Síndromes mielodisplásicas (SMD)

As síndromes mielodisplásicas (SMD) constituem um grupo de distúrbios clonais das células-tronco hematopoiéticas, unificados pela presença de mutações distintas em células-tronco hematopoiéticas, mais frequentemente em genes envolvidos no splicing do RNA. As síndromes mielodisplásicas se caracterizam por uma hematopoiese ineficaz e displásica e compreendem:

• Anemia refratária: anemia com reticulocitopenia; medula normal ou hipercelular com hiperplasia eritroide e diseritropoiese; blastos ≤ 5% das células nucleadas da medula

• Anemia refratária com sideroblastos em anel: a mesma que a anemia refratária com reticulocitopenia, exceto que os sideroblastos em anel são > 15% das células nucleadas da medula

• Citopenia refratária com displasia de multilinhagens: citopenia não restrita a eritrócitos; displasia proeminente dos precursores de leucócitos e megacariócitos

• Citopenia refratária com displasia multilinhagem e sideroblastos em anel, com sideroblastos em anel correspondendo a > 15% das células nucleadas da medula

• Anemia refratária com excesso de blastos (RAEB): citopenia de ≥ 2 linhas celulares com anomalias morfológicas das células hematopoiéticas; medula hipercelular com diseritropoiese e disgranulopoiese; blastos 5 a 9% (RAEB-I) ou 10 a 19% (RAEB-II) das células nucleadas da medula

• Síndromes mielodisplásicas não classificadas: síndromes mielodisplásicas que não se enquadram em nenhuma categoria definida

• Síndrome mielodisplásica com del (5q) isolada: tipicamente, anemia e trombocitose graves, com deleção do braço longo do cromossomo 5

• Leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) e leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ): neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas mistas; monocitose absoluta (> 1000/mcL [> 1 x 10⁹/L]) no sangue; aumento significativo dos precursores de monócitos na medula

• Leucemia neutrofílica crônica: caracterizada por neutrofilia e ausência do cromossomo Filadélfia e do gene de fusão BCR::ABL1

A etiologia das síndromes mielodisplásicas é desconhecida. O risco aumenta com a idade por causa da aquisição de mutações somáticas que podem promover expansão clonal e dominância de determinada célula hematopoiética, e possivelmente por causa da exposição a toxinas ambientais como benzeno, radiação e quimioterápicos (particularmente nos esquemas prolongados ou intensos e nos esquemas contendo alquilantes, hidroxiureia e/ou inibidores da topoisomerase). É frequente a presença de anomalias cromossômicas (p. ex., deleções, duplicações, anomalias estruturais).

A medula óssea pode ser hipercelular ou hipocelular. A hematopoiese ineficaz causa anemia (mais comum), neutropenia, trombocitopenia ou uma combinação dessas citopenias, até ao ponto de ocorrer aplasia de medula. Pacientes com anemia significativa, refratária ou crônica com o tempo desenvolvem sobrecarga de ferro por causa das transfusões e/ou da maior absorção intestinal de ferro.

A produção desordenada de células está também associada às anormalidades morfológicas celulares na medula óssea e no sangue. A hematopoiese extramedular pode ocorrer, causando hepatomegalia e esplenomegalia. Pode ocorrer mielofibrose pode durante o curso da síndrome mielodisplásica. O clone da síndrome mielodisplásica tende a evoluir para leucemia mieloide aguda.

A classificação das síndromes mielodisplásicas é feita por achados no sangue e na medula óssea, e também por cariótipo e mutação.

Os sintomas das síndromes mielodisplásicas tendem a refletir a linhagem de células mais afetadas e podem incluir palidez, fraqueza e fadiga (anemia); febre e infecções (neutropenia); e aumento de hematomas, petéquias, epistaxe e sangramento da mucosa (trombocitopenia). Esplenomegalia e hepatomegalia não são incomuns.

• Hemograma completo (HC)

• Esfregaço periférico

• Exame da medula óssea

Suspeita-se de síndrome mielodisplásica em pacientes (especialmente idosos) com anemia refratária, neutropenia ou trombocitopenia. Excluir citopenias secundárias a doenças autoimunes, deficiências de vitamina B12, deficiências de folato, anemia aplásica idiopática, hemoglobinúria paroxística noturna, deficiência de cobre, toxicidade do zinco ou efeitos farmacológicos.

O diagnóstico é sugerido pelo achado de alterações morfológicas no sangue periférico e na medula óssea em 10 a 20% das células de determinada linhagem, mas é confirmado pela comprovação de anomalias citogenéticas específicas e mutações somáticas. Pode ocorrer hipoplasia da medula óssea.

Anemia é a característica mais comum, associada normalmente a macrocitose e anisocitose. Com os contadores automáticos de células, essas mudanças são indicadas por aumento do volume corpuscular médio e amplitude da distribuição de eritrócitos.

A contagem de leucócitos pode estar normal, aumentada ou diminuída. A granularidade citoplasmática do neutrófilo é menor, com anisocitose e números variáveis de grânulos ou, às vezes, nenhum grânulo. Os eosinófilos também podem ter granularidade anormal. As células pseudo-Pelger-Huët (neutrófilos hipossegmentados) podem ser vistas.

Algum grau de trombocitopenia é normal; no esfregaço sanguíneo, as plaquetas variam em tamanho e algumas aparecem hipogranulares. Pacientes com anemia sideroblástica refratária podem ter trombocitose em combinação com a mutação JAK2 V617F.

A monocitose é característica dos subgrupos da leucemia mielomonocítica crônica e juvenil, e células mieloides imaturas podem ocorrer nesses subgrupos menos bem diferenciados. O padrão citogenético, geralmente, é anormal, com uma ou mais anormalidades citogenéticas clonais frequentemente envolvendo o cromossomo 5 ou 7.

A síndrome de deleção 5q é uma forma singular da síndrome mielodisplásica e ocorre principalmente em mulheres que tipicamente têm anemia macrocítica e trombocitose. A anemia na síndrome de deleção 5q é responsiva àlenalidomida.

• Melhora dos sintomas e cuidados de suporte

• Quimioterapia

• Transplante de células-tronco

Em geral, reserva-se o tratamento para pacientes sintomáticos.

Pacientes sintomáticos geralmente requerem transfusões regulares de sangue e plaquetas. Esses pacientes costumam desenvolver sobrecarga de ferro secundária. Pacientes com síndrome mielodisplásica de baixo risco e nível sérico de ferritina > 1.000 ng/mL (> 1.000 mcg/L) podem se beneficiar da quelação de ferro.

Os agentes estimuladores de eritrócitos (AEE) diminuem a gravidade da anemia em 15 a 20% dos pacientes com síndrome mielodisplásica, principalmente em pacientes anêmicos que não dependem de transfusões e têm um nível de eritropoietina < 500 mIU/mL (< 500 IU/L). O tratamento com agentes estimuladores de eritrócitos e o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) pode aumentar a taxa de resposta eritroide para quase 40% na anemia refratária com sideroblastos em anel. Entretanto, em todos os tipos da síndrome mielodisplásica, o tratamento com fatores de crescimento (ESA + G-CSF) não melhora a sobrevida e/ou reduz o risco de transformação em leucemia mieloide aguda. Luspatercept foi bem-sucedido em aumentar o hematócrito em pacientes com SMD de risco muito baixo a intermediário, com sideroblastos em anel nos quais a terapia ESA falhou.

Fármacos utilizados para o tratamento da SMD incluem:

• Azacitidina (intravenosa ou subcutânea)

• Decitabina (intravenosa)

• Decitabina/cedazuridina (combinação em dose fixa via oral)

• Outros agentes, dependendo dos achados clínicos e citogenéticos específicos

• Às vezes, transplante alogênico de células-tronco

Azacitidina é um análogo nucleosídeo da pirimidina. A azacitidina prolonga a sobrevida geral em comparação com os cuidados de suporte e a quimioterapia convencional. A sobrevida média em pacientes com todos os subgrupos da síndrome mielodisplásica tratados com azacitidina é de 21 meses. Deve-se tratar os pacientes por pelo menos 4 a 6 ciclos e manter pelo tempo que o paciente continuar se beneficiando.

Decitabina também é um análogo nucleosídeo da pirimidina. Induz a remissão em até 43% dos pacientes com síndrome mielodisplásica. Indica-se para o tratamento de pacientes com síndrome mielodisplásica de todos os subtipos.

Azacitidina e decitabina são moduladores epigenéticos que hipermetilam o DNA. A hipermetilação de certas regiões do DNA parece prejudicar os genes supressores de tumor e contribuir para a oncogênese na síndrome mielodisplásica.

Decitabina/cedazuridina é uma combinação em dose fixa via oral para pacientes com SMD de risco intermediário a alto, conforme classificação pelo IPSS-R, ou com leucemia mielomonocítica crônica (LMMC); contém decitabina, um inibidor da metiltransferase do DNA, e cedazuridina, um inibidor da citidina desaminase, para garantir absorção eficaz pelo trato gastrointestinal.

Lenalidomida é um imunomodulador eficaz para reduzir os requisitos de transfusão de eritrócitos em pacientes com síndrome mielodisplásica com síndrome de deleção 5q.

O luspatercepte, um agente de maturação eritroide, pode ser utilizado no tratamento da anemia em pacientes adultos com SMD de risco muito baixo a intermediário, sem tratamento prévio com agentes estimuladores da eritropoiese (sem uso prévio de AEE), que possam requerer transfusões regulares de eritrócitos. O luspatercepte também pode ser utilizado para tratar a anemia em adultos nos quais a terapia com AEE falhou, que necessitam de ≥ 2 unidades de eritrócitos em 8 semanas e apresentam SMD de risco muito baixo a intermediário com sideroblastos em anel, ou com SMD/neoplasia mieloproliferativa (NMP) com sideroblastos em anel e trombocitose (SMD/NMP-SA-T).

O imetelstate, um oligonucleotídeo inibidor da telomerase, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com SMD de risco baixo a intermediário-1 com anemia dependente de transfusão, que requerem ≥ 4 unidades de eritrócitos ao longo de 8 semanas e que não responderam, perderam a resposta ou não são elegíveis para AEE.

Pode-se utilizar o ivosidenibe para tratamento de SMD recidivante ou refratária com mutação em IDH1.

Em pacientes com síndrome mielodisplásica hipoplásica, a imunossupressão com ciclosporina com ou sem globulina antitimocítica (ATG) tem sido eficaz, como evidenciado pela melhora da contagem de células e diminuição da necessidade de transfusões.

O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas é o único tratamento curativo para síndrome mielodisplásica. Indica-se o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para pacientes mais jovens e clinicamente aptos, geralmente em grupos de risco intermediário 2 ou alto.

O prognóstico da síndrome mielodisplásica depende significativamente da classificação e de qualquer doença associada. Pacientes com síndrome de deleção 5q, anemia refratária ou anemia refratária com sideroblastos anelados têm menor probabilidade de evoluir para as formas mais agressivas.

O Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) para síndrome mielodisplásica prediz o desfecho dos pacientes com síndrome mielodisplásica. O IPSS-R considera os seguintes fatores de risco:

• Citogenética: prognóstico pior associado a anomalias de alto risco ou múltiplas

• Porcentagem de blastos na medula óssea: quanto maior a quantidade de blastos (particularmente > 10%), pior o prognóstico

• Grau de citopenia: pior prognóstico associado à hemoglobina < 8 g/dL (< 80 g/L), contagem de plaquetas < 50.000/mcL (< 50 × 10⁹/L) e contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 800/mcL (0,8 × 10⁹/L)

O resultado é pior conforme aumenta o número de fatores de risco. Pacientes no grupo de maior risco têm uma sobrevida geral média de 0,8 anos. Pacientes no grupo de menor risco têm uma sobrevida geral média de cerca de 8 anos (1). Em 10 a 30% das pessoas, uma síndrome mielodisplásica evolui para leucemia mieloide aguda (2, 3, 4).

O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.

1. MDS Foundation