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Abordagem ao paciente com suspeita de imunodeficiência

Por

James Fernandez

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Última modificação do conteúdo jun 2018
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Em geral, as imunodeficiências se manifestam pelo aparecimento de infecções recorrentes. Entretanto, as infecções recorrentes têm maior probabilidade de ter outras causas além da imunodeficiência (p. ex., tratamento inadequado, organismos resistentes, outras doenças que predispõem à infecção). Tanto achados clínicos como laboratoriais são necessários para o diagnóstico.

A imunodeficiência pode ser

  • Primária: determinada geneticamente, que normalmente se manifesta durante a infância ou adolescência

  • Secundária: adquirida

Há muitas causas da imunodeficiência secundária, mas a maioria das imunodeficiências resulta de um ou mais dos seguintes:

  • Doenças sistêmicas (p. ex., diabetes, desnutrição, infecção pelo HIV)

  • Tratamentos imunossupressores (p. ex., quimioterapia citotóxica, ablação da medula óssea antes de transplante, radioterapia)

  • Doenças graves prolongadas (particularmente em pacientes criticamente enfermos, idosos e/ou hospitalizados)

As imunodeficiências primárias são classificadas pelo componente principal do sistema imunitário que está deficiente, ausente ou defeituoso:

Manifestações das imunodeficiências

Em geral, as imunodeficiências se manifestam pelo aparecimento de infecções recorrentes. Todavia, as causas mais comuns das infecções recorrentes em crianças são as exposições repetidas às infecções em berçários ou escolas (neonatos e crianças normalmente podem ter mais de 10 infecções respiratórias por ano) e as causas mais comuns em crianças e adultos são o tempo insuficiente da antibioticoterapia, microrganismos resistentes e outras doenças que predisponham à infecção (p. ex., anomalias congênitas do coração, rinite alérgica, estenose uretral ou ureteral, síndrome dos cílios imóveis, asma, fibrose cística e dermatite grave).

Deve-se suspeitar de imunodeficiência quando as infecções recorrentes forem:

  • Grave

  • Complicadas

  • Em múltiplas localizações

  • Resistentes ao tratamento

  • Causadas por microrganismos não usuais

  • Presente em familiares

Inicialmente, as infecções decorrentes de imunodeficiências são basicamente infecções dos tratos respiratórios superior e inferior (p. ex., sinusite, bronquite, pneumonia) e gastroenterite, mas também podem ser infecções bacterianas graves (p. ex., meningite e sepse).

Também se deve suspeitar de imunodeficiência em lactentes ou crianças pequenas com diarreia crônica e dificuldades em se desenvolver, em especial quando a diarreia é provocada por vírus menos comuns (p. ex., adenovírus) ou fungos (p. ex., Cryptosporidium sp). Existem outros sinais, como lesões de pele (p. ex., eczema, verrugas, abscessos, piodermites e alopecia), candidíase oral e esofágica, úlceras na cavidade oral e periodontite.

As manifestações menos comuns incluem infecções graves por HSV e VZV, bem como problemas do sistema nervoso central (p. ex., encefalite crônica, atraso no desenvolvimento e distúrbios convulsivos). O uso frequente de antibióticos pode mascarar muitos sinais e sintomas característicos. A imunodeficiência deve ser considerada particularmente em pacientes com infecções e doenças autoimunes (p. ex., anemia hemolítica, plaquetopenia).

Avaliação

A história clínica e o exame físico do paciente são úteis, mas devem ser complementados com testes de função imunitária. Testes pré-natais estão disponíveis para muitas doenças e são indicados quando houver história familiar de imunodeficiência e seja identificada mutação em membros da família.

História

Os médicos devem determinar se os pacientes têm fatores de risco de uma infecção ou história de sintomas e/ou fatores de risco de imunodeficiências secundárias. A história familiar é muito importante.

A idade de início das infecções recorrentes é importante:

  • O início antes dos 6 meses de idade sugere defeito nos linfócitos T, porque os anticorpos maternos geralmente permanecem protegendo o lactente nos primeiros 6 a 9 meses.

  • O início entre os 6 e 12 meses de idade sugere imunodeficiência combinada de células T e B ou apenas de células B, que fica evidente quando os anticorpos herdados da mãe estão desaparecendo (até aproximadamente os 6 meses de idade).

  • Início muito além dos 12 meses de vida normalmente sugere um defeito nos linfócitos B ou imunodeficiência secundária.

Em geral, quanto mais cedo é a ocorrência da doença em crianças, mais grave ela é. Algumas outras imunodeficiências primárias (p. ex., imunodeficiência variável comum [CVID]) podem não se manifestar antes da idade adulta.

Várias infecções sugerem a presença de algumas imunodeficiências (ver tabela Alguns achados na história do paciente que sugerem diferentes tipos de imunodeficiências); contudo, nenhuma infecção é específica a qualquer tipo de imunodeficiência e muitas infecções comuns (p. ex., infecções bacterianas e virais) ocorrem em muitas delas.

Tabela
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Alguns achados na história do paciente que sugerem diferentes tipos de imunodeficiências

Achados

Imunodeficiência

Infecções recorrentes por Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae

Deficiência de Ig, C2 ou IRAK-4

Infecção recorrente por Giardia intestinalis (lamblia)

Síndromes da deficiência de anticorpos

Aglomerados familiares das doenças autoimunes (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico, anemia perniciosa)

Infecções por Pneumocystis, criptosporidiose ou toxoplasmose

Disfunções de células T ou, ocasionalmente, deficiência de Ig

Infecções virais, fúngicas ou por micobactérias (oportunistas)

Disfunções de células T

Infecções clínicas decorrentes de vacinas com microrganismos vivos atenuados (p. ex., varicela, pólio, BCG)

Disfunções de células T

Doença do enxerto versus hospedeiro devido a transfusões de sangue

Disfunções de células T

Infecções estafilocócicas, infecções por bactérias Gram-negativas (p. ex., Serratia ou Klebsiella sp) ou infecções fúngicas (p. ex., aspergilose)

Infecções cutâneas

Defeito nos neutrófilos ou deficiência de Ig

Gengivite recorrente

Defeito dos neutrófilos

Infecções recorrentes por Neisseria

Sepse recorrente

Certas deficiências de complemento, hiposplenismo ou deficiência de IgG

História familiar de morte na infância ou de infecções em um tio materno, que sejam semelhantes às infecções do paciente

BCG = bacilo de Calmette-Guérin; C = complemento; Ig = imunoglobulina; IRAK = cinase associada à IL-1R; LES = lúpus eritematoso sistêmico

Exame físico

Os pacientes com imunodeficiência podem ou não parecer cronicamente enfermo. Podem ser evidentes exantema maculares, vesículas, piodermite, eczema, petéquias, alopecia ou telangiectasia.

Os linfonodos cervicais e os tecidos das tonsilas são caracteristicamente pequenos ou até ausentes nos casos de agamaglobulinemia ligada ao X, síndrome da hiper-IgM ligada ao X, imunodeficiência combinada grave (IDCG) e outras imunodeficiências de células T, apesar da história de infecções recorrentes. Em certas outras imunodeficiências (p. ex., doença granulomatosa crônica), os linfonodos da cabeça e do pescoço podem estar aumentados e apresentar supuração.

As membranas timpânicas põem estar lesionadas ou perfuradas. As narinas apresentando crostas, indicam secreção nasal purulenta. A tosse crônica é comum, assim como estertores pulmonares crepitantes, especialmente em pacientes com CVID.

O fígado e o baço estão aumentados em pacientes com CVID ou com doença granulomatosa crônica. A massa muscular e os depósitos de gordura dos glúteos estão diminuídos.

Nas crianças, a pele perianal pode estar comprometida devido à diarreia crônica. O exame neurológico pode detectar atraso significativo no desenvolvimento ou ataxia.

Outros achados clínicos característicos auxiliam no diagnóstico clínico (ver tabela Achados clínicos característicos em algumas imunodeficiências primárias).

Tabela
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Achados clínicos característicos em algumas imunodeficiências primárias

Faixa etária

Achados*

Distúrbio

< 6 meses

Diarreia, deficit no crescimento grave

Infecções potencialmente fatais (p. ex., sepse, pneumonia, meningite)

Exantema maculopapular, esplenomegalia

Imunodeficiência combinada grave com doença do enxerto versus hospedeiro (p. ex., causada por células T transferidas por via transplacentária)

Tetania hipocalcêmica, cardiopatia congênita, fáscies característico com implantação baixa das orelhas e deficit de desenvolvimento

Infecções piogênicas recorrentes, sepse

Deficiência de C3

Albinismo oculocutâneo, alterações neurológicas, linfadenopatia

Cianose, doença cardíaca congênita, fígado na linha média

Asplenia congênita

Atraso na queda do cordão umbilical, leucocitose, periodontite, má cicatrização de feridas

Abscessos, linfadenopatia, obstrução antral, pneumonia, osteomielite

Abscessos estafilocócicos recorrentes na pele, pulmões, articulações e vísceras, pneumatocele, traços faciais grosseiros, dermatites pruriginosas

Gengivite crônica, úlceras aftosas recorrentes e infecções de pele, neutropenia grave

Neutropenia congênita grave

Sangramento gastrointestinal (p. ex., diarreia sanguinolenta), eczema

6 meses até 5 anos

Paralisia após imunização oral contra pólio

Mononucleose infecciosa progressiva grave

Candidíase oral persistente, distrofia de unha, doenças endócrinas (p. ex., hipoparatireoidismo doença de Addison)

> 5 anos (incluindo adultos)

Ataxia, infecções sinopulmonares recorrentes, degeneração neurológica, telangiectasias

Meningite recorrente por Neisseria

Deficiência de C5, C6, C7 ou C8

Infecções sinopulmonares recorrentes, má absorção, esplenomegalia, disfunções autoimunes, hiperplasia nodular linfoide no trato gastrointestinal, giardíase, bronquiectasia

Dermatomiosite progressiva com encefalite crônica por echovírus

Agamaglobulinemia ligada ao X

*Além da infecção.

Adaptado de Stiehm, ER, Conley ME: Immunodeficiency diseases: General Considerations, em Immunodeficiency Disease in Infants and Children, ed. 5, editado por ER Stiehm. Philadelphia, WB Saunders Company, 2004.

Exames iniciais

Se houver suspeita clínica de imunodeficiência secundária, os exames devem ter como objetivo o diagnóstico dessa doença (p. ex., diabetes, infecção por HIV, fibrose cística, discinesia ciliar primária).

São necessários testes laboratoriais para confirmar o diagnóstico da imunodeficiência (ver tabelaExames laboratoriais iniciais e adicionais para imunodeficiências)- Os exames iniciais de triagem devem incluir

  • Hemograma completo com diferencial manual

  • Medições quantitativas de imunoglobulina (Ig)

  • Títulos de anticorpos

  • Teste cutâneo de hipersensibilidade tardia

Tabela
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Exames laboratoriais iniciais e adicionais para imunodeficiências

Tipo

Testes iniciais

Testes adicionais

Níveis de IgG, IgM, IgA, IgE

Títulos de isso-hemaglutinina

Resposta de anticorpos contra antígenos das vacinas (p. ex., Haemophilus influenzae tipo b, tétano, difteria, antígenos pneumocócicos conjugados e não conjugados e antígenos meningocócicos)

Fenotipagem de células B utilizando-se citometria de fluxo e anticorpos monoclonais para células B

Citometria de fluxo para ligante de CD40 e CD40

Avaliação de mutações nos genes que codificam BTK e NEMO

Teste de suor

Contagem absoluta de linfócitos

Testes de hipersensibilidade tardia na pele (p. ex., usando Candida)

Fenotipagem e contagem das células T utilizando-se citometria de fluxo e anticorpos monoclonais para células T e subgrupos

Radiografia de tórax para visualização do tamanho do timo, apenas em crianças

Resposta proliferativa de células T aos mitógenos

Teste de TREC (um exame genético que identifica crianças com linfócitos T anormais ou com uma baixa contagem de linfócitos T por causa de IDCG ou outros distúrbios)

Análise morfológica e contagem de fagócitos

Medição da explosão oxidativa por citometria de fluxo usando dihidrorodamina 123 (DHR) ou nitroazul de tetrazólio (NBT)

Citometria de fluxo para CD18 e CD15

Quimiotaxia de neutrófilos

Nível de C3

Nível de C4

Atividade de CH50 (para atividade total da via clássica) e atividade de AH50 (para atividade total da via alternativa do complemento)

Nível e função do inibidor de C1

Testes para componentes específicos

BTK = tirosina quinase de Bruton; C = complemento; CH = complemento hemolítico; NEMO = modulador do fator nuclear kappa B essencial; IDCG = imunodeficiência combinada grave; TREC = círculo de excisão do receptor de linfócitos T.

Se os resultados forem normais, a possibilidade de imunodeficiência (em especial a deficiência de Ig) pode ser excluída. Se os resultados apresentarem anormalidades, serão necessários testes adicionais em laboratórios especializados para identificar as deficiências específicas. No caso de doenças crônicas devidamente documentadas, testes iniciais e os específicos devem ser realizados de modo simultâneo. Se o médico suspeitar que a imunodeficiência ainda pode estar se desenvolvendo, os testes talvez precisem ser repetidos, com monitoramento ao longo do tempo, antes de um diagnóstico definitivo ser feito.

O hemograma completo pode detectar anormalidades em um ou mais tipos celulares (p. ex., leucograma, plaquetas) características de determinadas doenças, como nos seguintes:

  • A Neutropenia (contagem total de neutrófilos < 1.200 células/μl) pode ser congênita ou cíclica, ou ser constatada em casos de anemia aplásica.

  • A linfopenia (linfócitos < 2000/μl ao nascimento, < 4500/μl na idade de 9 meses ou < 1000/μl em crianças maiores ou em adultos) sugere um distúrbio de células T, pois 70% dos linfócitos circulantes são células T.

  • A leucocitose que persiste entre episódios de infecções pode estar relacionada com a deficiência de adesão dos leucócitos.

  • A plaquetopenia em crianças do sexo masculino sugere síndrome de Wiskott-Aldrich.

  • A anemia pode estar relacionada com a anemia da doença crônica ou a anemia hemolítica autoimune, que pode ocorrer na CVID e em outras imunodeficiências.

Todavia, muitas alterações são manifestações transitórias de infecções, uso de fármacos, ou de outros fatores, de tal modo que essas anormalidades devem ser confirmadas e acompanhadas.

Deve-se realizar um esfregaço de sangue periférico para verificar a presença de corpos de Howell-Jolly (fragmentos residuais do núcleo nos eritrócitos) e outros eritrócitos incomuns, sugerindo asplenia primária ou comprometimento da função esplênica. Os granulócitos podem apresentar alterações morfológicas (p. ex., grânulos gigantes na síndrome de Chédiak-Higashi).

Os níveis quantitativos séricos de Ig devem ser mensurados. Baixos níveis de IgG, IgM, ou IgA sugerem deficiência de anticorpos, mas os resultados devem ser comparados com os dos controles de mesma idade. Um nível de IgG < 200 mg/dL geralmente indica deficiência significativa de anticorpos, embora esses níveis sejam comuns nas enteropatias com perda proteica e na síndrome nefrótica.

Anticorpos da classe IgM podem ser avaliados pela análise dos títulos de iso-hemaglutinina (anti-A, anti-B). Todos os pacientes, exceto crianças < 6 meses e pessoas com sangue tipo AB, têm anticorpos naturais em um título 1:8 (anti-A) ou 1:4 (anti-B). Os anticorpos contra os grupos sanguíneos A e B e contra alguns polissacarídeos bacterianos são seletivamente deficientes em certos distúrbios (p. ex., síndrome de Wiskott-Aldrich, deficiência completa de IgG2).

Títulos de anticorpos IgG podem ser mensurados em pacientes imunizados, avaliando-se esses títulos de anticorpos antes e depois da administração dos antígenos da vacina (Haemophilus influenzae tipo B, tétano, difteria, pneumocócica conjugada ou não conjugada e antígenos meningocócicos); um aumento inferior a duas vezes o título de anticorpos em 2 ou 3 semanas pode representar deficiência de anticorpos independentemente dos níveis de Ig. Anticorpos naturais (p. ex., antiestreptolisina O, anticorpos heterófilos) também podem ser quantificados.

Com testes de pele a maioria dos adultos e crianças imunocompetentes reage a 0,1 mL do extrato de Candida albicans (1:100 para lactentes, 1:1.000 para crianças maiores e adultos) injetado por via intradérmica. A reatividade positiva, definida por um eritema e uma pápula com > 5 mm após 24, 48 e 72 h, exclui a possibilidade de um distúrbio de células T. A ausência de resposta não confirma a imunodeficiência em pacientes que não foram anteriormente expostos à Candida.

Uma radiografia de tórax pode ser útil em algumas crianças; a ausência de imagem do timo pode ser um sinal de deficiência de células T, principalmente se a imagem for obtida antes do aparecimento de infecção ou de outro estresse que possa impedir o crescimento do timo. Radiografias laterais da faringe podem mostrar a ausência da tonsila faríngea (adenoide).

Exames adicionais

Se os achados clínicos ou os testes iniciais sugerirem um distúrbio específico das células imunitárias ou das funções do sistema complemento, indicam-se outros testes.

Se o paciente apresentar infecções recorrentes e linfopenia, é indicada a fenotipagem linfocítica, usando citometria de fluxo e anticorpos monoclonais para as células T, B e NK, para verificar a possível deficiência de linfócitos.

E se houver suspeita de imunodeficiência celular, o teste do círculo de excisão do receptor de linfócitos T (CADEM) pode ser feito para identificar lactentes com baixas contagens de linfócitos T. Se os testes mostrarem que as células T estão em quantidade reduzida ou ausentes, realiza-se uma estimulação mitogênica in vitro com o objetivo de avaliar a função dessas células. Se houver suspeita de deficiência de antígeno MHC, indica-se a tipagem sorológica (não a molecular) de HLA. Alguns especialistas recomendam o rastreamento de todos os recém-nascidos com um teste de TREC; testes são feito rotineiramente em alguns estados norte-americanos.

E se houver suspeita de imunodeficiência humoral, os pacientes podem ser testados a procura de mutações específicas — por exemplo, nos genes que codificam para a tirosina-quinase de Bruton (BTK), CD40 e ligante de CD40 e modulador essencial do fator nuclear kappa-B (NEMO). Normalmente se faz um teste do suor durante a avaliação para descartar fibrose cística.

E se a imunidade celular e humoral combinada está prejudicada e há suspeita de ICG, os pacientes podem ser testados para certas mutações típicas (p. ex., no gene do receptor gama de IL-2 [IL-2RG, ou IL-2Rγ]).

E se houver suspeita de defeitos das células fagocíticas, mede-se CD15 e CD18 por citometria de fluxo e testa-se a quimiotaxia de neutrófilos. Um teste de explosão oxidativa (respiratória) por citometria de fluxo (medida por dihidrororodamina 123 [DHR] ou nitroazul de tetrazólio [NBT]) pode detectar se há produção de radicais oxigênio durante a fagocitose; não se constatando essa produção, fica caracterizada a presença de doença granulomatosa crônica.

Se o tipo ou padrão das infecções sugerir uma deficiência de complemento, mede-se a diluição sérica para lisar 50% das hemácias cobertas por anticorpos. Esse teste (chamado CH50) detecta deficiências de componentes do sistema complemento nas vias clássicas de complemento, mas não indica qual componente está anormal. Um teste semelhante (AH50) pode ser feito para detectar deficiências do complemento na via alternativa.

Se os exames ou a triagem constatarem anormalidades com suspeita de deficiências linfocitárias ou em fagócitos, outros testes podem caracterizar de forma mais precisa os distúrbios específicos (ver tabela Exames laboratoriais específicos e avançados para imunodeficiências).

As técnicas de sequenciamento de genes estão se tornando cada vez mais usadas para elucidar imunodeficiências com características incomuns.

Tabela
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Exames laboratoriais específicos e avançados para imunodeficiências*

Exame

Indicações

Interpretação

Deficiência da imunidade humoral

Mensuração do nível de IgE

Abscessos

Os níveis são altos em pacientes com abscessos e pneumatocele (síndrome da hiper-IgE), deficiências parciais de células T, doenças alérgicas ou infecções parasitárias.

Os níveis podem estar altos ou baixos em pacientes com defeitos ou deficiências incompletos de células B.

Deficiências isoladas não são clinicamente significativas.

Quantificação de células B por citometria de fluxo

Níveis baixos de Ig

< 1% de células B sugere agamaglobulinemia ligada ao X

Células B estão ausentes na síndrome de Omenn.

Biópsia de linfonodos

Em alguns pacientes com linfadenopatia para determinar se os centros germinativos estão normais e excluir câncer e infecção

A interpretação varia de acordo com a histopatologia.

Exames genéticos (sequenciamento genético ou análise de mutação)

Células B < 1% (detectadas por meio citometria de fluxo)

Suspeita de um distúrbio com uma ou mais mutações características

Anormalidades nos genes sugerem ou confirmam um diagnóstico, como a seguir:

Os resultados também podem fornecer informações prognósticas.

Deficiência de células T

Quantificação de células T usando citometria de fluxo e anticorpos monoclonais

Linfopenia, suspeita de IDCG ou síndrome de DiGeorge completa

A interpretação varia de acordo com o tipo molecular de IDCG.

Proliferação de células T para mitógenos, antígenos ou leucócitos alogênicos irradiados

Baixa porcentagem de células T, linfopenia, suspeita de IDCG completa ou síndrome de DiGeorge

Captação baixa ou ausente de timidina radioativa, durante a divisão celular, indica um defeito de célula T ou combinado.

Detecção de antígenos (p. ex., moléculas MHC da classe II) usando anticorpos monoclonais ou tipagem sorológica de HLA

Suspeita de deficiência de MHC ou ausência de estimulação de MHC pelas células

Ausência de antígenos HLA de classe I ou II por tipagem sorológica de HLA, é diagnóstico de deficiência de antígeno MHC.

Análise da adenosina desaminase de hemácias

Linfopenia grave

Os níveis são baixos em uma forma específica de ICG.

Análise da purina nucleosídeo fosforilase

Linfopenia persistente grave

Os níveis são baixos na imunodeficiência combinada com níveis normais ou elevados de Ig.

Ensaios de transdução de sinais e receptores de células T

Células T fenotipicamente normais que geralmente não proliferam em resposta ao antígeno mitogênico

A interpretação varia de acordo com o teste.

Teste do círculo de excisão do receptor de linfócitos T (TREC)

Rastreamento para ICG e outros transtornos de linfócitos T

Contagens baixas sugerem um defeito que interrompe o desenvolvimento ou a maturação de linfócitos T ou causa apoptose de linfócitos T.

Imunodeficiências humoral e celular combinadas

Exame genético

Uma imunodeficiência combinada suspeita

Anomalias genéticas sugerem ou confirmam algumas doenças; por exemplo, as anomalias no NEMO sugerem imunodeficiência combinada com defeitos na regulação do NF–capa B e as anomalias no IL-2RG sugerem IDCG.

Defeitos de fagócitos

Testes de produtos oxidantes (peróxido hidrogênio, superóxido), ou proteínas — glicoproteínas adesivas (CR3 [CD11], componentes de NADPH oxidase)

História de abscessos estafilocócicos ou de certas infecções por bactérias Gram-negativas ou infecções fúngicas (p. ex., Serratia marcescens, aspergilose)

Anormalidades confirmam defeitos ou deficiências dos fagócitos.

Ensaios de fosforilação para transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STAT), incluindo STAT1 e STAT4

Infecções recorrentes por micobactérias

Esse teste é o primeiro feito para verificar se há suscetibilidade mendeliana para doença micobacteriana (MSMD).

Deficiência de complemento

Mensuração dos níveis de componentes específicos do complemento

Suspeita de um distúrbio no complemento

A interpretação varia de acordo com o teste.

*Alguns desses testes podem ser utilizados para rastreamento ou teste inicial.

SAP também é chamado proteína SH2 do domínio 1A [SH2D1A], ou DSHP.

O teste utiliza anti-CD3 para todas as células T, anti-CD4 para as células T helper, anti-CD8 para células T citotóxicas, anti-CD45RO ou CD45RA para células T ativadas e naive, anti-CD25 para as células T reguladoras e anti-CD16 e anti-CD56 para as células natural killer.

BTK = tirosina quinase de Bruton; CH = complemento hemolítico; Ig = imunoglobulina; IL2RG = receptor gama da IL-2; MHC = complexo principal de histocompatibilidade; NADPH = fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina; NEMO = modulador essencial do fator nuclear kappa-B; NF-kappa-B = fator nuclear kappa B; SAP = proteína associada a SLAM; IDCG = imunodeficiência combinada grave; SLAM = molécula de sinalização de ativação de linfócitos.

Diagnóstico pré-natal e neonatal

Um número significativo de imunodeficiências primárias pode ser diagnosticado no período pré-natal, utilizando-se amostras de vilosidade coriônica, cultura de células amnióticas, ou amostras de sangue fetal, mas esses testes só devem ser realizados quando já se tiver constatado uma alteração em membros da família.

A agamaglobulinemia ligada ao X, a síndrome de Wiskott-Aldrich, a ataxia-telangiectasia, a síndrome linfoproliferativa ligada ao X, todas as formas de IDCG (usando o teste de TREC) e todas as formas de doença granulomatosa crônica podem ser detectadas.

A verificação do sexo da criança pode ser útil para a exclusão da possibilidade de distúrbios ligados ao X.

Prognóstico

O prognóstico depende da imunodeficiência primária.

Muitos pacientes com deficiência de Ig ou complemento apresentam bom prognóstico com expectativa de vida próxima do normal, se a doença for diagnosticada precocemente, tratada de maneira adequada e não coexistir nenhuma doença crônica (p. ex., doença pulmonar, como bronquiectasia).

Outros pacientes imunodeficientes (p. ex., aqueles com defeito dos fagócitos ou imunodeficiências combinadas, como a síndrome de Wiskott-Aldrich ou ataxia-telangiectasia) têm um prognóstico mais delicado; muitos precisam de tratamento frequente e intensivo.

Vários pacientes com imunodeficiência (p. ex., aqueles com IDCG) morrerão na infância, se não houver reposição da imunidade por meio de transplante. Todas as formas de IDCG podem ser diagnosticadas se um teste para o ciclo de excisão do receptor de linfócitos T (TREC) é feito rotineiramente em neonatos. A suspeita de IDCG, uma verdadeira emergência pediátrica, deve ser grande, pois o pronto diagnóstico é essencial para a sobrevida. Se IDCG é diagnosticada antes de o paciente alcançar 3 meses de idade, o transplante de células-tronco de um parente compatível ou semicompatível (haploidêntico) pode salvar vidas em 95% das vezes.

Dicas e conselhos

  • Para evitar a morte precoce, considerar fortemente o rastreamento de todos os recém-nascidos a procura de IDCG usando um teste de círculo de excisão do receptor de linfócitos T (TREC).

Tratamento

  • Evitar vacinas com organismos vivos e exposição a infecções

  • Antibióticos e, algumas vezes, cirurgia

  • Reposição dos componentes imunitáros ausentes

O tratamento das imunodeficiências geralmente envolve a prevenção da infecção, manejo da infecção aguda e repor os componentes imunes faltantes, quando possível.

Prevenção da infecção

A infecção pode ser prevenida evitando-se a exposição ambiental e administrando-se vacinas de vírus vivos (p. ex., varicela, rotavírus, sarampo, caxumba, rubéola, herpes-zóster, febre amarela polio oral, vacinas intranasais contra influenza) ou BCG. As vacinas antipneumocócica, antimeningocócica e contra o Haemophilus influenzae tipo b (Hib) são as vacinas específicas de risco recomendadas, mas sua eficácia varia de acordo com o grau de imunodeficiência.

Os pacientes em risco de infecções graves (p. ex., aqueles com IDCG, doença granulomatosa crônica, síndrome de Wiskott-Aldrich ou asplenia) ou infecções específicas (p. ex., Pneumocystis jirovecii anteriormente P. carinii] em pacientes com distúrbios de célula T) podem receber profilaxia antibiótica (p. ex., sulfametoxazol-trimetoprima, 5 mg/kg VO bid).

Para prevenir a doença do enxerto versus hospedeiro após transfusão, os médicos devem utilizar produtos sanguíneos de doadores citomegalovírus-negativo; a produção deve ser filtrada para remover os glóbulos brancos e irradiar (15 a 30 Gy).

Controle da infecção aguda

Envolve o uso imediato de antibióticos que visem às causas da infecção, após tentativa de obtenção de culturas. Algumas vezes a cirurgia é necessária (p. ex., drenagem de abscesso).

Geralmente, infecções virais autolimitadas podem causar doenças graves persistentes em pacientes imunocomprometidos. Antivirais (p. ex., oseltamivir, peramivir ou zanamivir, no caso de influenza; aciclovir para infecção por herpes simples e varicela zóster; ribavirina para as infecções pelos vírus sincicial respiratório ou parainfluenza 3) podem salvar a vida do paciente.

Reposição dos componentes imunitáros ausentes

Essa reposição ajuda a prevenir infecção. As terapias usadas em mais de uma imunodeficiência primária incluem:

  • IGIV é efetiva em muitos casos de deficiência de anticorpos. A dose habitual é de 400 mg/kg 1 vez por mês; o tratamento começa com baixas taxas de infusão. Alguns pacientes necessitam de doses mais elevadas ou mais frequentes. Uma dose de 800 mg/kg/mês de IGIV auxilia em alguns pacientes com deficiência de anticorpos, os quais não respondem bem às doses convencionais, em particular aqueles com distúrbio pulmonar crônico. Altas doses de IGIV têm por objetivo manter níveis mínimos de IgG (> 600 mg/dL).

  • Imunoglobulina subcutânea (SCIG) pode ser administrada em vez de IgIV. SCIG pode ser aplicada em casa, geralmente pelos próprios pacientes. A dose habitual é 100 a 150 mg/kg, 1 vez/semana. Como a SCIG e IgIV diferem em termos de biodisponibilidade, pode ser necessário ajustar a dose de SCIG se os pacientes anteriormente tomavam IgIV. Com SCIG, as reações locais são um risco, mas SCIG parece ter menos efeitos adversos sistêmicos.

  • O transplante de célula-tronco hematopoiética com o uso de medula óssea, sangue do cordão umbilical ou sangue periférico em adultos é efetivo no caso de célula T letal e outras imunodeficiências. A quimioterapia pré-transplante é desnecessária em pacientes com ausência de células T (p. ex., naqueles com IDCG). Mas os pacientes que apresentam células T com funções preservadas ou até com deficiências parciais (p. ex., síndrome de Wiskott-Aldrich e imunodeficiência combinada com funções diminuídas, mas não ausentes, de células T) precisam da quimioterapia pré-transplante para garantir a aceitação do enxerto. Quando um irmão idêntico está descartado como doador, a medula óssea haploidêntica de um dos pais pode ser utilizada. Em tais casos, as células T maduras que causam a doença do enxerto versus hospedeiro devem ser rigorosamente retiradas da medula dos doadores antes da doação. O sangue do cordão umbilical de um irmão com compatibilidade de HLA pode ser utilizado como fonte de células-tronco hematopoiéticas. Em alguns casos, a medula óssea ou o sangue do cordão umbilical de um doador compatível sem relação de parentesco podem ser usados, mas é necessária a administração de imunossupressores para prevenir a doença do enxerto versus hospedeiro e sua utilização atrasa a restauração da imunidade.

O tratamento genético com vetores retrovirais tem obtido sucesso em alguns pacientes com IDCG ligada ao X e com deficiência de adenosina desaminase, mas esse tratamento foi suspenso, pois alguns desses pacientes evoluíram com leucemia.

Pontos-chave

  • Considerar imunodeficiência primária se as infecções são incomumente frequentes ou graves, sobretudo se elas ocorrem em familiares, ou se os pacientes têm aftas, úlceras orais, periodontite ou determinadas lesões cutâneas.

  • Fazer exame físico completo, incluindo da pele, todas as mucosas, linfonodos, baço e reto.

  • Começar os testes com hemograma completo (com diferencial manual), níveis quantitativos de Ig, títulos de anticorpos e testes cutâneos para hipersensibilidade tardia.

  • Selecionar testes adicionais com base no tipo de defeito imunitáro sob suspeita (celular, humoral, células fagocíticas ou complemento).

  • Testar o feto (p. ex., usando sangue fetal, amostras da vilosidade coriônica ou células amnióticas cultivadas), se os familiares são conhecidos por terem um distúrbio de imunodeficiência.

  • Ensinar os pacientes a evitar infecções, administrar as vacinas indicadas e prescrever antibióticos profiláticos para pacientes com certos distúrbios.

  • Considerar a reposição de imunoglobulinas para deficiências de anticorpos e transplante de células-tronco hematopoiéticas para imunodeficiências graves, particularmente imunodeficiências em linfócitos T.

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