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Neurofibromatose

Por

Margaret C. McBride

, MD, Northeast Ohio Medical University;


M. Cristina Victorio

, MD, Northeast Ohio Medical University

Última modificação do conteúdo abr 2018
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Neurofibromatose refere-se a vários distúrbios relacionados que têm manifestações clínicas que se sobrepõem, mas que agora entende-se que têm causas genéticas distintas. Ela causa vários tipos de tumores benignos ou malignos que envolvem os nervos centrais ou periféricos e muitas vezes provoca máculas cutâneas pigmentadas e, às vezes, outras manifestações. O diagnóstico é clínico. Não há nenhum tratamento específico, mas os tumores benignos podem ser removidos cirurgicamente, e os tumores malignos (que são menos comuns) podem ser tratados com radioterapia ou quimioterapia.

A neurofibromatose é uma síndrome neurocutânea (uma síndrome neurológica e manifestações cutâneas).

Tipos

Há vários tipos de neurofibromatose.

Neurofibromatose tipo 1 (NF1, ou doença de von Recklinghausen) é mais prevalente, ocorrendo em 1 de 2.500 a 3.000 pessoas. Ela causa manifestações neurológicas, cutâneas e, algumas vezes, de tecidos moles e ósseas. O gene para a NF1 está localizado na banda 17q11.2 e codifica a síntese da neurofibrina; > 1.000 mutações foram identificadas. Embora seja uma doença autossômica dominante, 20 a 50% dos casos são provocados por uma mutação de células germinativas de novo.

Neurofibromatose tipo 2 (NF2) é responsável por 10% dos casos, ocorrendo em cerca de 1 em 35.000 pessoas. Ela se manifesta principalmente como neuromas acústicos bilaterais congênitos (schwannomas vestibulares). O gene para a NF2 está localizado na banda 22q11 e codifica a síntese da merlina, um supressor de tumores; 200 mutações foram identificadas. A maioria das pessoas com NF2 herda-a de um dos pais.

Schwannomatose, uma doença rara, é classificada como um 3º tipo de neurofibromatose. Em 15% dos casos, esse tipo é familiar e está relacionado com uma mutação de linha germinal no gene SMARCB1, um gene supressor de tumores localizado no 22q11.23, muito perto do gene NF2. Nos demais casos, a base genética não é bem compreendida, mas no tecido de alguns pacientes, outras mutações no mesmo gene estão envolvidas. Dois ou mais schwannomas se desenvolvem nos nervos espinais e periféricos e às vezes são muito dolorosos; mas neuromas do acústico não se desenvolvem. Schwannomatose costumava ser considerada uma forma da NF2 porque vários schwannomas estão presentes em ambas as doenças; entretanto, o quadro clínico é diferente e os genes envolvidos são distintos.

Neurofibromas periféricos e centrais

Os tumores podem ser periféricos ou centrais.

Neurofibromas periféricos são comuns em NF1 e podem se desenvolver em qualquer local ao longo do percurso dos nervos periféricos. Os tumores são neurofibromas, que se desenvolvem a partir de bainhas nervosas e consistem em misturas de células de Schwann, fibroblastos, células neuronais e mastócitos. A maioria aparece na adolescência. Ocasionalmente, eles se transformam em tumores malignos da bainha dos nervos periféricos. Há múltiplas formas:

  • Neurofibromas cutâneos são macios e carnudos.

  • Neurofibromas subcutâneos são firmes e nodulares.

  • Neurofibromas plexiformes nodulares que podem envolver as raízes dos nervos espinais, crescendo tipicamente através de um forâmen intervertebral, formando uma massa intra e extramedular (tumor em forma de halter). A parte intramedular pode comprimir a medula espinal.

  • Neurofibromas plexiformes difusos (nódulos subcutâneos ou com aumento do crescimento amorfo na linha basal óssea ou células de Schwann) que podem ser deformantes e produzir deficits distais ao neurofibroma. Neurofibromas plexiformes podem se tornar malignos e parecem ser os precursores mais comuns dos tumores malignos da bainha dos nervos periféricos em pessoas com NF1.

  • Schwannomas são derivadas de células de Schwann, raramente sofrem transformação maligna, e podem ocorrer nos nervos periféricos em qualquer parte do corpo.

Tumores centrais têm várias formas:

  • Gliomas óticos: esses tumores são astrocitomas pilocíticos de baixo grau, que podem ser assintomáticos ou podem progredir o suficiente para comprimir o nervo óptico e causar cegueira. Eles ocorrem em crianças mais novas; esses tumores geralmente podem ser identificados aos 5 anos de idade e raramente se desenvolver após os 10 anos de idade. Ocorrem na NF1.

  • Neuromas acústicos (schwannomas vestibulares): esses tumores podem causar tonturas, ataxia, surdez e zumbido devido à compressão do 8º par craniano; às vezes causam fraqueza facial decorrente da compressão do 7º nervo adjacente. Eles são a característica distintiva da NF2.

  • Meningiomas: esses tumores se desenvolvem em algumas pessoas, particularmente naquelas com NF2.

Sinais e sintomas

NF1

A maioria dos pacientes com neurofibromatose tipo 1 (NF1) é assintomática. Alguns apresentam-se com sintomas neurológicos ou anormalidades ósseas. Em > 90%, as lesões de pele características estão presentes ao nascimento ou se desenvolvem na infância.

Lesões café com leite são máculas marrons médias semelhantes a sardas, geralmente distribuídas pelo tronco, pela pelve e pelas dobras flexoras dos cotovelos e dos joelhos. Embora as crianças que não têm neurofibromatose possam apresentar 2 ou 3 máculas café-com-leite, crianças com NF1 têm ≥ 6 dessas máculas e frequentemente muitas mais. Essas máculas têm > 5 mm em crianças pré-púberes atadas e > 15 mm em pacientes pós-púberes (ver Tabela Diagnostico da neurofibromatose).

Neurofibromas cutâneos, que surgem ao longo de pequenos nervos periféricos, são comuns. Durante a infância, surgem esses tumores cutâneos avermelhados de vários tamanhos e formatos em número que varia entre alguns e centenas. Em geral, são assintomáticos.

Neurofibromas plexiformes podem se desenvolver e têm tendência a crescer até tamanhos grandes, causando estruturas irregularmente espessadas e distorcidas, às vezes com deformidades grotescas que podem pressionar os nervos e outras estruturas. Neurofibromas plexiformes também podem envolver os pares cranianos, tipicamente o 5º, 9º e 10º.

Os sintomas neurológicos variam, mas estão relacionados ao local e número de neurofibromas. Neurofibromas maiores podem pressionar o nervo de origem e causar parestesia distal, dor e perda sensorial ou fraqueza, dependendo da função desse nervo. Neurofibromas que se formam ao longo das raízes nervosas espinhais, especialmente onde as raízes nervosas estão contidas pelo osso, podem comprimir as raízes nervosas e causar dor radicular, fraqueza ou perda sensorial generalizada na distribuição daquele nervo. Neurofibromas plexiformes que comprimem os pares cranianos causam deficits típicos desses nervos.

Manifestações cutâneas da neurofibromatose tipo 1

Anomalias do esqueleto incluem

  • Cistos ósseos subperiostais

  • Pedículos vertebrais

  • Adelgaçamento do córtex dos ossos longos

  • Pseudoartrose

  • Ausência da grande asa do osso esfenoide (parede orbital posterior), com consequente exoftalmia pulsátil

Alguns pacientes apresentam glioma óptico e nódulos de Lisch (hamartomas da íris). Gliomas ópticos são tipicamente assintomáticos e não requerem tratamento, a menos que aumentem progressivamente de tamanho.

Pacientes com NF1 também podem ter alterações nas paredes arteriais que podem levar à síndrome de Moyamoya (estenose ou oclusão das artérias dentro e ao redor do círculo de Willis com formação de pequenas artérias colaterais) ou aneurismas das artérias intracranianas. Algumas crianças apresentam problemas de aprendizado e macrocefalia discreta.

Crianças e adolescentes com NF1 podem ter leucemia crônica mielomonocítica infantil (leucemia mielomonocítica juvenil) e rabdomiossarcoma. Feocromocitomas podem ocorrer em qualquer idade.

Os tumores malignos são muito menos comuns, mas ainda mais comuns do que na população em geral; eles incluem gliomas estaminais supratentoriais ou de tronco encefálico e transformação de neurofibromas plexiformes em tumores malignos da bainha dos nervos periféricos. Esses tumores podem ocorrer em qualquer idade.

NF2

Na neurofibromatose tipo 2 (NF2), desenvolvem-se neuromas bilaterais do acústico e tornam-se sintomáticos na infância ou na idade adulta precoce. Provocam surdez, instabilidade e, às vezes, cefaleia ou fraqueza facial. Podem aparecer massas no 8º par craniano (vestibulococlear). Os familiares podem apresentar gliomas, meningiomas ou schwannomas.

Schwannomatose

Na schwannomatose, vários schwannomas se desenvolvem nos pares cranianos, espinhais e periféricos. Neuromas acústicos não se desenvolvem, e não ocorre surdez nos pacientes. Além disso, os outros tipos de tumores que às vezes ocorrem em doenças neurocutâneas não se desenvolvem.

O primeiro sintoma da schwannomatose geralmente é dor, que pode se tornar crônica e grave. Outros sintomas podem se desenvolver, dependendo da localização das schwannomas.

Diagnóstico

  • Avaliação clínica

  • RM ou TC

A maioria dos pacientes com NF1 é identificada durante exame de rotina, exame por queixas cosméticas ou avaliação de história familiar positiva. (Ver também guidelines for the diagnosis and management of NF1.)

O diagnóstico de todos os 3 tipos é clínico ( Diagnóstico da neurofibromatose) por exame físico detalhado focado nos sistemas cutâneo, esquelético e neurológico. Deve-se suspeitar e monitorar a NF1 em crianças com múltiplas manchas café-com-leite mesmo que não tenham outras características ou história familiar da NF1.

Faz-se MR em pacientes com sintomas ou sinais neurológicos e, quando testes visuais detalhados não são possíveis, em crianças mais novas que atendem os critérios clínicos para NF1 e que podem ter glioma óptico. RM ponderada em T2 pode mostrar espessamento ou tortuosidade dos nervos ópticos e lesões hiperintensas no parênquima que mudam ao longo do tempo e se correlacionam com pequenas estruturas císticas na NF1; a RM pode ajudar a identificar neuromas do acústico ou meningiomas na NF2. Se houver suspeita de neuroma acústico, pode-se fazer TC da borda do petroso; ela normalmente mostra canal auditivo aumentado.

Exames genéticos não são normalmente feitos nessas doenças porque nem todas as mutações são conhecidas e nem todos os critérios clínicos são claros.

Tabela
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Diagnóstico da neurofibromatose

Tipo

Critérios

Neurofibromatose tipo 1 (NF1)

2 dos seguintes aspectos devem estar presentes:

  • 6 manchas café com leite, com diâmetro no ponto mais largo de > 5 mm em pacientes pré-púberes e > 15 mm em pacientes pós-púberes

  • 2 neurofibromas de qualquer tipo ou 1 neurofibroma plexiforme

  • Sardas nas regiões axilares e inguinais

  • Glioma óptico

  • 2 nódulos de Lisch (hamartomas da íris)

  • Lesões ósseas características (p. ex., aplasia esfenoidal, afilamento da cortical dos ossos longos), com ou sem pseudoartrose

  • Pai ou irmão com diagnóstico de NF 1

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

1 dos seguintes aspectos deve estar presente:

  • Massas bilaterais no 8º nervo, visíveis na TC ou na RM

  • Pai ou irmão com NF2 e/ou massa unilateral no 8º nervo ou quaisquer dos 2 a seguir: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma ou opacidade lenticular subcapsular posterior juvenil

Schwannomatose

  • ≥ 2 schwannomas não intradérmicos (pelo menos um determinado patologicamente)

  • Não há evidências de neuroma vestibular na RM de alta resolução

  • Nenhuma mutação do gene NF1

  • Schwannoma não vestibular patologicamente confirmado e parente de 1º grau que atende os critérios acima

Adaptado de Martuza RL, Eldredge R: Neurofibromatosis 2 (bilateral acoustic neurofibromatosis). Reproduzido com permissão de The New England Journal of Medicine 318:684–688, 1988; dados adicionais de Plotkin SR, Blakeley JO, Evans DG, et al: atualizado a partir do 2011 International Schwannomatosis Workshop: From genetics to diagnostic criteria. American Journal of Medical Genetics (part A) 161 (3):405–416, 2013 and Chen SL, Liu C, Liu B, et al: Schwannomatosis: A new member of neurofibromatosis family. Chinese Medical Journal (em inglês) 126 (14): 2656–60, 2013.

Tratamento

  • Para neurofibromas sintomáticos, possivelmente cirurgia ou remoção por laser ou eletrocautério

  • Para tumores malignos, quimioterapia

Nenhum tratamento geral para neurofibromatose está disponível.

Neurofibromas que causam sintomas graves podem exigir remoção cirúrgica ou, se pequenos, remoção a laser ou eletrocautério. A remoção cirúrgica dos neurofibromas plexiformes pode obliterar a função do nervo envolvido, e os neurofibromas tendem a recorrer no local da remoção.

A maioria dos gliomas ópticos é assintomática e só precisa ser monitorada quanto à progressão. Tanto para os gliomas ópticos progressivos como para lesões do sistema nervoso central que se tornaram malignas, quimioterapia é o tratamento de escolha.

É recomendável o aconselhamento genético. Se um dos pais possui neurofibromatose, o risco para outros filhos é de 50%; se nenhum deles possui a doença, o risco não está claro porque é comum o aparecimento de novas mutações, particularmente na NF1.

Pontos-chave

  • Existem 3 tipos de neurofibromatose: NF1, NF2 e schwannomatose, causadas por mutações gênicas.

  • Em geral, a NF1 causa anormalidades cutâneas, neurológicas e ósseas, mas pode afetar quase qualquer parte do corpo.

  • A NF2 causa neuromas acústicos bilaterais.

  • A schwannomatose provoca múltiplos schwannomas não intradérmicos; ela não causa neuromas acústicos.

  • O diagnóstico é feito com base em critérios clínicos; neuroimagem é feita se os pacientes têm anormalidades neurológicas.

  • Não há nenhum tratamento específico, mas neurofibromas que causam sintomas graves podem ser removidos cirurgicamente.

  • Tumores malignos podem exigir quimioterapia.

Informações adicionais

  • Guidelines for the diagnosis and management of NF1

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