Варианты ДНК и мутации

Мутация и полиморфизм

Вариации в ДНК могут возникать спонтанно или в ответ на повреждение клеток (например, радиацией, мутагенными лекарствами, вирусами). Некоторые вариации репарируются встроенными клеточными механизмами коррекции ошибок ДНК. Тем не менее, некоторые вариации не могут быть исправлены на этой стадии и могут быть переданы впоследствии реплицированным клеткам; в таких случаях вариация называется мутацией. Тем не менее, потомок может наследовать мутацию только тогда, когда поражаются половые клетки. Мутации могут быть уникальными для человека или семьи. Большинство мутаций редкие.

Полиморфизмы изначально возникают как мутации у 1 или нескольких индивидуумов, а затем передаются потомству по наследству. Это изменения в ДНК, которые становятся обычными в популяции (распространенность более 1%) за счет достаточной распространенности или других механизмов. Большинство полиморфизмов стабильные и не вносят заметных изменений фенотипа. Типичным примером являются группы крови человека (A, B, AB и O).

Мутации (включая полиморфизмы) включают случайные изменения в ДНК. Многие мутации слабо влияют на функционирование клеток. Некоторые мутации могут изменять функционирование клеток, часто – вредоносным образом, а некоторые из них смертельны для клетки. Примерами разрушительных изменений в функционировании клеток являются мутации, вызывающие рак путем образования или активации онкогенов или изменения генов-супрессоров опухолей (см. Молекулярные аномалии). В редких случаях, изменение в функции клетки дает преимущество в выживании. Эти мутации скорее всего будут распространяться. Благодаря мутации, являющейся причиной серповидно-клеточной анемии, имеется резистентность к малярии. Эта резистентность дает преимущество выживания в районах, где малярия является эндемичной и часто фатальной. Однако, вызывая симптомы и осложнения серповидно-клеточной болезни, такая мутация имеет и вредный эффект, который обычно проявляется в гомозиготном состоянии.

Когда и в каком типе клеток происходят мутации, могут объяснить некоторые нарушения в порядке наследования. Обычно аутосомно-доминантное заболевание, как ожидается, присутствует у одного или обоих родителей больного. Однако, некоторые нарушения с аутосомно-доминантным наследованием могут появиться вновь (у людей, чьи родители имеют нормальный фенотип). К примеру, у около 80% людей, страдающих ахондропластической карликовостью, нет семейной истории карликовости, что свидетельствует о новых (de novo) мутациях. У многих из этих людей механизм представляет собой спонтанную мутацию, происходящую в самом начале их эмбриональной жизни. Таким образом, другие потомства не имеют повышенного риска нарушения. Тем не менее, у некоторых из них нарушение развивается из-за мутаций половых клеток родителей (например, аутосомно-доминантный ген у фенотипически нормальных родителей). Если так, то другие потомки имеют повышенный риск унаследовать мутацию.

Мозаичность

Мозаицизм возникает, когда человек, происходящий из одной оплодотворенной яйцеклетки, развивает ≥ 2 клеточные линии, различающиеся по генотипу.

Мозаичность является нормальным следствием инактивации X-хромосом у женщин, у большинства женщин некоторые клетки имеют неактивные материнские X-хромосомы, а другие клетки имеют неактивную отцовскую Х-хромосому. Мозаичность может быть также результатом мутации. Мутации могут возникать во время деления клетки в любом крупном многоклеточном организме, и каждый раз, когда клетка делится, в ДНК, по оценкам, возникает 1 или 2 мутационных изменений (1). Так как эти изменения могут быть переданы впоследствии созданным клеткам, большие многоклеточные организмы имеют субклоны клеток, которые обладают несколькими различными генотипами.

Мозаичность может быть признана причиной нарушений, в которых наблюдаются очаговые изменения. К примеру, синдром Олбрайта связан с неоднородными диспластическими изменениями в кости, аномалиями эндокринных желез, очаговыми изменениями пигментации, а иногда и нарушениями работы сердца или печени. Появление мутации Олбрайта во всех клетках могло бы привести к ранней смерти, однако люди с мозаичностью выживают, потому что нормальная ткань поддерживает аномальную ткань. Иногда, когда кажется, что родитель с моногенным заболеванием имеет его легкую форму, на самом деле представляет собой мозаику; потомство родителей поражается более серьезно, если они получают зародышевую клетку с мутантной аллелью и, таким образом, имеют аномалии в каждой клетке.

Хромосомные аномалии чаще всего являются фатальными для плода. Тем не менее, хромосомная мозаичность наблюдается в некоторых эмбрионах, в результате чего имеется некоторое количество хромосомно нормальных клеток, которые дают возможность потомству родиться живым. Хромосомная мозаичность можно обнаружить при пренатальном генетическом тестировании, в частности с помощью биопсии хориона.

Дополнительные или недостающие хромосомы

Аномальное количество аутосом (неполовых хромосом) обычно приводит к тяжелой патологии. Это состояние также называют анеуплоидией. Например, дополнительные аутосомы обычно вызывают аномалии, такие как Синдром Дауна и другие тяжелые синдромы; они также могут быть смертельными для плода, вызывая повторные спонтанные выкидыши в первом триместре. Отсутствие аутосомы для плода чаще всего смертельно. Хромосомные аномалии обычно можно диагностировать до момента рождения.

Из-за инактивации X-хромосомы обладание ненормальным числом Х-хромосом, как правило, гораздо менее пагубная проблема, чем обладание ненормальным количеством аутосом. Например, нарушения, вызванные отсутствием одной Х-хромосомы, как правило, относительно небольшие (например, при синдроме Тернера). Кроме того, женщины с тремя Х-хромосомами (трисомия Х) часто физически и психически нормальны; только одна Х-хромосома генетического материала полностью активна, даже если у женщины > 2 Х-хромосомы (дополнительные Х-хромосомы обычно частично инактивируются).

Однородительская дисомия

Однородительская дисомия возникает, когда обе пары хромосом наследуются только от одного родителя.

Это приводит к тому, что у индивида имеется 2 копии определенной хромосомы от одного родителя и ни одной от другого. Это случается очень редко и, как считается, предполагает спасение от трисомии; т.е. зигота начинала как трисомия (имеющая 3 вместо 2 определенной хромосомы), и одна из 3 была потеряна - процесс, который приводит к однородительской дисомии, когда оставшиеся 2 хромосомы принадлежат одному и тому же родителю (примерно в одной трети случаев).

Однородительская дисомия может привести к аномальным фенотипам и вариантам наследования. Например, если присутствуют дубликаты одной и той же хромосомы (изодисомия) и несут аномальный аллель аутосомно-рецессивного заболевания, пораженные люди могут проявлять фенотипические признаки аутосомно-рецессивного заболевания, даже если только один из родителей является носителем. Однородительская дисомия может привести к нарушениям импринтинга, когда дисомная хромосома вызывает потерю соответствующей экспрессии критически важной области импритинга (например, синдром Прадера-Вилли может быть результатом изодисомии материнской хромосомы 15).

Хромосомная транслокация

Хромосомная транслокация - это обмен хромосомными частями между непарными (негомологичными) хромосомами.

Если хромосомы обмениваются равными частями генетического материала, транслокация называется сбалансированной. Несбалансированная транслокация ведет к потере хромосомного материала, как правило, коротких плеч 2 конденсированных хромосом, оставив только 45 хромосом.

Большинство людей с транслокациями фенотипически нормальны. Тем не менее, транслокации могут вызвать или способствовать возникновению лейкоза (острого миелолейкоза [AMЛ] или хронического миелолейкоза [CML]) или синдрома Дауна. (Хотя чаще всего вызывается трисомией хромосомы 21, синдром Дауна также может изредка вызываться транслокациями генетического материала с хромосомы 21 на хромосому 14). Транслокации могут увеличить риск хромосомных аномалий у потомства, особенно в случае несбалансированных транслокаций. Так как хромосомные аномалии часто смертельны для эмбриона или плода, родительские транслокации могут привести к необъяснимым рецидивирующим спонтанным выкидышам или бесплодию.

Триплетные повторяющиеся нарушения (тринуклеотидные повторяющиеся нарушения)

Заболевание, вызванное тринуклеотидными повторами, возникает, когда триплет нуклеотидов повторяется аномальное количество раз в пределах одного гена (иногда до нескольких сотен раз).

Число генов может увеличиться, когда ген передается от одного поколения другому или иногда это происходит в результате деления клеток в организме. При достаточном увеличении числа триплетов гены перестают нормально функционировать или производят аномальные белковые продукты. Триплетные повторяющиеся нарушения встречаются нечасто, но вызывают ряд неврологических нарушений (например, дистрофическую миотонию, синдром ломкой X-хромосомы), особенно связанных с центральной нервной системой (например, болезнь Хантингтона). Заболевания, вызванные расширением тринуклеотидных повторов, могут быть выявлены методами анализа ДНК, такими как специализированные методы полимеразной цепной реакции (ПЦР), флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), блоттинг по Саутерну, а также секвенирование всего экзома и секвенирование нового поколения.

Антиципация

Антиципация происходит в том случае, когда болезнь имеет раннюю фазу начала и более ярко выражена в каждом последующем поколении. Антиципация может происходить, когда родитель является мозаикой, а ребенок имеет полную мутацию во всех клетках. Также она может проявиться триплетными повторяющимися нарушениями, если количество повторов, а следовательно, и тяжесть фенотипического поражения с каждым последующим поколением возрастают.

Справочные материалы

1. 1. Werner B, Case J, Williams MJ, et al. Measuring single cell divisions in human tissues from multi-region sequencing data. Nat Commun. 2020;11(1):1035. Published 2020 Feb 25. doi:10.1038/s41467-020-14844-6