Многие факторы вовлечены в процесс возникновения нерегулируемой пролиферации клеток, возникающей при раке.
(См. также Обзор раковых заболеваний [Overview of Cancer]).
Клеточная кинетика
Время деления – время, необходимое клетке для совершения полного цикла клеточного деления (см. рисунок Клеточный цикл [The cell cycle]) и для появления 2 дочерних клеток. Раковые клетки, в особенности происходящие из красного костного мозга или лимфатической системы, обычно имеют более короткий жизненный цикл, и, как правило, меньшее количество клеток находится в фазе G0 (фазе покоя). За начальным экспоненциальным ростом опухоли следует фаза плато, где смертность клеток и образование дочерних клеток находятся примерно на одном уровне. Замедление роста клеток может быть связано с истощением запасов питательных веществ и кислорода в быстрорастущей опухоли. В мелких опухолях доля активно делящихся клеток гораздо выше, чем в опухолях больших размеров.
Субпопуляция клеток в раковой опухоли обладает свойствами стволовых клеток. Таким образом, эти клетки способны переходить в стадию пролиферации. Они также менее восприимчивы к воздействию противоопухолевых препаратов и лучевой терапии. Предполагается, что именно они ответственны за рост раковых опухолей после химиотерапиии и/или лучевой терапии.
Клеточная кинетика отдельных видов рака является важным фактором при разработке режимов назначения антинеопластических препаратов и может влиять на схемы дозирования и временные интервалы приема медикаментов. Многие противоопухолевые препараты, например, антиметаболиты, наиболее эффективны, при активном делении клеток. Некоторые препараты действуют только в определенной фазе клеточного цикла, требуя длительного назначения, чтобы поймать клетки в фазу наибольшей чувствительности.
Клеточный цикл
G0 = фаза покоя (отсутствие деления клеток); G1 = фаза начального роста (от 12 часов до нескольких дней); S = Синтез ДНК (обычно от 2 до 4 часов); G2 = подготовка клетки к митозу (от 2 до 4 часов) - в клетках имеется удвоенное количество ДНК ; M1 = митоз (от 1 до 2 ч). |
Рост раковой опухоли и метастазирование
По мере роста рака, питательные вещества поступают к нему путем прямой диффузии из кровотока. Местный рост обеспечивается ферментами (например, протеазами), которые уничтожают прилежащие ткани. По мере увеличения объема раковая опухоль может выделять факторы ангиогенеза, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), которые способствуют формированию новых кровеносных сосудов, необходимых для дальнейшего роста.
Раковая опухоль может высвобождать клетки в кровоток на очень ранней стадии развития. В моделях на животных опухоль размером 1 см в среднем выбрасывает > 1 млн клеток/24 часа в венозное русло. Циркулирующие раковые клетки обнаруживаются у многих пациентов с поздними стадиями рака и в некоторых случаях даже при отсутствии распространения опухоли. Хотя большинство циркулирующих раковых клеток погибают, отдельные клетки могут проникать в ткани, вызывая метастазы в отдаленных местах. Метастазы растут по тому же принципу, что и первичные раковые опухоли, и в последствии могут порождать другие метастазы. Большинство пациентов с раком умирают от метастазов, а не от первичного рака.
Эксперименты показывают, что к важнейшим особенностям клеток относятся способности к инвазии, миграции, успешной имплантации и стимуляции роста новых кровеносных сосудов, что, вероятно, отражает особенности отдельного клона клеток в первичной опухоли.
Иммунная система и рак
Раковые клетки часто имеют на своей клеточной поверхности неоантигены, которые могут быть распознаны иммунной системой как "не свои", что приводит к атаке со стороны иммунной системы. Когда и если эта иммунная атака эффективна, рак может никогда не развиться. Уничтожение раковых клеток может быть полным, в этом случае рак никогда не появится. Однако некоторые раковые клетки обладают способностью (или приобретают ее) избегать обнаружения и/или разрушения иммунной системой, что позволяет им размножаться.
Остается непонятным, почему люди с врожденным или приобретенным иммунодефицитом имеют повышенный риск возникновения только некоторых малораспространенных типов раковых заболеваний (таких как меланома, почечно-клеточный рак, лимфома), а не более распространенных видов рака легких, молочной железы, простаты, толстой кишки. Большинство видов рака, при которых иммунная система неэффективна, вызываются вирусами.
Под селективным (например, эволюционного отбора) давлением раковые клетки могут экспрессировать белки контрольных точек. Белки контрольных точек – это молекулы клеточной оболочки, которые оповещают Т-клетки о том, что клетка, на которой они находятся, нормальна и не должна подвергаться атаке. Примером является лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), белок, который распознается молекулой PD-1 на Т-лимфоцитах; когда PD-L1 связывается с PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов, иммунная атака предотварщается. Лечение рака с использованием моноклональных антител, известных как ингибиторы контрольных точек, блокирующих PD-L1 или PD-1, позволяет иммунной системе атаковать защищенные раковые клетки. Антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) – это еще один белок контрольной точки, предотвращающий атаку иммунной системы, который может аналогичным образом блокироваться специфическим антителом. Поскольку белки контрольной точки могут присутствовать и в нормальных клетках, терапия с использованием ингибиторов контрольной точки может индуцировать аутоиммунный ответ.
Генетически модифицированные Т-клетки (известные, как Т-клетки с химерными рецепторами антигена [CAR-T]) также могут быть использованы в иммунотерапии. Во время данного процесса Т-клетки забираются у пациента и генетически модифицируются для экспрессии рецепторов, содержащих домен распознавания специфического антигена, связанного с внутриклеточными сигнальными доменами, которые активируют Т-клетку. После реинфузии модифицированные Т-клетки могут атаковать клетки, несущие этот антиген-мишень. Как правило, таргетный антиген является линиеспецифическим, но не онкоспецифичным. CAR-T-клеточная терапия наиболее эффективна против В-клеточных раковых заболеваний, таких как В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, В-клеточные лимфомы и плазмоклеточная миелома (множественная миелома). Эффективность терапии CAR-T-клетками при распространенном солидном раке пока не установлена.
Молекулярные нарушения
Причиной появления злокачественных клеток являются генетические мутации, и поэтому они имеют место при всех видах рака. Они изменяют количество или функцию белковых структур, которые регулируют рост и деление клеток, а также репарацию ДНК. Две большие группы мутировавших генов:
Онкогены
Гены супрессоры опухолевого роста
Онкогены
Онкогены представляют собой аномальные формы нормальных генов (протоонкогены), которые регулируют различные процессы клеточного роста и дифференциации. Мутации в этих генов могут привести к прямой и продолжительной стимуляции сигнальных путей (например, рецепторов факторов роста на поверхности клеток, внутриклеточных путей передачи сигналов, факторов транскрипции, вырабатываемых факторов роста), которые контролируют клеточный рост и деление, клеточный метаболизм, репарацию ДНК, ангиогенез и другие физиологические процессы.
Существует > 100 известных онкогенов, которые могут участвовать в опухолевой трансформации клеток человека. Например, ген RAS кодирует ras-белок, который передает сигналы от рецепторов, связанных с мембраной, через путь RAS-MAP-киназ к ядру клетки, и тем самым управляет ее делением. Мутации могут вызвать патологическую активацию белка ras, приводящую к неконтролируемому клеточному росту. Нарушения белка ras отмечаются у 25% людей, больных раком.
Другие онкогены участвуют в патогенезе отдельных онкологических заболеваний. К ним относятся:
HER2 (амплифицируется при раке молочной железы и желудка, и реже при раке легких)
BCR-ABL1 (химерный ген, присутствующий при хроническом миелолейкозе и при некоторых B-клеточных острых лимфолейкозах)
CMYC (лимфома Беркитта)
NMYC (мелкоклеточный рак легкого, нейробластома)
EGFR РЭФР (аденокарцинома легких)
EML4ALK (химерный ген, присутствующий в аденокарциноме легких)
KRAS (рак поджелудочной железы, рак легкого)
Специфические онкогены могут иметь большое значение для постановки диагноза, выбора терапии и определения прогноза (см. описание отдельных онкологических заболеваний).
Онкогены обычно возникают в результате
Приобретенные точечные мутации соматических клеток (например, вызванные химическими канцерогенами)
Амплификации гена (например, увеличение числа копий нормального гена)
Транслокации (в которых участки различных генов объединяются, образуя уникальную последовательность)
Эти процессы могут либо увеличивать активность продукта гена (белка), либо изменять его функцию. В некоторых случая мутация генов в первичных половых клетках приводит к наследованию предрасположенности к раку.
Гены супрессоры опухолевого роста
Такие гены, как TP53, BRCA1 и BRCA2 участвуют в нормальном делении клетки и восстановлении ДНК, а также чрезвычайно важны для выявления нарушенного сигнала роста и повреждений ДНК в клетках. Если эти гены, в результате наследственных или приобретенных мутаций, перестают функционировать, система выявления повреждений ДНК становится неэффективной, и клетки со спонтанными генетическими мутациями выживают и начинают размножаться, что приводит к развитию опухоли.
Как и во всех генах, каждый опухоль-подавляющий ген кодируют 2 аллели. Дефектная копия гена может наследоваться, оставляя в гене-супрессоре одну работающую аллель. Если мутация возникает и в работающей аллели, защитная функция второго здорового опухоль-подавляющего гена утрачивается.
Важный регуляторный белок, p53, предотвращает репликацию поврежденной ДНК в нормальных клетках и вызывает клеточную смерть (апоптоз) в клетках с аномальной ДНК. Неактивный или измененный p53 позволяет клеткам с аномальной ДНК выживать и делиться. Мутации TP53 передаются дочерним клеткам вместе с высокой возможностью репликации поврежденной ДНК, что приводит к опухолевой трансформации. TP53 поражается при многих онкологических заболеваниях.
Мутации BRCA1 и BRCA2, которые снижают функциональность, увеличивают риск развития раков молочной железы и яичников.
Другой пример, ген ретинобластомы (RB) кодирует белок Rb, который регулирует клеточный цикл, тормозя репликацию ДНК. Мутации гена RB встречаются у больных разными онкологическими заболеваниями, обеспечивая непрерывное деление пораженных клеток.
Так же как и у онкогенов, мутация генов супрессоров опухолевого роста, таких как TP53 или RB, в линиях половых клеток может привести к вертикальной передаче и более высокой частоте возникновения рака у потомства.
Хромосомные нарушения
Хромосомные нарушения могут возникнуть в результате делеции, транслокации, дупликации или другим способом. Если эти изменения активируют или инактивируют гены, изменения в которых приводят к усилению пролиферации по сравнению с нормальными клетками, это может привести к развитию раков. Хромосомные нарушения встречаются при многих онкологических заболеваний. При некоторых врожденных заболеваниях (синдром Блума, анемия Фанкони, синдром Дауна) процессы репарации ДНК нарушены и хромосомы часто повреждаются, вызывая высокий риск развития острых лейкозов или лимфом у детей.
Другие изменения
Большинство эпителиальных злокачественных опухолей, вероятно, является следствием целой череды мутаций, приводящих к злокачественному перерождению. Например, при семейном полипозе развитие рака толстой кишки происходит из последовательности генетических механизмов: гиперпролиферация эпителия (потеря гена-супрессора хромосомы 5), ранняя аденома (изменение в процессе метилирования ДНК), промежуточная аденома (гиперактивность онкогена RAS), поздняя аденома (потеря гена-супрессора хромосомы 18) и, наконец, рак (потеря гена хромосомы 17). Для метастазирования могут потребоваться дополнительные генетические изменения.
Теломеры представляют собой нуклеопротеиновые комплексы, которые кэпируют концы хромосом и поддерживают их целостность. В нормальной ткани укорочение теломер (в результате старения) приводит к ограничению клеточного деления. Фермент теломераза, если она активирована в опухолевых клетках, обеспечивает новый синтез теломер, что поддерживает непрерывную пролиферацию раковых клеток. Наследственные аномалии в генах, ответственных за регенерацию теломер, приводят к укорочению теломер и повышенному риску рака кожи, желудочно-кишечного тракта и костного мозга.
Факторы окружающей среды
Инфекции
Вирусы также вносят свой вклад в патогенез некоторых видов рака человека (см. таблицу Вирусы ассоциированные с раком]). Патогенез может включать в себя интеграцию вирусных генетических элементов в ДНК хозяина. Эти новые гены экспрессируются в клетках хозяина; они могут повлиять на клеточный рост или деление, или повредить нормальные гены хозяина, ответственные за контроль над клеточным ростом и делением. Также вирусная инфекция может вызвать нарушения иммунной системы, что приведет к понижению иммунного надзора за ранними опухолями. ВИЧ-инфекция увеличивает риск развития ряда раковых заболеваний (см. Типы рака, распространенные у зараженных ВИЧ пациентов [Cancers Common in HIV-Infected Patients]).
Бактерии также могут быть причиной развития онкологии. Инфицирование Helicobacter pylori повышает риск развития некоторых онкологических заболеваний (аденокарцинома желудка, лимфома желудка, мукозо-ассоциированная лимфома [MALT]).
Некоторые паразиты могут привести к образованию рака. Schistosoma haematobium вызывает хроническое воспаление и фиброз мочевого пузыря, что может привести к раку. Opisthorchis sinensis связывают с карциномой поджелудочной железы и желчных протоков.
Радиоактивное облучение
Ультрафиолетовое излучение может индуцировать рак кожи (например, базально- и чешуйчато-клеточная карцинома, меланома), повреждая ДНК. Это повреждение ДНК заключается в образовании тимидиновых димеров, которые могут не удаляться с повторным синтезом нормальной цепочки ДНК. Пациенты с врожденными дефектами репарации ДНК (например, пигментная ксеродерма), лекарственной иммунносупрессией или подавленным иммуннитом из-за основного заболевания, особенно подвержены раку кожи вследствие ультрафиолетового облучения.
Ионизирующее облучение является канцерогенным. Например, у выживших после взрывов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки выявили более высокий риск развития лейкемии и солидных раков, чем в общей популяции. Тот же механизм лежит в основе развития лейкемии, рака молочной железы, сарком и других солидных раков спустя много лет после проведенной лучевой терапии. Считается, что воздействие рентгеновского излучения в диагностических исследованиях повышает риск развития рака (см. Риск медицинского облучения [Risks of Medical Radiation]). Воздействие по роду занятий (например, облучение шахтеров ураном) связано с развитием рака легкого, в частности, у курильщиков. Долговременное воздействие производственного излучения или отложение в организме диоксида тория предрасполагает к развитию ангиосарком и острого миелолейкоза.
Радон, радиоактивный газ, выделяющийся из почвы, повышает риск возникновения рака легкого, особенно у курящих. Обычно радон быстро растворяется в атмосфере и не причиняет вреда. Однако, когда здание строится на почве, богатой радоном, газ может накапливаться, иногда достигая высоких уровней содержания в воздухе, что может принести ущерб здоровью.
Лекарственные препараты и химические вещества
Комбинированные эстрогеновые и прогестиновые оральные контрацептивы могут немного повышать риск развития рака молочной железы, но этот риск со временем снижается. Эстрогеновая терапия сама по себе, без прогестерона повышает риск развития рака матки. Эти повышенные риски являются небольшими.
Диэтилстилбэстрол (ДЭС) (в РФ не зарегистрирован) увеличивает риск развития рака молочной железы у женщин, принимающих его, а также повышает риск вагинального рака у девочек и женщин, чьи матери применяли его во время беременности.
Длительное использование анаболических стероидов может повысить риск возникновения рака печени и прогрессирующего рака предстательной железы.
Терапия рака с использованием только химиотерапии или в сочетании с лучевой терапией повышает риск развития вторичного рака, также как и иммунодепрессанты, применяемые для трансплантации органов. Онкологические заболевания, которые чаще всего развиваются под воздействием иммуносупрессивных препаратов, - это рак кожи (включая меланому), рак почек и нейробластома. Гидроксимочевина увеличивает риск развития рака кожи вследствие воздействия солнечных лучей, а также увеличивает риска возникновения острого лейкоза у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями (например, истинной полицитемией, тромбоцитемией), получавших длительное лечение гидроксимочевиной. Гидроксимочевина не только вызывает делецию 17p, приводящую к потере ТП53-аллеля, но и нарушает активацию TP53 у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями.
Химические канцерогены могут индуцировать генные мутации и приводить к неконтролируемому росту и образованию опухолей (см. таблицу Распространенные химические канцерогены [Common Chemical Carcinogens]). Другие вещества, называемые коканцерогенами, не имеют или имеют небольшой раковый потенциал, но усиливают эффект других веществ при совместном воздействии.
Нутритивные факторы
Определенные вещества, употребляемые в пищу, могут повысить риск развития рака. Так, диета, богатая жиром, повышает риск развития рака толстой кишки, молочной железы и, возможно, рака простаты. Люди, употребляющие алкоголь в больших количествах, находятся под большим риском развития разных видов онкологии, включая онкозаболевания головы и шеи, печени и пищевода. Диета, богатая копченостями и соленьями или мясными продуктами, приготовленными при высокой температуре, повышает риск развития рака желудка. У людей, страдающих от избыточного веса или ожирения, повышен риск возникновения различных видов, особенно рака молочной железы, эндометрия, толстой кишки, почки и пищевода.
Физические факторы
Хроническое воспаление кожи, легких, ЖКТ или щитовидной железы может предрасполагать к развитию рака. Например, у пациентов с длительным анамнезом воспалительного заболевания кишечника (язвенный колит) повышен риск развития колоректального рака. Воздействие солнечных лучей и солярий увеличивает риск развития рака кожи и меланомы.
Иммунные расстройства
Дисфункция иммунной системы, вызванная наследственными генетическими мутациями, приобретенными расстройствами, старением или действием иммунодепрессантов, мешает нормальному иммунному контролю над ранними опухолями и приводит к высокой скорости развития рака. Известные иммунные расстройства, связанные с раком включают:
Атаксию-телеангиэктазию (острый лимфобластный лейкоз [ОЛЛ], опухоли мозга, рак желудка)
Синдром Вискотта–Олдрича (лимфомы, ОЛЛ)
Х-сцепленная агаммаглобулинемия (лимфомы, ОЛЛ)
Иммунодефицит, возникший вследствие приема иммунодепрессантов или ВИЧ-инфекции (лимфома, рак почек, меланома, рак шейки матки, раковые опухоли головы и шеи, саркома Капоши)
Аутоиммунные ревматические заболевания, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и синдром Шегрена (B-клеточная лимфома)
