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Visão geral das imunodeficiências

Por

James Fernandez

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Última modificação do conteúdo jun 2018
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Imunodeficiências estão associadas com ou predispõem os pacientes a várias complicações, como infecções, doenças autoimunes, linfomas e outros tipos de câncer. Imunodeficiências primárias são geneticamente determinadas e podem ser hereditárias; imunodeficiências secundárias são adquiridas e muito mais comuns.

A avaliação da imunodeficiência é feita por anamnese, exame físico e teste da função imunitária. Os testes variam com base no seguinte:

  • Se há suspeita de imunodeficiência primária ou secundária

  • Para imunodeficiência primária, em que considera-se que há deficiência de componente do sistema imunitário

Imunodeficiências primárias

Esses distúrbios são determinados geneticamente; podem ocorrer de modo isolado ou como parte de alguma síndrome. Mais de 100 dessas doenças foram descritas e a heterogeneidade em cada uma delas pode ser considerável. A base molecular é conhecida em cerca de 80%.

As imunodeficiências primárias se manifestam tipicamente na infância por infecções anormalmente frequentes (recorrentes) ou incomuns. Cerca de 70% dos pacientes têm < 20 anos de idade no início do distúrbio; como a transmissão é muitas vezes ligada ao X, 60% são do sexo masculino. A incidência total da doença sintomática é de cerca de 1/280 pessoas.

As imunodeficiências primárias são classificadas pelo componente principal do sistema imunitário que está deficiente, ausente ou defeituoso:

À medida que vão sendo definidos, será mais apropriado classificar as imunodeficiências por seus defeitos moleculares.

As síndromes de imunodeficiência primária são imunodeficiências geneticamente determinadas com defeitos imunitáros e não imunitáros. As manifestações não imunitárias são reconhecidas mais facilmente do que as de imunodeficiências. Exemplos são ataxia-telangiectasia, hipoplasia da cartilagem e pilosa, síndrome de DiGeorge, síndrome de hiper-IgE e síndrome de Wiskott-Aldrich. Apesar de ter alguma imunodeficiência, alguns pacientes também apresentam doenças autoimunes.

Em geral, as imunodeficiências se manifestam pelo aparecimento de infecções recorrentes. A idade em que as infecções recorrentes começaram fornece uma pista quanto ao componente do sistema imunitário que é afetado. Outros achados clínicos característicos auxiliam no diagnóstico clínico (ver Achados clínicos característicos em algumas imunodeficiências primárias). Mas testes são necessários para confirmar o diagnóstico de imunodeficiência (ver Exames laboratoriais iniciais e adicionais para imunodeficiências). Se os achados clínicos ou os testes iniciais sugerirem um distúrbio específico das células imunitárias ou das funções do sistema complemento, indicam-seExames laboratoriais específicos e avançados para imunodeficiências.

O prognóstico nas imunodeficiências primárias depende da doença específica.

Imunodeficiências humorais

Imunodeficiências humorais (defeitos nas células B) que causam deficiências de anticorpos somam 50 a 60% das imunodeficiências primárias (ver tabela Imunodeficiências humorais). Os títulos séricos de anticorpos diminuem, predispondo a infecções bacterianas.

O distúrbio mais comum de células B é

Para a avaliação diagnóstica das deficiências da imunidade humoral, ver Abordagem ao paciente com suspeita de imunodeficiência e tabela Exames laboratoriais específicos e avançados para imunodeficiências.

Tabela
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Imunodeficiências humorais

Distúrbio

Hereditariedade

Gene afetado

Achados clínicos

Variável

TACI, ICOS, BAFFR

Infecções sinopulmonares recorrentes, doenças autoimunitárias (p. ex., trombocitopenia imunitária, anemia hemolítica autoimunitária), má absorção, giardíase, doença pulmona rintersticial granulomatosa, hiperplasia nodular linfoide do trato GI, bronquiectasia, pneumonia intersticial linfoide, esplenomegalia; em 10%, carcinoma e linfoma gástricos

Geralmente diagnosticado em pacientes com 20–40 anos

Autossômico recessivo

AID, UNG

Semelhante à síndrome da hiper-IgM ligada ao X, mas com hiperplasia linfática

Sem leucopenia

Autossômico recessivo

CD40

Semelhante à síndrome da hiper-IgM ligada ao X

Hipoplasia linfoide, neutropenia

Ligada ao X

Ligante de CD40 (CD40L)

Semelhante à agamaglobulinemia ligada ao X (p. ex., infecções sinopulmonares bacterianas piogênicas recorrentes), mas com maior frequência de pneumonia por Pneumocystis jirovecii, criptosporidiose, neutropenia grave e hipoplasia linfoide

Desconhecido

Infecções sinopulmonares recorrentes

Às vezes, manifestações atópicas (p. ex., dermatite atópica, asma, rinite crônica)

Pode ocorrer em fenótipos leves, moderados, graves e de memória

Desconhecido

Em alguns casos, TACI

Geralmente assintomática

Infecções sinopulmonares recorrentes, diarreia, alergias (incluindo reações anafiláticas transfusionais [raras]), doenças autoimunes (p. ex., doença celíaca, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite crônica ativa)

Desconhecido

Em geral, assintomático

Às vezes, infecções sinopulmonares recorrentes ou gastrointestinais, candidíase, menengite

Ligada ao X

BTK

Infecções cutâneas recorrentes e sinopulmonares na infância; neutropenia transitória, hipoplasia linfoide

Infecções do sistema nervoso central persistentes resultantes de vacina oral com poliovírus vivo atenuado, echovírus ou vírus coxsackie

Maior risco de artrite infecciosa, bronquiectasia e certos tipos de câncer

AID= citidina desaminase dependente de ativação (indução); BAFFR= receptor do fator de ativação de linfócitos B; BTK = tirosina cinase de Bruton; C = complemento; CAML = modulador de cálcio e ligante de ciclofilina; CD = conglomerados de diferenciação; ICOS = coestimulador induzível de linfócitos T; TACI = agente de interação do ativador transmembrana e CAML; UNG = uracil DNA glicosilase.

Imunodeficiências celulares

Imunodeficiências celulares (defeitos nas células T) representam cerca de 5 a 10% das imunodeficiências primárias e predispõem a infecções por vírus, Pneumocystis jirovecii, fungos, outros microrganismos oportunistas e alguns patógenos mais comuns (ver tabela Imunodeficiências celulares). Esses distúrbios também causam deficiências de Ig porque o sistema imunitário das células B e T são interdependentes.

Os distúrbios de células T mais comuns são

Os defeitos primários das células NK, que são muito raros, podem predispor a infecções virais e tumores. Defeitos secundários das células NK podem ocorrer em pacientes com várias outras imunodeficiências primárias ou secundárias.

Tabela
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Imunodeficiências celulares

Distúrbio

Hereditariedade

Gene afetado

Achados clínicos

Autossômica dominante ou recessiva

STAT1 (dominante)

AIRE (recessivo)

Infecções recorrentes ou persistentes por Candida, onicomicose, poliendocrinopatia autossômica autoimune recessiva e distrofia ectodérmica por candidose (com hipoparatireoidismo e deficiência adrenal)

Autossômica

Genes na região cromossômica 22q11.2

Genes no cromossomo 10p13

Aparência facial característica com implantação baixa das orelhas, cardiopatia congênita (p. ex., anomalias no arco da aorta), aplasia ou hipoplasia tímica, hipoparatireoidismo com tetania hipocalcêmica, infecções recorrentes e deficit de desenvolvimento

Ligada ao X

SH2D1A (tipo 1)

XIAP (tipo 2)

Assintomática até o início da infecção por vírus Epstein-Barr; segue-se a mononucleose fulminante ou fatal com insuficiência hepática, linfomas de células B, esplenomegalia e anemia aplásica

Autossômico recessivo

ZAP-70

Infecções comuns e oportunistas

Sem células CD8

AIRE = regulador autoimune; CD = conglomerados de diferenciação; SH2D1A = gene 1A que contém o domínio SH2; STAT = transdutor de sinal e ativador de transcrição; XIAP = inibidor da apoptose ligado ao X.

Imunodeficiências humoral e celular combinadas

Imunodeficiências humorais e celulares combinadas (defeitos nas células B e T) são responsáveis por cerca de 20% das imunodeficiências primárias (ver tabela Imunodeficiências humoral e celular combinadas).

A forma mais importante é

Em algumas formas de imunodeficiência combinada (p. ex., deficiência de purina nucleosídeo fosforilase), os níveis de Ig são normais ou elevados, mas em razão da atividade deficiente da célula T ocorre diminuição da formação de anticorpos.

Para a avaliação diagnóstica das imunodeficiências humorais e celulares combinadas, (ver tabela Exames laboratoriais específicos e avançados para imunodeficiências).

Tabela
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Imunodeficiências humoral e celular combinadas

Distúrbio

Hereditariedade

Gene afetado

Achados clínicos

Autossômico recessivo

ATM

Ataxia, telangiectasias, infecções sinopulmonares recorrentes, anormalidades endócrinas (p. ex., disgenesia gonadal, atrofia testicular, diabetes melito), aumento do risco de câncer

Hipoplasia de cartilagem e pilosa

Autossômico recessivo

Gene RMRP

Nanismo com membros curtos, infecções comuns e oportunistas

Imunodeficiência combinada com função inadequada, mas não ausente, de células T e imunoglobinas normais ou elevadas

Autossômica recessiva ou ligada ao X

NEMO

Infecções comuns e oportunistas, linfopenia, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e, em alguns pacientes, lesões de pele semelhante às típicas histiocitoses de células de Langerhans

Autossômica dominante ou recessiva

STAT3 (dominante)

TYK2, DOCK8 (recessivo)

Infeccções sinopulmonares; abscessos estafilocócicos na pele, pulmões, articulações e vísceras; pneumatocele pulmonar; dermatite pruriginosa; traços faciais grosseiros, atraso na erupção dentária em lactentes; osteopenia; fraturas recorrentes; eosinofilia tecidual e no sangue

Deficiências de antígeno de MHC

Autossômico recessivo

Vários incluindo RFX: RFXANK, RFX5 e RFXAP

Infecções comuns e oportunistas

Autossômica recessiva ou ligada ao X

JAK3, PTPRC (CD45), RAG1, RAG2 (autossômicos recessivos)

IL-2RG (ligado ao X)

Candidíase oral, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, diarreia antes dos 6 meses, deficit de crescimento, doença do enxerto versus hospedeiro, ausência de sombra tímica, linfopenia, anomalias ósseas (p. ex., na deficiência de ADA), dermatite esfoliativa como parte da síndrome de Omenn*

Recessiva ligada ao X

WASP

Normalmente, infecções piogênicas e oportunistas, eczema, trombocitopenia

Possivelmente, sangramento gastrointestinal (p. ex., diarreia sanguinolenta), infecções respiratórias recorrentes, câncer (em 10% dos pacientes com > 10 anos), infecção pelo vírus da varicela zóster, infecção por herpes-vírus

*A síndrome de Omenn é uma forma autossômica recessiva grave da IDCG, causando eritrodermia, descamação, alopecia, diarreia crônica, deficit de crescimento, linfadenopatia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia e altos níveis séricos de IgE.

A DA = adenosine deaminase; ATM = mutação de ataxia-telangiectasia; DOCK = dedicador de citocinese; IL-2RG = receptor gama de IL-2; JAK = quinase Janus; MHC = complexo principal de histocompatibilidade; NEMO = modulador do fator nuclear kappa B essencial; PTPRC = proteínatirosina fosfatase, receptor tipo C; RAG = gene ativador da recombinação; RFX = fator X regulador; RFXANK = RFX contendo repetições de anquirina; RFXAP = proteína associada ao RFX; RMRP = processamento de RNA mitocondrial da ribonuclease; IDCG = imunodeficiência combinada grave; STAT = transdutor de sinal e ativador da transcrição; TYK = tirosinaquinase; WASP = proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich.

Defeitos de fagócitos

Os defeitos de células fagocíticas representam cerca de 10 a 15% das imunodeficiências primárias e comprometem a capacidade fagocitária (monócitos, macrófagos e granulócitos, como os neutrófilos e os eosinófilos) de destruição dos patógenos (ver tabela Defeitos fagocitários). São características as infecções cutâneas por Staphylococcus e bactérias Gram-negativas.

Os defeitos de células fagocíticas mais comuns (embora ainda raros) são

Tabela
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Defeitos de fagócitos

Distúrbio

Hereditariedade

Gene afetado

Achados clínicos

Autossômico recessivo

LYST (CHS1)

Albinismo oculocutâneo, infecções recorrentes, febre, icterícia, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, neuropatia, pancitopenia, diátese hemorrágica

Ligada ao X ou autossômica recessiva

gp91phox (CYBB; ligado ao X)

p22phox, p47phox, p67phox (autossômico recessivo)

Lesões granulomatosas nos pulmões, fígado, linfonodos e tratos gastrointestinal e geniturinário (causando obstrução); linfadenite, hepatoesplenomegalia; abscessos na pele, linfonodos, pulmão, fígado e região perianal; osteomielite, pneumonia, infecções estafilocócicas Gram-negativas e aspergilose

Autossômico recessivo

Gene ITGB2, que codifica CD18 das integrinas beta-2 (tipo 1)

Gene transportador de GDP-fucose (tipo 2)

Infecções de tecidos moles, periodontite, dificuldade na cicatrização de feridas, atraso na queda do cordão umbilical, leucocitose, nenhuma formação de pus

Retardo do desenvolvimento (tipo 2)

Susceptibilidade mendeliana à doença micobacteriana (MSMD)

Autossômica dominante ou recessiva

Defeitos nos genes que codificam o receptor de IFN-gamma, IL-12 ou receptor de IL-12

Infecções por micobactérias

Gravidade clínica variável de acordo com o defeito genético

Neutropenia cíclica

Autossômico dominante

ELA2

Infecções bacterianas piogênicas durante episódios recorrentes de neutropenia (p. ex., a cada 14 a 35 dias)

CD = conglomerados de diferenciação; CHS = síndrome de Chediak-Higashi; CYBB = citocromo b-245, polipeptídeo; ELA = elastase; GDP = difosfato de glicose; gp = glicoproteína; IFN = interferon; ITGB2 = integrina beta-2; LYST = transportador lisossômico.

Deficiências de complemento

As deficiências de complemento são raras ( 2%); englobam as deficiências isoladas de componentes ou os inibidores do complemento e podem ser hereditárias ou adquiridas (ver tabela Deficiências de complemento). As deficiências hereditárias são autossômicas recessivas, exceto nas deficiências do inibidor de C1, que são autossômicas dominantes, e da properdina, ligada ao X. Essas deficiências resultam em opsonização defeituosa, fagocitose e lise de patógenos, além de prejudicarem a depuração de imunocomplexos.

As consequências mais sérias são

  • Infecção recorrente, que ocorre por causa da opsonização defeituosa

  • Doenças autoimunes (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite), que ocorrem por causa da depuração defeituosa de complexos antígeno-anticorpo

Uma deficiência em uma proteína reguladora do complemento causa o angioedema hereditário.

Deficiências de complemento podem comprometer as vias clássica e/ou alternativa do sistema de complemento. A via alternativa compartilha C3 e C5 até C9 com a via clássica, mas tem componentes adicionais: fator D, fator B, properdina (P) e fatores regulatórios H e I.

Tabela
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Deficiências de complemento

Distúrbio

Hereditariedade

Achados clínicos

C1

Autossômico recessivo

Lúpus eritematoso sistêmico,

C2

Autossômico recessivo

Lúpus eritematoso sistêmico, infecções piogênicas recorrentes por bactérias encapsuladas (especialmente pneumococos) que começam no início da infância, outras doenças autoimunes (p. ex., glomerulonefrite, polimiosite, vasculite, vasculite associada a IgA, linfoma de Hodgkin)

C3

Autossômico recessivo

Infecções piogênicas recorrentes por bactérias encapsuladas que se iniciam ao nascimento, glomerulonefrite, outras desordens do complexo antígeno-anticorpo, sepse

C4

Autossômico recessivo

Lúpus eritematoso sistêmico, outras alterações dos imunocomplexos (p. ex., nefropatia por IgA, esclerose sistêmica progressiva, vasculite associada a IgA, diabetes mellitus tipo 1, hepatite autoimune)

C5, C6, C7, C8, C9 (complexo de ataque à membrana)

Autossômico recessivo

Infecções recorrentes por Neisseria meningitidis e infecções disseminadas por N. gonorrhoeae

Deficiências do complemento na via de MBL

MBL

Autossômico recessivo

Infecções piogênicas recorrentes por bactérias encapsuladas que se iniciam ao nascimento; sepse inexplicável, aumento da gravidade de infecções nas imunodeficiências secundárias em decorrência de corticoides, fibrose cística ou doenças pulmonares crônicas

MASP-2

Desconhecido

Doenças autoimunes (p. ex., doença inflamatória intestinal, eritema polimorfo), infecções piogênicas recorrentes por bactérias encapsuladas (p. ex., Streptococcus pneumoniae)

Deficiências do complemento na via alternativa

Fator B

Autossômico recessivo

Infecções piogênicas

Fator D

Autossômica

Infecções piogênicas

Properdina

Ligada ao X

Aumento do risco de infecção fulminante por Neisseria

Deficiências de proteínas reguladoras do complemento

Inibidor de C1

Autossômico dominante

Angioedema

Fator I

Autossômica codominante

Semelhante à deficiência de C3

Fator H

Autossômica codominante

Semelhante à deficiência de C3

Síndrome hemolítico-urêmica

Fator acelerador de degradação

Autossômico recessivo

Hemoglobinúria paroxística noturna

Deficiências dos receptores complemento

CR1

Adquirida

Achados secundários em doenças mediadas por imunocomplexos

CR3

Autossômico recessivo

Síndrome da deficiência de adesão dos leucócitos (infecções recorrentes por Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa)

C = complemento; MASP = serina-protease associada à proteína de ligação à manose; MBL = lectina ligadora de manose.

Imunodeficiências secundárias

As causas (ver tabela Causas das imunodeficiências secundárias) são

  • Doenças sistêmicas (p. ex., diabetes, desnutrição, infecção pelo HIV)

  • Tratamentos imunossupressores (p. ex., quimioterapia citotóxica, ablação da medula óssea antes de transplante, radioterapia)

  • Doença grave prolongada

Imunodeficiências secundárias também ocorrem em pacientes com doenças graves, idosos, ou hospitalizados. As doenças graves prolongadas podem deprimir a resposta imunitária; esse efeito prejudicial pode ser reversível, se a doença se resolver.

Tabela
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Causas das imunodeficiências secundárias

Categoria

Exemplos

Endócrino

GI

Hematológico

Iatrogênica

Certos fármacos, como quimioterápicos, imunossupressores, corticoides, radioterapia, esplenectomia

Infeccioso

Infecções virais (p. ex., citomegalovírus, vírus Epstein Barr, HIV, vírus do sarampo, vírus varicela-zoster), infecções bacterianas, infecções bacterianas raras com superantígenos (antígenos que podem ativar uma grande quantidade de linfócitos T, resultando na produção maciça de citocinas, mais notavelmente de Staphylococcus aureus), infecções micobacterianas

Nutricionais

Fisiológico

Imunodeficiência fisiológica em crianças decorrente da imaturidade do sistema imunitário, gestação

Renal

Síndrome nefrótica, insuficiência renal, uremia

Reumatológica

Outros

Queimaduras, cânceres, anomalias cromossômicas (p. ex., síndrome de Down), asplenia congênita, doenças graves e crônicas, histiocitose, sarcoidose

Tabela
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Alguns fármacos que causam imunossupressão

Classe

Exemplos

Anticonvulsivantes

Lamotrigina, fenitoína, valproato

Fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FMARDs)

Inibidores da IL-1 (p. ex., anakinra)

Inibidores da IL-6 (p. ex., tocilizumabe)

Inibidores da IL-17 (p. ex., brodalumabe)

Inibidores do FNT (p. ex., adalimumabe, etanercept, infliximabe)

Inibidores da ativação de linfócitos T (p. exe., abatacept, basiliximabe)

Inibidores do CD20 (p. ex., rituximabe)

Inibidores do CD3 (p. ex., muromonabe-CD3)

Inibidores da quinase Jano (QJ) (p. ex., ruxolitinibe)

Inibidores de calcineurina

Ciclosporina, tacrolimo

Corticoides

Metilprednisolona, prednisona

Fármacos quimiotáticos citotóxicas

Inibidores do metabolismo da purina

Azatioprina, micofenolato de mofetila

Rapamicinas

Everolimo, sirolimo

Imunoglobulinas imunossupressoras

Globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica

A imunodeficiência pode resultar da perda de proteínas séricas (particularmente IgG e albumina) por causa de:

  • Rins na síndrome nefrótica

  • Pele em queimaduras graves ou dermatites

  • Trato GI na enteropatia

As enteropatias também podem causar perda de linfócitos, resultando em linfopenia (linfocitopenia).

O tratamento é direcionado à doença de base; p. ex., uma alimentação rica em triglicerídeos de cadeia média pode diminuir a perda de imunoglobulinas (Ig) e de linfócitos do trato gastrointestinal e ser muito benéfica.

Se houver suspeita clínica de imunodeficiência secundária, os testes devem ter como objetivo o diagnóstico dessa doença (p. ex., diabetes, infecção por HIV fibrose cística, discinesia ciliar primária).

Fundamentos de geriatria

Há alguma diminuição da imunidade com o avanço da idade. Por exemplo, no idoso, o timo tende a produzir menor número de células T naive, portanto poucas células estão disponíveis para responder a novos antígenos. Além disso, o número de células T não decresce (devido à oligoclonalidade), mas essas células podem reconhecer somente um limitado número de antígenos.

A transdução do sinal (transmissão do sinal de ligação com o antígeno através da membrana celular para a célula) é prejudicada, consequentemente as células T têm menos probabilidade de responder aos antígenos. Além disso, as células T helper não têm muita capacidade para sinalizar para as células B no sentido de produzir anticorpos.

O número de neutrófilos não diminui, mas essas células se tornam menos efetivas na fagocitose e ação microbiana.

Desnutrição, comum em idosos, prejudica as respostas imunes. Cálcio, zinco e vitamina E são particularmente importantes para a imunidade. O risco de deficiência de cálcio é maior em idosos em parte porque, com o envelhecimento, o intestino passa a absorver menos cálcio. Além disso, idosos não ingerem quantidades adequadas de cálcio na dieta. A deficiência de zinco é muito comum nos idosos em instituições e nos pacientes que permanecem em suas residências.

Certas doenças (p. ex., diabetes, doença renal crônica, desnutrição), que são mais comuns em idosos, e determinados tratamentos (p. ex., imunossupressores, fármacos e tratamentos imunomoduladores), que idosos são mais propensos a usar, também podem prejudicar a imunidade.

Pontos-chave

  • Imunodeficiências secundárias (adquiridas) são muito mais comuns do que imunodeficiências primárias (genéticas).

  • Imunodeficiências primárias podem afetar a imunidade humoral (mais comum), a imunidade celular, tanto a imunidade humoral quanto a celular, células fagocíticas ou o sistema complemento.

  • Pacientes com imunodeficiências primárias podem ter manifestações não imunes que podem ser reconhecidas mais facilmente do que as imunodeficiências.

  • A imunidade tende a diminuir com o envelhecimento em parte por causa de mudanças relacionadas com a idade; além disso, condições que comprometem a imunidade (p. ex., certas doenças, uso de determinados fármacos) são mais comuns em idosos.

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