Гепатоцеллюлярная Карцинома

Обычно гепатоцеллюлярная карцинома – осложнение цирроза печени.

Наличие ВГB увеличивает риск развития ГЦК: > 100-кратно среди носителей HBV. Внедрение ДНК вируса гепатита В в геном хозяина может запускать процесс злокачественного перерождения, даже при отсутствии хронического гепатита или цирроза.

К другим заболеваниям, которые вызывают гепатоцеллюлярную карциному, относятся цирроз печени в результате хронической инфекции вирусом гепатита С, гемохроматоз и алкогольный цирроз. Подобно HBV-инфекции, гепатоцеллюлярная карцинома может развиваться у пациентов с нецирротическим неалкогольным стеатогепатитом. Повышен риск развития гепатоцеллюлярной карциномы также у больных циррозом печени вследствие других заболеваний.

Могут играть роль карциногены окружающей среды; например, считается, что употребление в пищу продуктов, зараженных грибковыми афлатоксинами, повышает заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой в субтропических регионах.

Чаще всего пациенты протекают бессимптомно, а опухоли диагностируются при рутинном скрининге. У пациентов с прогрессирующим ГЦК могут наблюдаться боли в животе, потеря массы тела, пальпируемое образование в правом верхнем квадранте живота и необъяснимое ухудшение функции печени. Может развиваться лихорадка. У некоторых пациентов манифестация гепатоцеллюлярной карциномы проявляется геморрагическим ацитом, шоком или перитонитом в результате кровотечения из опухоли. Иногда выслушивается шум трения брюшины над печенью.

У некоторых больных развиваются системные метаболические осложнения: гипогликемия, эритроцитоз, гиперкальциемия и гиперлипидемия. Эти осложнения могут проявляться клинически.

• Измерение уровня альфа-фетопротеина (АФП)

• Методы визуализации (КТ, УЗИ или МРТ).

Клиницисты могут заподозрить гепатоцеллюлярную карциному, если:

• наблюдается не поддающаяся объяснению декомпенсация хронического заболевания печени,

• Метод визуализации выявляет случайное образование в печени, особенно при наличии у пациента цирроза.

Однако программы скрининга позволяют врачам выявлять многие гепатоцеллюлярные карциномы до развития симптоматики.

Диагноз основывается на определении уровня АФП и результатах визуальных методов обследования. У взрослых повышение АФП означает дедифференцировку гепатоцитов, что чаще всего происходит при гепатоцеллюлярной карциноме; у 40–65% больных с раком печени уровень АФП высокий (> 400 нг/мл [400 мкг/л]). Высокий уровень АФП редко наблюдается при других заболеваниях, кроме тератокарциномы яичка – опухоли, которая встречается намного реже. Более низкий уровень АФП менее специфичен и может отражать процессы регенерации печени (например, гепатит). Другие лабораторные тесты, такие как AFP-L3 (изоформа АФП) и дез-гамма-карбоксипротромбин (DCP), являются маркерами стратификации риска гепатоцеллюлярной карциномы. При использовании по отдельности AFP-L3 и DCP обладают недостаточной чувствительностью (40–62%) для выявления ГЦК на ранней стадии; однако эти биомаркеры обладают дополнительной диагностической ценностью в дополнение к АФП и визуализации и могут помочь уточнить этиологию неопределенных поражений, учитывая их специфичность (81–90%) для ГЦК (1).

Выбор первого визуального метода диагностики (КТ с контрастным усилением, ультрасонография или МРТ) зависит от предпочтений врача и возможностей учреждения. Контрастная визуализация должна проводиться с трехфазным контрастированием, потому что третья фаза− фаза отсроченного контрастирования −имеет важное значение для рентгенологической диагностики гепатоцеллюлярной карциномы.

Рентгенографические критерии, известные как LI-RADS (система визуализации печени и отчетности), используются для диагностики ГЦК с высокой чувствительностью по ключевым рентгенографическим признакам, включая наличие артериального гиперусиления, псевдокапсулы вокруг очага, вымывание контраста при отсроченной фазе визуализации и увеличение размера очага по сравнению с предыдущим сканированием (2).

Диагноз становится очевидным при выявлении характерных изменений по результатам визуальных методов и повышении уровня АФП. Однако в редких случаях для уточнения диагноза в сомнительных случаях прибегают к биопсии печени, часто под контролем УЗИ или КТ.

• Трансплантацию проводят, если опухоли соответствуют Миланским критериям (1 опухоль < 5 см или 3 опухоли < 3 см без сосудистой инвазии и уровень альфа-фетопротеина < 500 мкг/л).

• Проведение хирургической резекции у определенных пациентов.

• Иногда, направленная на печень абляционная терапия и системная химиотерапия/иммунотерапия

Лечение гепатоцеллюлярной карциномы зависит от ее стадии (1) и сопутствующей тяжести заболевания печени.

Миланские критерии (одиночная опухоль < 5 см или ≤ 3 опухолей, каждая ≤ 3 см, локализованных только в печени, без микрососудистой инвазии и при уровне АФП < 500 мкг/л) применяются для отбора пациентов с ГЦК, которые являются подходящими кандидатами для пересадки печени (2). Трансплантация при ГЦК может быть радикальным методом лечения и, по-видимому, обеспечивает прогноз, сопоставимый с трансплантацией по поводу доброкачественных заболеваний печени. Рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD]) 2023 года используют Миланские критерии отбора пациентов для трансплантации печени (3).

Клинический калькулятор

Milan Criteria in Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma

У отдельных пациентов с единичными опухолями без васкулярной инвазии и отсутствием портальной гипертензиихирургическая резекция является потенциально излечивающей, с 5-летней выживаемостью > 60% (4, 5).

Если опухоль большая (> 5 см), является мультифокальной, имеет инвазию в портальную вену или является метастатической (то есть стадия III или выше), трансплантация не является немедленным вариантом. Однако с помощью комбинированного лечения, направленного на печень (например, трансартериальной химиоэмболизации [TAХЭ] и системной химиотерапии), тщательно отобранная подгруппа пациентов может быть переведена в соответствие с Миланскими критериями и затем может быть повторно рассмотрена для трансплантации печени. Ведение и лечение распространенной ГЦК лучше всего обсуждать на междисциплинарной комиссии по опухолям.

К паллиативным методам и методам, замедляющим рост опухоли, относится абляция (например, чреспеченочная артериальная химиоэмболизация [TACE], эмболизация Y90-меченными микросферами [селективная внутренная радиочастотная терапия], трансартериальная эмболизация элюирующими лекарственные средства гранулами, радиочастотная абляция). Эти методы применяются для пациентов, ожидающих трансплантации печени. При небольших опухолях размером < 2 см, радиочастотная абляция (РЧА) является потенциально эффективной.

Системная терапия, включая иммунотерапию, улучшает прогноз при ГЦК. Для лечения продвинутой стадии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) традиционная системная терапия проводилась с использованием сорафениба, который лишь незначительно улучшает результаты лечения (6). Несколько новых химиотерапевтических агентов обеспечивают более длительную выживаемость или вызывают меньше побочных эффектов, чем сорафениб; они включают ленватиниб, регорафениб и иммунотерапию, такую как атезолизумаб плюс бевацизумаб или тремелимумаб плюс дурвалумаб. Поэтому эти препараты сейчас предпочитают в качестве терапии первой линии вместо сорафениба.

Выживаемость без прогрессирования заболевания выше при применении ленватиниба, чем при использовании сорафениба, и он является альтернативной терапией первой линии.

Для пациентов с прогрессирующей ГЦК, которые ранее не получали системную терапию, доступны в качестве комбинированной терапии атезолизумаб и бевацизумаб. Атезолизумаб является ингибитором контрольных иммунных точек гуманизированного моноклонального антитела (PD-L1), тогда как бевацизумаб является моноклональным антителом, направленным на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Все больше данных подтверждают, что эти препараты являются терапией первой линии при системном лечении ГЦК (7, 8), с лучшей общей выживаемостью и аналогичной частотой нежелательных явлений при применении бевацизумаба/атезолизумаба по сравнению с сорафенибом, ленватинибом или ниволумабом (8). В руководстве Американского общества клинической онкологии от 2020 года и руководстве по лечению ГЦК Американской ассоциации по изучению заболеваний печени от 2023 года рекомендуется использование атезолизумаба и бевацизумаба или тремелимумаба плюс дурвалумаба в качестве терапии первой линии для пациентов с заболеванием печени класса А по Чайлд-Пью и статусом 0–1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (9, 10).

Из-за повышенного риска кровотечения при приеме атезолизумаба и бевацизумаба пациентам необходимо выполнить перевязку варикозных вен до начала терапии. Иммунотерапия не рекомендуется пациентам с рецидивом ГЦК после трансплантации, поскольку стимуляция иммунной системы хозяина может привести к более высокой частоте отторжения (11). Новая схема сочетает тремелимумаб, антицитотоксическийТ-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (или "CTLA-4") и дурвалумаб (анти-PD-L1). В исследовании Гималаи (Himalaya trial) применение тремелимумаба в сочетании с дурвалумабом улучшило показатели выживаемости по сравнению с предыдущей монотерапией сорафенибом первой линии (12). Эта комбинация доступна для пациентов с нерезектабельной ГЦК и часто используется в качестве альтернативы для пациентов с циррозом класса А по шкале Чайлд-Пью при хорошем функциональном статусе, которым нельзя назначать бевацизумаб.

Вакцинация против вируса гепатита В в итоге снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно в эндемичных регионах. Также важное значение имеет профилактика цирроза печени любой этиологии (в т.ч. лечение хронического гепатита С, раннее выявление гемохроматоза, профилактика и лечение метаболического синдрома или контроль приема алкоголя).