Остеохондродисплазии представляют собой гетерогенную группу из более чем 350 заболеваний, ассоциированных с нарушением развития скелета и различной степенью карликовости или низкорослости. Диагноз устанавливается на основании рентгенографии и, в некоторых случаях, генетического тестирования. Лечение иногда включает возоритид или хирургическое вмешательство.
Основные генетические дефекты были выявлены при большинстве остеохондродисплазий. Мутации обычно вызывают нарушение функции белков, участвующих в росте и развитии соединительной ткани, кости или хряща (см. таблицу ).
Остеохондродисплазии классифицируются на основании причинного генетического дефекта, биохимического пути или клинических и рентгенологических признаков (1). См. таблицу .
Карликовость характеризуется выраженной низкорослостью (рост во взрослом возрасте < 147 см) и часто сопровождается диспропорциональным развитием туловища и конечностей.
Ахондроплазия является наиболее распространенным и известным типом карликовости с короткими конечностями, но существует и много других типов, обусловленных иными генетическими причинами, с другим течением и прогнозом (2). Летальная форма карликовости с укорочением конечностей (танатофорная дисплазия, обусловленная мутациями в том же гене, что и ахондроплазия) вызывает выраженные деформации грудной клетки и дыхательную недостаточность у новорождённых, что приводит к смерти, обычно в неонатальном периоде.
Избранные типы остеохондродисплазий
Заболевание | Клинические проявления | Обычный тип наследования | Дефектный генный продукт |
|---|---|---|---|
Ахондроплазия | Большой лоб, седловидный нос, поясничный лордоз, саблевидные ноги | Рецептор 3 фактора роста фибробластов (FGFR) | |
Точечная хондродисплазия | Варьирующие внескелетные проявления Рентгенография выявляет эпифизарную зернистость в младенчестве, обусловленную кальцификацией | См. ниже | См. ниже |
Точечная хондродисплазия (ризомелическая форма) | Выраженное проксимальное сокращение конечностей Смерть в младенчестве | Пероксисомальный рецептор 2 типа, направляющий сигнал (PTS2) | |
Хондродисплазия точечная (форма Конради- Хинермана) | Легкое, асимметричное сокращение конечностей Доброкачественный | AD или XL доминантное | Дельта (8)-дельта(7)-стерол изомеразный эмопамил-связывающий белок (EBP) |
Хондроэктодермальные дисплазии (синдром Эллиса-ван Кревельда [EVC]) | Дистальное укорочение конечностей, постаксиальная полидактилия, структурные пороки сердца | EVC, EVC2 | |
Диастрофическая дисплазия | Тяжелая карликовость с ригидным удлинённым большим пальцем кисти и фиксированной эквиноварной косолапостью | Семейство 26 растворимых переносчиков (переносчик сульфата), член 2 (SLC26A2) | |
Гипохондроплазия | Симптомы аналогичны ахондроплазии, но менее выражены | Рецептор 3 фактора роста фибробластов (FGFR3 - не у всех пациентов) | |
Мезомелическая дисплазия* (Лангера) | Преимущественно укорочение предплечий и голеней Нормальные лицо и позвоночник | Гомеобокс, содержащий ген низкорослости (SHOX), гомеобокс, содержащий ген низкорослости, локализованный в Y-хромосоме (SHOXY) | |
Метафизарная хондродисплазия† | При некоторых формах, нарушение всасывания, нейтропения, тимолимфопения | Рецептор паратгормона (PTHR), коллаген типа Х (COL10A1) | |
Множественные эпифизарные дисплазии | Легкая низкорослость, нормальные позвоночник и лицо, иногда короткие пальцы, дисплазия тазобедренных суставов (часто как первый симптом) Очень гетерогенные | Семейство 26 растворимых переносчиков (переносчик сульфата), член 2 (SLC26A2; AR форма) | |
Псевдоахондроплазия | Нормальное лицо, различная степень карликовости и кифосколиоза Гетерогенный | Хрящевой олигомерный матриксный белок (COMP) | |
Спондилоэпифизарная дисплазия | Преимущественно кифосколиоз Иногда близорукость и плоское лицо Гетерогенный | AD (аутосомно-доминантный), AR (аутосомно-рецессивный) или XL рецессивный (сцепленный с Х-хромосомой) | Коллаген II типа (COL2A1), комплекс, отслеживающий белковые частицы, субъединица 2 (TRAPPC2, известная также, как SEDL) |
Танатофорная дисплазия | Выраженное укорочение конечностей Деформация грудной клетки Дыхательная недостаточность | АД (но большинство случаев обусловлено мутациями de novo) | FGFR3 |
* Выделяют несколько эпонимных форм (например, Нивергелта, Лангера). | |||
† Выделяют множество различных эпонимных форм (например, Янсена, Шмидта, МакКузика). | |||
AD = аутосомно-доминантное; AR = аутосомно-рецессивное; XL = Х-связанное. | |||
Общие справочные материалы
1. Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019;179(12):2393-2419. doi:10.1002/ajmg.a.61366
2. Krakow D, Rimoin DL. The skeletal dysplasias. Genet Med. 2010;12(6):327-341. doi:10.1097/GIM.0b013e3181daae9b
Диагностика остеохондродисплазий
Рентгенограммы
Иногда генетические тесты
Характерные изменения на рентгене могут быть диагностически значимыми. Каждому поражённому новорождённому, включая мертворождённых, следует выполнить рентгенографию всего тела, поскольку точность диагностики принципиально важна для оценки прогноза и проведения генетического консультирования при планировании последующих беременностей.
Пренатальная диагностика с помощью ультразвукового исследования возможна в некоторых случаях (например, когда укорочение конечностей плода выражено значительно).
Стандартные лабораторные исследования неинформативны; вместе с тем молекулярно-генетическое исследование может иметь диагностическое значение при остеохондродисплазиях с установленными молекулярными дефектами. Генетическое исследование рекомендовано в случае, если диагноз не может быть установлен на основании клинических данных или желательно провести генетическое консультирование.
Лечение остеохондродисплазии
В некоторых случаях рекомендовано хирургическое удлинение конечности, хирургическая коррекция genu varum, или протезирование сустава
Иногда используется восоритид
При ахондроплазии лечение человеческим гормоном роста, как правило, неэффективно.
Увеличение роста взрослого человека может быть достигнуто путем хирургического удлинения конечностей. Genu varum (О-образная деформация ног) может быть устранено хирургическим путём. При ахондроплазии и других нелетальных остеохондродисплазиях хирургическое вмешательство (например, замена тазобедренного сустава) может помочь улучшить функцию суставов (1).
Гипоплазия зубовидного отростка может предрасполагать к подвывиху 1-го и 2-го позвонков шейного отдела и сжатию спинного мозга. Таким образом, необходимо обследование зубовидного отростка до хирургического вмешательства, и, при выявлении аномалий, голову пациента необходимо тщательно поддерживать во время гиперэкстензии при интубации трахеи для анестезии.
Так как для большинства типов установлены тип наследования и соответствующие генные мутации, генетическое консультирование при планировании беременности может иметь важное значение.
Восоритид (аналог натрийуретического пептида С-типа) улучшает линейный рост костей у педиатрических пациентов с ахондроплазией с открытыми эпифизами (2, 3, 4). Остаётся неясным, приведёт ли это к увеличению окончательного роста во взрослом возрасте, а также каковы возможные нежелательные эффекты длительного лечения.
Такие организации, как «Маленькие люди Америки» (Little People of America), предоставляют ресурсы для пострадавшего населения и выступают в качестве адвокатов от их имени. Подобные общества действуют и в других странах.
Справочные материалы по лечению
1. Krakow D, Rimoin DL. The skeletal dysplasias. Genet Med. 2010;12(6):327-341. doi:10.1097/GIM.0b013e3181daae9b
2. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, et al. C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia. N Engl J Med. 2019;381(1):25–35. doi:10.1056/NEJMoa1813446
3. Savarirayan R, Tofts L, Irving M, et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial [published correction appears in Lancet. 2020 Oct 10;396(10257):1070. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32074-2.]. Lancet. 2020;396(10252):684-692. doi:10.1016/S0140-6736(20)31541-5
4. Cormier-Daire V, Edouard T, Isidor B, et al. Real-World Safety and Effectiveness of Vosoritide in Children with Achondroplasia: French Early Access Program. Horm Res Paediatr. Published online January 25, 2025. doi:10.1159/000543743
Основные положения
Остеохондродисплазии являются наследуемыми аномалиями роста и развития соединительной ткани, костей и/или хрящей.
Выделяют многочисленные типы, существенно различающиеся по генетической основе, клиническому течению и прогнозу; при этом для всех характерны выраженная низкорослость и нередко диспропорциональное развитие туловища и конечностей.
Диагноз устанавливается на основании генетического тестирования, клинических проявлений и выявления характерных изменений на рентгенограммах.
Применение гормона роста, как правило, неэффективно.
Восоритид может использоваться для увеличения линейного роста костей у пациентов с ахондроплазией, чьи эпифизы еще открыты.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
