Os transtornos bipolares são caracterizados por episódios alternados de mania, depressão e humor normal, cada um durando de semanas a meses no transtorno bipolar I. A depressão maior e a hipomania (mas nunca a mania) ocorrem no transtorno bipolar II, enquanto a depressão leve e a hipomania ocorrem na ciclotimia. Suspeita-se que a etiologia seja devida à hereditariedade e alterações no nível de neurotransmissores cerebrais; fatores psicossociais também podem estar envolvidos. O diagnóstico baseia-se na história. O tratamento consiste em medicamentos estabilizadores do humor, algumas vezes, com psicoterapia.
O transtorno bipolar é caracterizado por distúrbios significativos do humor, que incluem episódios de mania (ou hipomania) e depressão maior, intercalados com períodos de humor normal. Os episódios do transtorno bipolar podem variar em sintomas (isto é, depressão, mania ou ambos), intensidade e duração. O transtorno bipolar tem um pico etário de início por volta dos 15 anos, com 10% dos casos começando aos 10 anos, 31% aos 18 anos e 69% aos 25 anos (1). Em muitas crianças, a manifestação inicial é um ou mais episódios de depressão. (Ver também Transtornos bipolares em adultos.)
O início precoce do transtorno bipolar na infância e adolescência tem sido associado a maior gravidade dos sintomas de depressão, ansiedade, atrasos no tratamento (2) e uso de substâncias (3). Estudos longitudinais indicam um continuum entre as formas de início juvenil e adulto do transtorno bipolar (4), com achados neurológicos similares (5, 6) e comorbidades.
No passado, o transtorno bipolar era diagnosticado em crianças pré-púberes que sido diagnosticado em crianças pré-púberes incapacitados devido a estados de humor instáveis e intensos. Mas como essas crianças tipicamente evoluem para depressão em vez de transtorno bipolar, elas agora são classificadas como tendo transtorno da desregulação disruptiva do humor.
Referências gerais
1. Solmi M, Radua J, Olivola M, et al. Age at onset of mental disorders worldwide: large-scale meta-analysis of 192 epidemiological studies. Mol Psychiatry. 2022;27(1):281-295. doi:10.1038/s41380-021-01161-7
2. Joslyn C, Hawes DJ, Hunt C, Mitchell PB. Is age of onset associated with severity, prognosis, and clinical features in bipolar disorder? A meta-analytic review. Bipolar Disord. 2016;18(5):389-403. doi:10.1111/bdi.12419
3. Hunt GE, Malhi GS, Cleary M, Lai HM, Sitharthan T. Comorbidity of bipolar and substance use disorders in national surveys of general populations, 1990-2015: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2016;206:321-330. doi:10.1016/j.jad.2016.06.051
4. Hafeman DM, Goldstein TR, Strober M, et al. Prospectively ascertained mania and hypomania among young adults with child- and adolescent-onset bipolar disorder. Bipolar Disord. 2021;23(5):463-473. doi:10.1111/bdi.13034
5. Phillips ML, Swartz HA. A critical appraisal of neuroimaging studies of bipolar disorder: toward a new conceptualization of underlying neural circuitry and a road map for future research. Am J Psychiatry. 2014;171(8):829-843. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13081008
6. Adler CM, Adams J, DelBello MP, et al. Evidence of white matter pathology in bipolar disorder adolescents experiencing their first episode of mania: a diffusion tensor imaging study. Am J Psychiatry. 2006;163(2):322-324. doi:10.1176/appi.ajp.163.2.322
Etiologia do transtorno bipolar
Fatores ambientais, sociais, genéticos (transtorno bipolar familiar) e perinatais (baixo peso ao nascer, infecções maternas), e disfunção mitocondrial (1, 2) têm sido implicados na etiopatogênese do transtorno bipolar. A hipótese do "kindling" (ou sensibilização) sugere que estressores ambientais e adversidades no início da vida podem interagir com predisposições genéticas preexistentes para desencadear o transtorno bipolar. Em estudos com gêmeos, o transtorno bipolar foi caracterizado por uma alta herdabilidade de >70% (3, 4). Diversas variantes genéticas foram associadas ao transtorno bipolar (5), embora atualmente não haja marcadores úteis para o diagnóstico do transtorno bipolar. Entretanto, exames de neuroimagem em jovens relatam volumes menores na amígdala (6–8) e no córtex pré-frontal (9), bem como a não ocorrência do aumento normal do volume da amígdala (10) e da substância branca anterior observado em controles normais durante a adolescência. A hiperativação relativa da amígdala pode contribuir. Pesquisas também indicam que há maior risco de desenvolvimento de certos transtornos psicóticos (especificamente o transtorno bipolar e a esquizofrenia) em adolescentes que utilizam produtos de canábis. Fatores adicionais podem incluir defeitos nas vias envolvidas na secreção de insulina e na sinalização endocanabinoide (11).
Este distúrbio pode também ser exacerbado ou imitado por certas drogas (p. ex., cocaína, anfetaminas, fenciclidina, certos antidepressivos) e toxinas ambientais (p. ex., chumbo). Certas doenças (p. ex., doenças da tireoide) também podem causar sintomas semelhantes. Infecções também podem contribuir; a mania tem sido associada a infecções por covid-19 em jovens 12.
Referências sobre etiologia
1. Lam XJ, Xu B, Yeo PL, Cheah PS, Ling KH. Mitochondria dysfunction and bipolar disorder: From pathology to therapy. IBRO Neurosci Rep. 2023;14:407-418. Published 2023 Apr 11. doi:10.1016/j.ibneur.2023.04.002
2. Freyberg Z, Andreazza AC, McClung CA, Phillips ML. Linking Mitochondrial Dysfunction, Neurotransmitter, and Neural Network Abnormalities and Mania: Elucidating Neurobiological Mechanisms of the Therapeutic Effect of the Ketogenic Diet in Bipolar Disorder. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2025;10(3):267-277. doi:10.1016/j.bpsc.2024.07.011
3. Gordovez FJA, McMahon FJ. The genetics of bipolar disorder. Mol Psychiatry. 2020;25(3):544-559. doi:10.1038/s41380-019-0634-7
4. Smoller JW, Finn CT. Family, twin, and adoption studies of bipolar disorder. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003;123C(1):48-58. doi:10.1002/ajmg.c.20013
5. Craddock N, Sklar P. Genetics of bipolar disorder. Lancet. 2013;381(9878):1654-1662. doi:10.1016/S0140-6736(13)60855-7
6. Phillips ML, Swartz HA. A critical appraisal of neuroimaging studies of bipolar disorder: Toward a new conceptualization of underlying neural circuitry and a road map for future research. Am J Psychiatry. 171(8):829-843, 2014. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.13081008
7. Hafeman D, Bebko G, Bertocci MA, et al. Amygdala-prefrontal cortical functional connectivity during implicit emotion processing differentiates youth with bipolar spectrum from youth with externalizing disorders. J Affect Disord. 208:94-100, 2017. doi: 10.1016/j.jad.2016.09.064
8. Mwangi B, Spiker D, Zunta-Soares JC, et al. Prediction of pediatric bipolar disorder using neuroanatomical signatures of the amygdala. Bipolar Disord.16(7):713-721, 2014.
9. Najt P, Wang F, Spencer L, et al. Anterior cortical development during adolescence in bipolar disorder. Biol Psychiatry. 79(4):303-310, 2016.
10. Bitter SM, Mills NP, Adler CM, et al. Progression of amygdala volumetric abnormalities in adolescents following their first manic episode. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 50(10):1017-1026, 2011.
11. Carvalho AF, Firth J, Vieta E. Bipolar Disorder. N Engl J Med. 2020;383(1):58-66. doi:10.1056/NEJMra1906193
12. Meeder R, Adhikari S, Sierra-Cintron, et al. New-onset mania and psychosis in adolescents in the context of COVID-19 infection. Cureus14(4):e24322, 2022. doi: 10.7759/cureus.24322
Sinais e sintomas do transtorno bipolar
Caracteriza-se o transtorno bipolar por episódios recorrentes de humor elevado (mania ou hipomania). Episódios maníacos geralmente se alternam com episódios depressivos, que podem ser mais frequentes. Durante um episódio maníaco em adolescentes, o humor pode ser muito positivo ou hiperirritável e frequentemente se alterna dependendo das circunstâncias sociais. A fala nos episódios maníacos é rápida e acelerada, o sono diminui e a autoestima é inflada. As manias podem assumir proporções psicóticas (p. ex., “Eu vou tornar-me um com Deus”). O julgamento pode ficar muito prejudicado e o adolescente pode enveredar por comportamentos de risco (p. ex., promiscuidade sexual e negligência na direção de um carro). Aumento de energia ou irritabilidade, exaltação e até mesmo euforia também podem estar presentes.
Os pré-púberes podem apresentar humor dramático com duração mais curta (poucos momentos) do que nos adolescentes.
O início é caracteristicamente insidioso, e as crianças apresentam uma história de terem sido temperamentais e difíceis de controlar.
Sintomas depressivos, como humor depressivo pervasivo ou irritabilidade, perda marcante de interesse em atividades, mudanças significativas no peso ou apetite, distúrbios do sono, agitação ou retardo psicomotor, fadiga, sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva, dificuldade de concentração, pensamentos recorrentes de morte ou ideação suicida, e sofrimento ou prejuízo clinicamente significativo no funcionamento diário podem ocorrer. Se esses são os sintomas iniciais de apresentação, o uso de substâncias ou outras condições médicas deve ser excluído.
Diagnóstico do transtorno bipolar
Avaliação psiquiátrica
Critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª edição, Texto Revisado (DSM-5-TR)
Testes para causas toxológicas
O diagnóstico do transtorno bipolar baseia-se na identificação dos sintomas da mania como descritos anteriormente mais história de remissões e recaídas (1).
Vários transtornos médicos (p. ex., doenças da tireoide, infecções ou tumores cerebrais) e intoxicações por drogas devem ser excluídos por meio de avaliação médica apropriada, incluindo rastreamento toxicológico de drogas e toxinas ambientais. Também devem ser investigados eventos desencadeantes, como estresse psicológico grave, incluindo maus-tratos infantis.
O transtorno bipolar I é definido pela ocorrência de pelo menos um episódio maníaco, que pode ser acompanhado por episódios depressivos maiores, mas não os exige; a mania é caracterizada por humor anormalmente elevado ou irritável e aumento da atividade ou energia durando pelo menos 1 semana, frequentemente com prejuízo marcante e às vezes com necessidade de hospitalização.
O transtorno bipolar II requer episódios de depressão maior, mas nunca um episódio maníaco. Pode haver períodos de elevações de humor menos severas (isto é, hipomania) que podem incluir aumento de energia, diminuição do sono, pensamentos acelerados e distratibilidade aumentada.
A ciclotimia inclui períodos prolongados (> 2 anos) com tanto episódios hipomaníacos como depressivos; contudo, esses episódios não atendem aos critérios específicos para transtorno bipolar ou transtorno depressivo maior.
O transtorno bipolar não especificado, não classificado de outro modo, inclui sintomas sub-limiares que não atendem aos critérios de nenhum dos transtornos acima. O transtorno bipolar não especificado pode converter-se em transtornos bipolares I ou II em aproximadamente 50 a 75% dos jovens (2).
Referências sobre diagnóstico
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR), Washington: American Psychiatric Association, 2022.
2. Birmaher B, Merranko JA, Goldstein TR, et al. A Risk Calculator to Predict the Individual Risk of Conversion From Subthreshold Bipolar Symptoms to Bipolar Disorder I or II in Youth. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2018;57(10):755-763.e4. doi:10.1016/j.jaac.2018.05.023
Tratamento dos transtornos bipolares
Psicoterapia
Mania: antipsicóticos de segunda geração, às vezes adicionando estabilizadores de humor
Depressão: antipsicóticos de segunda geração mais um ISRS, às vezes lítio
Psicoterapia focada na família pode ajudar crianças e suas famílias a lidar com as consequências do transtorno e reduzir a frequência de episódios relacionados ao humor (1). A psicoterapia individual também pode apoiar e tranquilizar adolescentes e reforçar a adesão à medicação.
Para a mania aguda, antipsicóticos de segunda geração são a primeira linha de tratamento (2–5). Uma metanálise relatando eficácia e resposta à risperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina e asenapina apoia um ensaio desses agentes nessa ordem. O lítio também pode ser iniciado na fase aguda da doença a fim de alcançar eficácia terapêutica para manutenção. Pode-se utilizar outros estabilizadores do humor (divalproex, lamotrigina, carbamazepina) em pacientes que apresentam falha em 2 ou 3 tentativas com antipsicóticos (6).
Para depressão aguda, antipsicóticos de segunda geração (p. ex., quetiapina, lurasidona) isoladamente ou combinados com um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) são a primeira linha de tratamento. Uma combinação de olanzapina-fluoxetina também tem sido utilizada para tratar a depressão bipolar, mas não há dados comparativos que demonstrem que a fluoxetina é mais eficaz do que os ISRSs de ação mais curta. O lítio é uma alternativa e também pode ser combinado com um ISRS. Em comparação com outros estabilizadores do humor e antipsicóticos, o lítio resulta em diminuição do suicídio, menos depressão e melhor função psicossocial. Esses achados imitam aqueles encontrados em adultos (7). Antidepressivos não devem ser utilizados isoladamente, mas em combinação com antipsicóticos ou lítio. Antidepressivos não aumentam o risco de mania resistente ao tratamento (como se pensava no passado), mas podem desestabilizar o humor em crianças e adolescentes com transtorno bipolar (8, 9). A psicoterapia também é importante.
Tratamento de manutenção inclui continuar os medicamentos que foram eficazes na fase aguda. O tratamento com antipsicóticos de segunda geração isoladamente ou em combinação com lítio reduz o risco de recorrência. O lítio permanece sendo um dos medicamentos mais eficazes utilizados para a prevenção de recorrências depressivas e maníacas no transtorno bipolar.
Todos esses medicamentos apresentam um risco pequeno, porém sério, de uma variedade de efeitos adversos. (Ver tabela .) Portanto, os benefícios devem ser cuidadosamente ponderados contra os riscos potenciais. Para os antipsicóticos de segunda geração, há uma preocupação com ganho de peso e síndrome metabólica. A ziprasidona é descrita como apresentando menos efeitos adversos metabólicos, mas está associada a um maior prolongamento do QTc do que a maioria dos outros antipsicóticos (5,10).
O metabolismo da enzima citocromo P450 (CYP) tem implicações importantes para a dosagem e segurança dos medicamentos utilizados no tratamento do transtorno bipolar (ver painéis de teste genético). Metabolizadores pobres de CYP2D6 requerem metade da dose usual devido a um risco aumentado de efeitos adversos (p. ex., ganho de peso, sedação, distúrbio do movimento) (11).
Para medicamentos metabolizados principalmente por CYP1A2, inibidores fortes (p. ex., fluvoxamina, ciprofloxacina) podem aumentar os níveis plasmáticos. Para medicamentos metabolizados por CYP3A4, inibidores fortes (p. ex., cetoconazol, claritromicina, eritromicina, suco de toranja) aumentarão os níveis plasmáticos, e indutores (p. ex., carbamazepina, rifampicina, fenitoína) diminuirão os níveis plasmáticos. Para medicamentos metabolizados por 2D6, inibidores fortes (p. ex., fluoxetina, paroxetina) podem aumentar os níveis plasmáticos. A paliperidona é geralmente eliminada sem modificação metabólica pelos rins e com envolvimento mínimo de CYP2D6 e 3A4.
Dados preliminares sobre a dieta cetogênica em adultos mostraram melhora nos sintomas bipolares, bem como nos desfechos metabólicos (12, 13). O mecanismo de ação proposto dessa dieta é que a redução da ingestão de carboidratos resulta na produção de cetonas a partir de fontes de gordura, que servem como uma fonte alternativa de combustível para o cérebro. Mais pesquisas são necessárias sobre o papel crítico das intervenções preventivas precoces na mitigação da progressão da doença (14).
Dicas e conselhos
|
Medicamentos selecionados para transtorno bipolar e esquizofrenia*†
Medicamento | Indicação | Substratos de CYP | Comentários |
|---|---|---|---|
Lítio | |||
Lítio de liberação prolongada em crianças ≥ 12 anos‡ | Mania aguda e manutenção | — | Dose titulada para níveis séricos de 0,8–1,2 mEq/L (ou mmol/L) Associado com diminuição do suicídio e da depressão e melhor função psicossocial em crianças com transtorno bipolar Monitorar a função renal, a função tireoidiana e os níveis séricos de cálcio. |
Lítio, liberação imediata em crianças ≥ 7 anos‡,§ | Mania aguda e manutenção | — | Dose titulada para níveis séricos de 0,8–1,2 mEq/L (ou mmol/L) A dose diária máxima é de 40 mg/kg Associado com diminuição do suicídio e da depressão e melhor função psicossocial em crianças com transtorno bipolar Monitorar a função renal, a função tireoidiana e os níveis séricos de cálcio. |
Antipsicóticos | |||
Aripiprazol em crianças (para transtorno bipolar I≥ 10 anos; para esquizofrenia, ≥ 13 anos)‡ | Bipolar Esquizofrenia | 2D6, 3A4 | O único antipsicótico que não aumenta o nível de prolactina |
Asenapina em crianças ≥ 10 anos | Bipolar I | 1A2 | A administração sublingual permite entrada rápida na circulação sistêmica Sedação e sonolência, dormência e parestesia transitórias na língua |
Lurasidona em crianças (para transtorno bipolar I ≥ 10 anos; para esquizofrenia ≥ 13 anos) | Bipolar I Esquizofrenia | 3A4 | Maior melhora na depressão do transtorno bipolar I com PCR elevado em adultos e adolescentes entre 10 e 17 anos¶ |
Olanzapina em crianças ≥ 13 anos de idade‡ | Bipolar I Esquizofrenia | IA2, 2D6, 3A4 | Ganho de peso pode ser efeito adverso limitante em alguns pacientes Pode aumentar as transaminases hepáticas |
Combinação fixa de olanzapina/fluoxetina em crianças > 10 anos‡,§ | Bipolar I | IA2, 2D6, 3A4 | Experiência limitada em crianças |
Paliperidona em crianças ≥ 12 anos ‡,§ | Esquizofrenia | Eliminado inalterado pelos rins 2D6, 3A4 | Afim com risperidona Experiência muito limitada em crianças |
Quetiapina, liberação imediata, em crianças (para transtorno bipolar I ≥ 10 anos; para esquizofrenia ≥ 13 anos)‡ | Bipolar Esquizofrenia | 3A4 | Sedação pode limitar o aumento das doses |
Risperidona em crianças (para transtorno bipolar I ≥ 10 anos; para esquizofrenia ≥ 13 anos) ‡ | Bipolar Esquizofrenia | 2D6 | Associado ao risco de ginecomastia irreversível Dose de manutenção altamente variável Foram estudadas doses de até 6 mg/dia, mas estas não fornecem benefício adicional e aumentam o risco de efeitos adversos neurológicos |
Ziprasidona em crianças ≥ 10 anos‡ | Mania aguda Psicose | — | Experiência muito limitada em crianças Prolongamento do intervalo QTc |
Anticonvulsivantes | |||
Carbamazepina | Bipolar | — | Devido à indução de enzimas metabólicas, ajuste de dosagem pode ser necessário Pode causar síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET), especialmente em pacientes com genótipo HLA-B*15:02 (mais comum em populações do leste asiático) e exantema maculopapular (EMP), reação medicamentosa com eosinofilia (DRESS) e SSJ/NET em pacientes com o genótipo HLA-A*31:01 (mais comum em populações europeias e hispânicas) |
Divalproex | Bipolar I | — | Titulação da dose para níveis séricos de 50–125 mcg/mL Evitar em pessoas no grupo etário reprodutivo |
Lamotrigina | Bipolar | — | Dose da bula deve ser seguida cuidadosamente |
*Estes medicamentos levam a pequenos, porém sérios, riscos para uma ampla variedade de efeitos adversos maiores. Portanto, os benefícios devem ser cuidadosamente ponderados contra os riscos potenciais. | |||
† Esta tabela não é um substituto para as informações completas de prescrição. | |||
‡ Esses medicamentos aumentam o risco de ganho de peso, têm efeitos negativos sobre o perfil de lípidos, aumentam os níveis de glicose e de prolactina e prolongam o intervalo QT. | |||
§ Esses medicamentos não têm sido estudados em crianças. | |||
¶ O transtorno bipolar I é uma apresentação do transtorno bipolar e é caracterizado sempre por mania, a qual às vezes também pode ser acompanhada por depressão. PCR = proteína C reativa; CYP = citocromo P450. | |||
Referências sobre o tratamento
1. Miklowitz DJ, Schneck CD, Walshaw PD, et al. Effects of Family-Focused Therapy vs Enhanced Usual Care for Symptomatic Youths at High Risk for Bipolar Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2020;77(5):455-463. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.4520
2. Kendall T, Morriss R, Mayo-Wilson E, et al. Assessment and management of bipolar disorder: Summary of updated NICE guidance. BMJ. 349:g5673, 2014. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.g5673
3. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for mood and anxiety treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: Update 2013. Bipolar Disord.15(1):1-44, 2013. doi: 10.1111/bdi.12025
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14. Post RM, Goldstein BI, Birmaher B, et al. Toward prevention of bipolar disorder in at-risk children: Potential strategies ahead of the data. J Affect Disord. 2020;272:508-520. doi:10.1016/j.jad.2020.03.025
Prognóstico para transtorno bipolar
O prognóstico para adolescentes com transtorno bipolar varia, mas tende a piorar a cada recorrência. Fatores que aumentam o risco de recorrência incluem idade precoce de início, gravidade dos episódios, psicopatologia familiar e falta e/ou baixa adesão ao tratamento (1). No caso de sintomas leves a moderados com boa resposta ao tratamento e que permanecem aderentes ao tratamento, o prognóstico é excelente. Entretanto, a resposta ao tratamento geralmente é incompleta, e é notório que adolescentes não seguem os esquemas medicamentosos. Para esses adolescentes, o prognóstico a longo prazo não é tão bom.
Até o momento, pouco se sabe sobre o prognóstico de pré-púberes com distúrbio bipolar baseado em humores extremos e instáveis.
Referência sobre prognóstico
1. Birmaher B, Merranko JA, Gill MK. Predicting personalized risk of mood recurrences in youths and young adults with bipolar spectrum disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 59(10):1156-1164, 2020. doi:https://doi.org/10.1016/j.jaac.2019.12.005
Pontos-chave
É caracterizado por períodos alternados do estado de humor, maníaco, depressivo e normal, com duração de semanas ou meses.
Em geral, o transtorno bipolar começa na metade da adolescência até os 20 e poucos anos; é raro em crianças mais novas.
Tipicamente, o início é insidioso; as crianças apresentam história de sempre serem bastante temperamentais e difíceis de controlar.
Em adolescentes e crianças pré-púberes, tratar inicialmente os episódios de mania ou agitação com antipsicóticos, uma vez que esses medicamentos têm ação rápida, seguidos por estabilizadores de humor para prevenir recaídas, e ISRSs e psicoterapia para tratar episódios depressivos.
