не включается в рутинные анализы, ее присутствие в других органах делает ее нечувствительной и неспецифичной для повреждения печени. ЛДГ обычно повышен при ишемическом гепатите и некоторых видах рака, которые широко инфильтрируют ткань печени.

Справочный материал по тестам на повреждение печени

1. 1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol. 2017;112(1):18-35. doi:10.1038/ajg.2016.517

Билирубин

Билирубин, пигмент желчи, продуцируется при разрушении белков гема, в основном – гема гемоглобина стареющих красных клеток крови. Неконъюгированный (свободный, или непрямой) билирубин нерастворим в воде и поэтому не может выводиться с мочой; большая часть неконъюгированного билирубина в плазме связана с альбумином. Билирубин конъюгируется в печени с глюкуроновой кислотой для формирования водорастворимого билирубин диглюкуронида. Конъюгированный (или прямой) билирубин затем экскретируется по желчным путям в двенадцатиперстную кишку, где метаболизируется в уробилиногены (часть которых реабсорбируется и вновь секретируется в желчь), а затем в уробилины оранжевого цвета (большая часть которых выводится с калом). Эти желчные пигменты придают стулу типичный цвет.

Гипербилирубинемия возникает в результате одного или нескольких из следующих факторов:

• Увеличения продукции билирубина

• Снижения печеночного захвата или конъюгации

• Снижения экскреции желчи (см. Желтуха)

Обычно общий билирубин в основном представлен неконъюгированной фракцией с показателями < 1,2 мг/дл (< 20 мкмол/л). Фракционные измерения оценивают пропорцию конъюгированного билирубина (т.е., прямого, называемого так из-за того, что он измеряется напрямую без использования растворителей). Фракционность наиболее полезна при оценке неонатальной желтухи и для понимания причины повышенного уровня билирубина при остальных нормальных печеночных тестах, что дает основания предполагать, что причина – не в гепатобилиарной дисфункции.

Неконъюгированная гипербилирубинемия непрямая фракция билирубина > 85% отражает повышение продукции билирубина (например, при гемолизе) или нарушение захвата печенью или конъюгации (например, при синдроме Жильбера). Такое повышение уровня неконъюгированного билирубина обычно в < 5 раз от нормального (< 6 мг/дл [< 100 мкмоль/л]), в случае если нет конкурирующего повреждения печени.

Конъюгрованная гипербилирубинемия (прямая фракция билирубина > 50%) возникает при снижении образования желчи или ее экскреции (холестаз). При наличии других нарушений печеночных проб, высокий уровень билирубина в сыворотке указывает на гепатоцеллюлярную и/или билиарную дисфункцию. Сывороточный билирубин отчасти не реагирует на печеночную дисфункцию. Однако развитие тяжелой гипербилирубинемии при первичном билиарном холангите (ранее называемом первичным билиарным циррозом), первичном склерозирующем холангите, алкогольном гепатите и острой печеночной недостаточности свидетельствует о плохом прогнозе (1–3).

Смешанная гипербилирубинемия, которая не укладывается чётко в типичные категории неконъюгированной или конъюгированной, часто указывает на сочетание процессов (например, одновременное гепатоцеллюлярное повреждение и нарушение конъюгации или экскреции билирубина). 

Билирубинурия свидетельствует о наличии конъюгированного билирубина в моче; билирубин попадает в мочу, потому что его уровень в крови заметно повышен, что указывает на тяжелое заболевание. Неконъюгированный билирубин является нерастворимым в воде и связан с альбумином, именно поэтому не может выводиться с мочой. Билирубинурия может определяться у постели пациента с помощью коммерческих тестовых мочевых полосок при остром вирусном гепатите или других гепатобилиарных заболеваниях, даже до появления желтухи. Тем не менее точность таких тестов ограниченна. Результаты могут оказаться ложноотрицательными при хранении образца мочи длительное время, при приеме витамина С, или если моча содержит нитраты (например, при инфекции мочевых путей). Подобно этому повышение уровня уробилиногена неспецифично и нечувствительно.

Щелочная фосфатаза (ЩФ)

Повышенный уровень этого фермента гепатоцитов предполагает холестаз. Результаты могут быть неспецифичны, поскольку щелочная фосфатаза состоит из различных изоферментов и имеет широкое внепеченочное распространение (например, в плаценте, тонком кишечнике, крови, почках, и, в частности, в костях). Нормальные уровни щелочной фосфатазы у детей и подростков выше, чем у взрослых, из-за роста и обновления костной ткани.

Уровень щелочной фосфатазы повышается ≥4 норм в течение 1–2 дней после появления билиарной обструкции, вне зависимости от области ее появления. Уровень может оставаться повышенным в течение нескольких дней после разрешения билиарной обструкции, поскольку период полураспада ЩФ составляет примерно 7 дней.

Повышение до 3 норм обычно происходит при многих заболеваниях печени, включая:

• хронические холестатические заболевания печени с гепатитом (т.е., вирусный гепатит, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, лекарственное поражение печени)

• Цирроз печени

• Объемные образования (например, карцинома, абсцессы)

• Инфильтративные процессы (например, амилоидоз, саркоидоз, туберкулез, метастазы)

• сифилитический гепатит (ЩФ может быть диспропорционально повышена по сравнению с обычными изменениями в других печеночных показателях)

• Отторжение трансплантата печени после пересадки

Изолированные повышения показателей (т.е., когда другие результаты печеночных проб нормальные) могут сопровождать

• очаговые поражения печени (например, абсцесс, опухоль)

• частичную или периодическую обструкцию желчевыводящих протоков (например, конкремент, стриктура, склерозирующий холангит, холангиокарцинома)

• сифилитческий гепатит;

• Инфильтративные заболевания

• хронические холестатические заболевания печени (т.е., первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, лекарственное поражение печени)

• Отторжение трансплантата печени после пересадки

Изолированное повышение также происходит при отсутствии очевидной печеночной или билиарной патологии, как в следующих случаях:

• некоторые типы рака без вовлечения печени (например, бронхогенная карцинома, ходжинская лимфома, почечноклеточная карцинома);

• после приема жирного мяса (поскольку фермент образуется в тонком кишечнике);

• при беременности (т к фермент образуется в плаценте);

• у детей и подростков, которые все еще растут (из-за роста костей)

• при хронической почечной недостаточности (из-за фермента, продуцируемого в кишечнике и костях)

• Застойная гепатопатия (приводит к повышению давления в печёночных синусоидах и нарушению оттока желчи)

Уровни гамма-глютамил транспептидазы или 5-нуклеотидазы, которая более специфична для печени, позволяют дифференцировать печеночные или внепеченочные источники щелочной фосфатазы лучше, чем ее фракционирование, которое технически более сложно. У бессимптомных пожилых пациентов повышение щелочной фосфатазы, как правило, связано с костной тканью (например, при болезни Педжета) и может не требовать дополнительного обследования для исключения поражения печени. Аналогично, нормальные значения щелочной фосфатазы у детей и подростков выше, чем у взрослых, из-за роста костей.

Гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ)

Уровень этого фермента повышается при гепатобилиарной дисфункции, особенно при холестазе, и свободно коррелирует с уровнями АЛТ и 5′-нуклеотидазой. ГГТ более чувствительна для выявления печёночного происхождения холестаза по сравнению с щелочной фосфатазой и может использоваться в качестве подтверждающего теста при повышенных результатах скринингового анализа на щелочную фосфатазу (4). Однако, сама по себе она не специфична для холестатического заболевания печени. Повышение уровня ГГТ на фоне нормальной щелочной фосфатазы может наблюдаться при алкогольном гепатите. Уровни не повышаются при патологии костей, в период детства или во время беременности. Однако прием алкоголя, некоторых лекарственных средств (например, некоторых противосудорожных препаратов, варфарина), трав и некоторых пищевых продуктов может индуцировать микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), заметно увеличивая уровень ГГТ и тем самым несколько ограничивая его специфичность.

5′–нуклеотидаза

Повышение уровня этого фермента так же чувствительно, как у щелочной фосфатазы, для выявления холестаза и билиарной обструкции, но более специфично, почти всегда указывая на гепатобилиарную дисфункцию. Поскольку уровни ЩФ и 5′-нуклеодазы не всегда коррелируют, один показатель может быть нормален, а другой повышен. 5'-НТ не получила широкого распространения в клинической практике.

Справочные материалы по тестам на холестаз

1. 1. Bowlus CL, Arrivé L, Bergquist A, et al. AASLD practice guidance on primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma. Hepatology. 2023;77(2):659-702. doi:10.1002/hep.32771

2. 2. Qiao L, Tan W, Wang X, et al. Different Effects of Total Bilirubin on 90-Day Mortality in Hospitalized Patients With Cirrhosis and Advanced Fibrosis: A Quantitative Analysis. Front Med (Lausanne). 2021;8:704452. Published 2021 Jun 23. doi:10.3389/fmed.2021.704452

3. 3. Shingina A, Mukhtar N, Wakim-Fleming J, et al. Acute Liver Failure Guidelines. Am J Gastroenterol. 2023;118(7):1128-1153. doi:10.14309/ajg.0000000000002340

4. 4. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol. 2017;112(1):18-35. doi:10.1038/ajg.2016.517

Протромбиновое время (ПВ) и международное нормализованное отношение (МНО)

ПВ может выражаться во времени (секунды) или, что предпочтительно, как отношение измеренного ПВ у пациента к контрольному лабораторному значению (МНО—см. Обследование). МНО более точно, чем ПВ мониторирует антикоагуляцию. ПТВ или МНО являются значимыми показателями способности печени синтезировать фибриноген и витамин-K-зависимые факторы свертывания: факторы II (протромбин), VII, IX и X. Изменения могут происходить быстро, потому что некоторые из задействованных факторов свертывания имеют короткий биологический период полураспада (например, 6 часов для фактора VII). Отклонения указывают на тяжелую гепатоцеллюлярную дисфункцию, что является угрожающим признаком при острых заболеваниях печени (1). При хронических заболеваниях печени повышение МНО или ПВ указывает на прогрессирующую печеночную недостаточность. Уровни МНО или ПВ не повышаются при умеренной гепатоцеллюлярной дисфункции и часто находятся в пределах нормы при компенсированном циррозе.

Удлиненное ПВ и измененное МНО могут возникать в результате нарушений коагуляции как в случае коагулопатии потребления, так и дефицита витамина К. Мальабсорбция жиров, как при холестазе, может вызывать дефицит витамина К. Выраженная гепатоцеллюлярная дисфункция может быть исключена при хроническом холестазе, если введение витамина К (10 мг подкожно или внутривенно) корректирует ПВ на ≥ 30% в течение 24 часов (2).

Сывороточные белки

Большинство сывороточных белков синтезируются гепатоцитами, включая альфа-и бета-глобулины, альбумин и большинство факторов свертывания (за исключением фактора VIII, продуцируемого сосудистым эндотелием, или гамма-глобулина, продуцируемого В-клетками). Гепатоциты также производят белки, которые помогают в диагностике специфических заболеваний:

• альфа-1-антитрипсин (отсутствует или понижен при дефиците альфа-1-антитрипсина)

• церулоплазмин (понижен при болезни Вильсона);

• Трансферрин (насыщается железом при гемохроматозе)

• Ферритин (значительно повышен при гемохроматозе и алкогольной болезни печени)

Поскольку эти белки обычно повышаются в ответ на воспаление или повреждение различных тканей, их повышение может не специфически отражать заболевания печени. И наоборот, уровни этих белков в сыворотке могут снижаться при циррозе печени.

Сывороточный альбумин обычно снижается при хронических заболеваниях печени, из-за перераспределения объемов жидкости (например, при асците), при уменьшении печеночного синтеза или того и другого. Значения < 3 г/дл (< 30 г/л) позволяют предположить сниженный синтез, вызванный одной из следующих причин:

• Выраженным циррозом (наиболее частая причина)

• Алкогольной болезнью печени

• Хроническим воспалением

• Недостатком поступающего с пищей белка

Гипоальбуминемия также может возникнуть в результате массивной потери альбумина через почки (например, при нефротическом синдроме), кишечник (например, при протеин-теряющих гастроэнтеропатиях) или кожу (например, из-за ожогов или эксфолиативного дерматита).

Поскольку период полураспада альбумина составляет около 20 дней, для повышения или снижения его уровня в сыворотке обычно требуются недели, хотя при критических заболеваниях изменения могут быть быстрыми.

Справочные материалы по оценке синтетической функции печени

1. 1. Koch DG, Speiser JL, Durkalski V, et al. The Natural History of Severe Acute Liver Injury. Am J Gastroenterol. 2017;112(9):1389-1396. doi:10.1038/ajg.2017.98

2. 2. Raj G, Kumar R, McKinney WP. Time course of reversal of anticoagulant effect of warfarin by intravenous and subcutaneous phytonadione. Arch Intern Med.1999;159(22):2721-2724. doi:10.1001/archinte.159.22.2721

Аммиак

Азотные соединения, попадающие в толстую кишку (например, потребленный белок, выделяемая мочевина), расщепляются бактериями-резидентами с высвобождением аммиака. Затем аммиак всасывается и переносится через портальную вену в печень. Здоровая печень очищает портальную кровь от аммиака и превращает его в глютамин, который метаболизируется и выводится почками в виде мочевины.

При острой печёночной недостаточности повышение уровня аммиака в артериальной крови возникает вследствие тяжёлой острой дисфункции и/или некроза гепатоцитов, а не вследствие портосистемного шунтирования. Повышение уровня аммиака при острой печеночной недостаточности может приводить к развитию выраженного отека головного мозга, а персистирующая гипераммониемия при острой печеночной недостаточности является предиктором повышенного риска осложнений и смерти (1, 2).

Хотя повышенный уровень аммиака при печеночной энцефалопатии и не вызван непосредственно портосистемным шунтированием, он может возникать. Однако этот показатель имеет ограниченную полезность в диагностике или мониторинге ответа на терапию, поскольку степень повышения уровня аммиака плохо коррелирует с тяжестью печёночной энцефалопатии при хроническом заболевании печени (3, 4).

При выраженном повреждении печени следующие причины могут привести к повышению уровня аммиака:

• продукты с высоким содержанием белка;

• Желудочно-кишечные кровотечения

• Гипокалиемия

• Инфекция

• Метаболический алкалоз

• Некоторые препараты (например, алкоголь, барбитураты, диуретики, опиоиды, вальпроат)

• высокодозная химиотерапия;

• Парентеральное питание

• Почечная недостаточность

• экстремальное мышечное напряжение и истощение мышц;

• Отравление салицилатами

• Шок

• Уретеросигмоидостомия

• Мочеполовая инфекция с уреазопродуцитрующими микроорганизмами, (например Proteus mirabilis)

Сывороточные иммуноглобулины

При хронических заболеваниях печени сывороточные иммуноглобулины часто повышены. Тем не менее, это повышение неспецифично и может не приносить пользы при клинической оценке. При остром гепатите уровни повышаются незначительно, умеренно – при хроническом активном гепатите и значительно при аутоиммунном гепатите. Диагностическое значение имеет повышение различных типов иммуноглобулинов:

• IgM при первичном билиарном холангите (ранее называемый первичным билиарным циррозом)

• IgA при алкогольной болезни печени;

• IgG при аутоиммунном гепатите и вирусных гепатитах

Антимитохондриальные антитела

Эти гетерогенные антитела выявляются, как правило, в высоких титрах примерно у 90% пациентов с первичным билиарным холангитом (5). Также они иногда присутствуют в следующих ситуациях:

• Аутоиммунный гепатит

• Лекарственный гепатит;

• Другие аутоиммунные нарушения, такие как нарушения соединительной ткани, миастения, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона и аутоиммунная гемолитическая анемия

Антимитохондриальные антитела могут помочь определить причину холестаза, потому что они обычно отсутствуют при обструкции внепеченочных желчных протоков и первичном склерозирующем холангите.

Другие антитела

Другие антитела могут помочь в диагностике следующих заболеваний:

• Аутоиммунный гепатит: антигладкомышечные антитела (антиактиновые), антинуклеарные антитела (AНA), которые дают гомогенную (диффузную) флюоресценцию и антитела к печеночно-почечным микросомам типа I (anti-LKM1) также часто присутствуют,

• первичный билиарный холангит: антимитохондриальные антитела – ключ к диагнозу, Анти-gp210 и анти-sp100 иногда также могут быть положительными.

• первичный склерозирующий холангит: перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (p-ANCA) свидетельствуют в пользу диагноза.

• IgG4-холангиопатия: иммуноглобулин G4 часто повышен.

Изолированные отклонения в значениях указанных антител никогда не являются поводом для диагноза и не позволяют выявить патогенез заболевания.

Альфа-фетопротеин (АФП)

АФП, гликопротеин, обычно синтезируемый в желточном мешке эмбриона, а затем – фетальной печенью, повышен у новорожденных и беременных. АФП быстро снижается в течение первого года жизни, достигая взрослых значений (в норме < 10-20 нг/мл или < 10-20 мг/л в зависимости от лаборатории) в возрасте до 1 года.

Увеличение АФП, независимо от того, насколько оно малое, должно инициировать рассмотрение возможности первичной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Сывороточный уровень АФП в целом коррелирует с размером опухоли, ее дифференциацией и наличием метастазов. Поскольку небольшие опухоли могут продуцировать мало АФП, его увеличение позволяет предположить наличие ГЦК, особенно когда опухоль >3 см в диаметре. АФП также помогает предсказать прогноз.

Умеренное повышение уровня АФП также наблюдается при остром и хроническом гепатите, вероятно, отражая регенерацию печени; при острой (фульминантной) печёночной недостаточности уровень АФП может иногда повышаться до 500 нг/мл (500 мкг/л). Высокие уровни АФП также могут набдлюдаться при некоторых других заболеваниях (например, эмбриональной тератокарциноме, гепатобластомах у детей, при некоторых метастазах рака желудочно-кишечного тракта, некоторых холангиокарциномах), но эти ситуации нечасты и обычно могут быть дифференцированы на основании клинических и гистопатологических признаков.

Чувствительность, специфичность и пиковые уровни АФП у пациентов с ГЦК варьируют в популяции, отражая различия таких факторов, как распространенность гепатита и этничность. В регионах с относительно низкой распространенностью гепатита (например, в Северной Америке, Западной Европе), пороговые значения АФП от 20 нг/мл до 100 нг/мл (20–100 мкг/л) имеют чувствительность 61% и специфичность 86% (6). Однако лишь приблизительно 60–70% всех гепатоцеллюлярных карцином продуцируют АФП. Таким образом, АФП не является идеальным скрининговым тестом, но играет свою роль в диагностике ГКК и может использоваться для оценки ответа на терапию. Уровни, превышающие норму (>20 нг/мл [20 мкг/л]), особенно при их тенденции к повышению, конкретно предполагают наличие ГЦК. У пациентов с циррозом и очаговыми образованиями и высоким уровнем (например, > 200 нг/мл [200 мкг/л]) предсказательное значение высоко. Комбинированное использование АФП и УЗИ обычно обеспечивает адекватный скрининг.

Исследование на определение фиброза печени

Степень фиброза печени можно оценить с помощью нескольких неинвазивных анализов крови. К таким методам относятся расчётные индексы на основе стандартных лабораторных данных (АСТ, АЛТ, тромбоциты), включая APRI, FIB-4 и индекс фиброза при стеатотической болезни печени, ассоциированной с метаболической дисфункцией (СБПАМД), а также коммерческие шкалы, такие как FibroTest (в США – FibroSure), объединяющий несколько показателей, и Enhanced Liver Fibrosis (ELF), основанный на компонентах внеклеточного матрикса. Эти анализы крови позволяют отличить пациентов с отсутствием фиброза от пациентов с развитым фиброзом, но в значительной степени с помощью этих анализов не представляется возможным различать стадии фиброза (7). Эти панели анализов крови часто используются в сочетании с ультразвуковой эластографией или вибрационно-контролируемой транзиентной эластографией для оценки фиброза печени, в частности у пациентов с хроническим гепатитом C и СБПАМД.

Справочные материалы по другим лабораторным исследованиям

1. 1. Kumar R, Shalimar, Sharma H, et al. Persistent hyperammonemia is associated with complications and poor outcomes in patients with acute liver failure. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(8):925-931. doi:10.1016/j.cgh.2012.04.011

2. 2. Cardoso FS, Kim M, Pereira R, et al. Early serum ammonia variation in critically ill patients with cirrhosis: A multicentre cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2023;58(7):715-724. doi:10.1111/apt.17650

3. 3. Haj M, Rockey DC. Ammonia Levels Do Not Guide Clinical Management of Patients With Hepatic Encephalopathy Caused by Cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2020;115(5):723-728. doi:10.14309/ajg.0000000000000343

4. 4. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology. 2014;60(2):715-735. doi:10.1002/hep.27210

5. 5. Xu Q, Zhu W, Yin Y. Diagnostic value of anti-mitochondrial antibody in patients with primary biliary cholangitis: A systemic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2023;102(45):e36039. doi:10.1097/MD.0000000000036039

6. 6. Zhang J, Chen G, Zhang P, et al: The threshold of alpha-fetoprotein (AFP) for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 15(2):e0228857, 2020. doi: 10.1371/journal.pone.0228857

7. 7. Sterling RK, Patel K, Duarte-Rojo A, et al. AASLD Practice Guideline on blood-based noninvasive liver disease assessment of hepatic fibrosis and steatosis. Hepatology. 2025;81(1):321-357. doi:10.1097/HEP.0000000000000845