O sistema imunitário é formado por componentes celulares e componentes moleculares que trabalham juntos na destruição de antígenos. (Ver também Visão geral do sistema imunitário.)
Células apresentadoras de antígenos
Embora alguns antígenos (Ags) possam estimular diretamente a resposta imunológica, as respostas imunes adquiridas dependentes de células T requerem tipicamente que as células apresentadoras de antígenos (CAAs) apresentem peptídeos derivados de antígenos no interior das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (CPH) (1).
Os antígenos intracelulares (p. ex., vírus) podem ser processados e apresentados às células T CD8 citotóxicas por qualquer célula nucleada do organismo, visto que todas as células nucleadas expressam moléculas CPH classe I. Codificando as proteínas que interferem nesse processo, alguns vírus (p. ex., citomegalovírus) podem esquivar-se da eliminação.
Antígenos extracelulares (p. ex., de muitas bactérias) que são fagocitados ou endocitados podem ser processados em peptídeos e formar complexos com moléculas de CPH de superfície de classe II em CAAs profissionais, que se especializam em apresentar antígenos às células T auxiliares (Th) CD4. As células a seguir expressam constitutivamente moléculas de CPH de classe II e, portanto, atuam como CAAs “profissionais”:
Células dendríticas
Monócitos
Macrófagos
As células dendríticas estão presentes na pele (como células de Langerhans), linfonodos e em tecidos por todo o corpo. (2) Na pele, as células dendríticas agem como CAAs sentinela, capturando antígeno e deslocando-se até os linfonodos locais, onde podem ativar células T.
As células dendríticas plasmocitoides são um tipo distinto de célula dendrítica, mas estão relacionadas às células dendríticas convencionais. Elas são capazes de atuar como células apresentadoras de antígenos, mas são particularmente especializadas na produção de grandes quantidades de interferon alfa e interferon beta (3).
As células dendríticas foliculares são outra linhagem diferente (ou seja, um tipo de célula diferente das células dendríticas convencionais) que não expressam moléculas do CPH classe II e, por isso, não apresentam antígeno para as células Th. Elas não são fagocíticas; possuem receptores para a região Fc da imunoglobulina (Ig) G e para o complemento, o que as torna aptas a se ligarem a imunocomplexos e apresentá-los às células B nos centros germinativos dos órgãos linfoides secundários (4).
Os monócitos circulantes são os precursores dos macrófagos teciduais. Os monócitos migram para os tecidos, onde rapidamente se transformam em macrófagos. Esse desenvolvimento ocorre sob a influência do fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), que é secretado por vários tipos de células (p. ex., células endoteliais, fibroblastos). Nos locais de infecção, as células T ativadas secretam citocinas (p. ex., interferon-gama [IFN-gama]), as quais induzem a produção do fator inibidor de migração de macrófagos, prevenindo a saída dessas células do local.
Macrófagos são células fagocíticas presentes nos tecidos de todo o corpo. Dependendo dos sinais de ativação que recebem, os macrófagos podem alterar seus perfis de expressão gênica e diferenciar em subconjuntos M1 ou M2 (ver tabela ). Macrófagos pró-inflamatórios M1 “ativados classicamente” são estimulados por citocinas como o IFN gama e por vários componentes microbianos (p. ex., lipopolissacarídeo de bactérias Gram-negativas). Os macrófagos anti-inflamatórios M2 "alternativamente ativados" são estimulados predominantemente por citocinas, como a interleucina-4 (IL-4) e a IL-13. Os macrófagos M1 são fortemente microbicidas, promovem respostas Th1 e secretam citocinas pró-inflamatórias (p. ex., fator de necrose tumoral alfa [TNF-alfa]), enquanto os macrófagos M2 secretam citocinas imunossupressoras (p. ex., IL-10, fator de crescimento transformador beta [TGF-beta]) e são importantes para a resolução da inflamação e para a promoção do remodelamento tecidual, atuando de maneira análoga às células T reguladoras. Os macrófagos M2 também podem contribuir para a fibrose, ao produzir fatores profibróticos como o TGF-beta.
A principal função dos linfócitos B é transformar-se em plasmócitos, que produzem e secretam anticorpos.
Subtipos de macrófagos
Características | M1 | M2 |
|---|---|---|
Exemplos do agente de ativação | Lipopolissacarídeo IFN gama (citocina produzida pelas células Th1) | IL-4 e IL-13 (citocinas produzidas pelas células Th2) |
Exemplos de citocinas produzidas | Citocinas pró-inflamatórias (p. ex., TNF-alfa) | Citocinas imunossupressoras (p. ex., IL-10, TGF-beta) |
Outras funções | Promovem as respostas de Th1 Fortemente microbicidas | Resolve a inflamação Promovem remodelação tecidual |
IFN = interferon; IL = interleucina; TGF = fator de crescimento transformador; células Th1 = células T auxiliares tipo 1; células Th2 = células T auxiliares tipo 2; TNF = fator de necrose tumoral. | ||
Referências sobre células apresentadoras de antígenos
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2. Shortman K. Dendritic cell development: A personal historical perspective. Mol Immunol. 2020;119:64-68. doi:10.1016/j.molimm.2019.12.016
3. Adams NM, Das A, Yun TJ, Reizis B. Ontogeny and Function of Plasmacytoid Dendritic Cells. Annu Rev Immunol. 2024;42(1):347-373. doi:10.1146/annurev-immunol-090122-041105
4. Heesters BA, Myers RC, Carroll MC. Follicular dendritic cells: dynamic antigen libraries. Nat Rev Immunol. 2014;14(7):495-504. doi:10.1038/nri3689
Linfócitos
Os 2 tipos principais de linfócitos são:
Células B, que maturam na medula óssea
Células T, que maturam no timo
Os principais tipos de linfócitos são morfologicamente indistinguíveis, mas têm diferentes funções imunes. Podem ser diferenciados pelos receptores de superfície específicos do antígeno e por outras moléculas de superfície celular denominadas conglomerados de diferenciação (CD), cuja presença (+) ou ausência (-) define alguns subconjuntos. Centenas de moléculas CD foram identificadas, muitas das quais estão ausentes nos linfócitos, mas estão presentes em outras células do sistema imunitário (1). As moléculas CD atuam na adesão celular, sinalização celular, como receptores para a região Fc das imunoglobulinas, como receptores para os componentes do sistema complemento e outros. (Para informações adicionais sobre moléculas CD, ver o site Human Cell Differentiation Molecules.) Cada linfócito reconhece um antígeno específico via receptores de superfície de células B (BCRs, anticorpo transmembrana) ou receptores de células T (TCRs).
Células B
Aproximadamente 5 a 10% dos linfócitos no sangue são células B (2); elas também estão presentes na medula óssea, baço, linfonodos, tecidos linfoides associados à mucosa e, em menor grau, em tecidos não linfoides (3).
As células B podem apresentar antígenos para as células T e liberar citocinas, mas sua principal função é se transformar em plasmócitos, que produzem e secretam anticorpos.
Pacientes com imunodeficiências de células B (p. ex., agamaglobulinemia ligada ao X) são especialmente suscetíveis a infecções bacterianas recorrentes (4, 5).
Por meio do rearranjo aleatório dos segmentos gênicos V (variável), D (diversidade) e J (junção) da imunoglobulina (Ig) que codificam a região variável de um anticorpo, as células B têm, coletivamente, o potencial de reconhecer um número quase ilimitado de antígenos únicos (6, 7, 8). O rearranjo genético ocorre em etapas programadas na medula óssea, durante o desenvolvimento da célula B. O processo inicia-se com uma determinada célula-tronco hematopoiética, prossegue nos estágios de células pró-B e pré-B, resultando em uma célula B imatura (9, 10). Nesse ponto, quaisquer células que interagem com autoantígenos do próprio indivíduo (células autoimunes) são removidas da população de linfócitos B imaturos via inativação (anergia) ou apoptose, assegurando assim a tolerância imunitária. As células que não são removidas (isto é, aquelas que reconhecem antígeno não próprio) continuam a se desenvolver em células B naïve maduras, deixam a medula óssea e entram nos órgãos linfoides periféricos, onde podem encontrar antígenos (11).
A resposta das células B naïve maduras ao antígeno tem 2 estágios:
Resposta imune primária: Quando as células B naïve maduras encontram um antígeno pela primeira vez, elas se transformam em linfoblastos, sofrem proliferação clonal e se diferenciam em células de memória, que têm a capacidade de responder ao mesmo antígeno no futuro, ou em plasmócitos maduros secretores de anticorpos. Após a primeira exposição há um período latente de dias até que qualquer anticorpo seja produzido. Inicialmente, apenas IgM é produzida. Depois desse período inicial, com a ajuda das células T, as células B podem rearranjar ainda mais seus genes de Ig e sofrer troca de classe para produzir imunoglobulinas antígeno-específicas (IgG, IgA ou IgE). Portanto, depois da primeira exposição, a resposta de anticorpos é lenta e inicialmente fornece proteção imune limitada.
Resposta imune secundária (anamnésica ou de reforço): Quando as células B e Th de memória são reexpostas ao mesmo antígeno, as células B de memória proliferam rapidamente, diferenciam-se em plasmócitos maduros e produzem prontamente grandes quantidades de anticorpos (principalmente IgG por causa de uma troca de classe induzida por células T). O anticorpo resultante também tem maior afinidade de ligação ao antígeno em razão da mutação nos genes que codificam as regiões variáveis do anticorpo. O anticorpo é então liberado no sangue e em outros tecidos, onde pode reagir com o antígeno. Dessa forma, após a reexposição, a resposta imunológica é tipicamente mais rápida e mais efetiva.
Células T
As células T derivam da célula-tronco hematopoiética e migram para o timo, onde passam por um processo de rigorosa seleção (12). Há 3 tipos principais de células T:
Helper
Reguladora (supressora)
Citotóxica
Na seleção tímica, as células T que reagem ao autoantígeno apresentado por moléculas CPH do próprio indivíduo (ou reagem fortemente a essas moléculas independentemente do antígeno apresentado) são eliminadas por apoptose, limitando a probabilidade de autoimunidade. Somente as células T que conseguem reconhecer antígenos não próprios complexados a moléculas próprias do CPH sobrevivem; elas deixam o timo para o sangue periférico e tecidos linfoides.
A maioria dos células T maduras expressa exclusivamente CD4 ou CD8, e possuem um receptor de superfície similar à imunoglobulina (Ig), responsável pela ligação ao antígeno, chamado de receptor de células T (TCR). Existem 2 tipos de TCR:
TCR alfa-beta: composto de cadeias alfa e beta de TCR; presente na maioria das células T
Gama-delta TCR: composto de cadeias gama e delta de TCR; presente em uma pequena população de células T
Os genes que codificam o TCR, como os genes da imunoglobulina, sofrem rearranjo, resultando em especificidade e afinidade definidas para o antígeno (13). A maioria das células T (aquelas com TCR alfa-beta) reconhece o peptídeo dos antígenos exibidos juntamente com a molécula de CPH de uma célula apresentadora de antígeno. Células T com TCR gama-delta podem reconhecer antígenos proteicos diretamente ou reconhecer antígenos lipídicos apresentados por uma molécula semelhante ao CPH chamada CD1. Consequentemente, o número de especificidades de células T é quase ilimitado.
Para que as células T alfa-beta sejam ativadas, o TCR deve se ligar ao complexo antígeno-CPH (ver figura ). Moléculas acessórias coestimuladoras também precisam interagir (p. ex., a CD28 na célula T interage com a CD80 e a CD86 na célula apresentadora de antígeno). Caso contrário, a célula T exposta ao antígeno se torna anérgica ou morre por apoptose (14, 15). Algumas moléculas acessórias (p. ex., CTLA-4 [antígeno 4 associado a linfócito T citotóxico] e PD-1 [proteína 1 de morte celular programada]) na célula T interagem com ligantes em células apresentadoras de antígenos (CD80/CD86 e PD-L1, respectivamente) para inibir células T previamente ativadas e, assim, atenuar a resposta imunitária.
Moléculas como CTLA-4 e PD-1 e seus ligantes são denominadas moléculas de checkpoint, porque denotam que a célula T precisa ser impedida de continuar sua atividade (16). As células cancerosas que expressam moléculas checkpoint podem, portanto, ser protegidas do sistema imunitário ao restringir a atividade de células T específicas ao tumor.
Anticorpos monoclonais que têm como alvo moléculas de checkpoint imune nas células T ou células tumorais (denominados inibidores de checkpoint imune, ver tabela ) são utilizados para impedir a modulação negativa das respostas imunes antitumorais e tratar de modo eficaz alguns cânceres e impulsionar a resposta antitumoral. Entretanto, como as moléculas de checkpoint imune também estão envolvidas na prevenção de outros tipos de resposta imune (como reações autoimunes autodirecionadas), os inibidores de checkpoint imune podem possibilitar a ocorrência de reações inflamatórias e autoimunes graves relacionadas com o sistema imunitário (tanto sistêmicas como específicas de órgãos) ou a exacerbação de doenças autoimunes (17, 18).
Polimorfismos no gene CTLA-4 estão associados a determinadas doenças autoimunes, incluindo esclerose múltipla, doença de Graves e diabetes tipo 1.
Modelo de dois sinais para ativação de células T
As cadeias alfa (α) e beta (β) do receptor de células T (TCR) ligam-se ao complexo antígeno-CPH numa célula apresentadora de antígeno (APC), e o CD4 ou o CD8 interagem com o CPH. Ambas as interações estimulam a célula T (sinal 1), por meio das cadeias CD3 acessórias. Contudo, sem coativação (segundo sinal), a célula T é considerada anérgica ou tolerante. O TCR é largamente estruturalmente homólogo ao receptor de células B; as cadeias α e β (ou gama [γ] e delta [δ]) apresentam regiões constantes (C) e variáveis (V). (1) = 1º sinal, (2) = 2º sinal. |
As células T auxiliares (Th) geralmente expressam CD4+, embora raramente possam expressar CD8+. Elas se diferenciam de células Th0 (T auxiliares indiferenciadas) em um dos seguintes subtipos:
Células Th1: em geral, as células Th1 promovem a imunidade mediada por células via células T citotóxicas e macrófagos e, portanto, estão particularmente envolvidas na defesa contra patógenos intracelulares (p. ex., vírus) ou células cancerosas. Elas também podem promover a produção de algumas classes de anticorpos (p. ex., subclasses de IgG, como IgG2 e IgG3).
Células Th2: são particularmente eficazes em promover a produção de anticorpos por células B (imunidade humoral) e, portanto, estão particularmente envolvidas no direcionamento de respostas contra patógenos extracelulares (p. ex., bactérias, fungos e parasitas); também são responsáveis pela inflamação alérgica e pela produção de IgE (19).
Células Th9: promovem a inflamação e estão envolvidas na regulação das respostas imunes.
Células Th17: podem promover a inflamação tecidual e, de modo semelhante às células Th2, promovem a imunidade contra patógenos extracelulares (p. ex., bactérias, fungos).
Células Th22: protegem as barreiras epiteliais (20).
Células Tfh (células T auxiliares foliculares): as células Tfh promovem respostas dos linfócitos B nos centros germinativos dos tecidos linfoides secundários (21).
Cada tipo de célula secreta diversas citocinas (ver tabela ). Diferentes padrões da produção de citocinas identificam outras células Th de fenótipos funcionais. Dependendo do agente patogênico estimulante, as células Th1 e Th2 podem, até certo ponto, regular negativamente a atividade um do outro, levando à dominância de uma resposta do Th1 ou Th2.
Quaisquer células T que possam reconhecer peptídeos derivados de autoantígenos normalmente são eliminadas durante o desenvolvimento das células T no timo. Se essas células T não forem deletadas, podem potencialmente evoluir para células autoimunes Th1, Th2, Th9, Th17 ou Th22, que podem levar ao desenvolvimento de doenças autoimunes.
Funções das células T
Tipo | Fator de transcrição característico | Substâncias produzidas | Função primária |
|---|---|---|---|
Th1 | T-bet | IFN gama IL-2 Linfotoxina (TNF-beta) TNF (TNF-alfa) | Facilitar as respostas macrofágica e citotóxica das células T Combater infecções intracelulares e tumores |
Th2 | GATA3 | IL-4 Il-5 IL-10 IL-13 | Estimular a produção de anticorpos pelas células B Promover a inflamação alérgica Combater a infestação parasitária |
Th9 | PU.1 | IL-9 | Promover as respostas inflamatórias |
Th17 | RORgammaT | IL-17 IL-21 IL-22 | Promover as respostas inflamatórias |
Th22 | AhR | IL-10 IL-13 IL-21 IL-22 | Promover a integridade da barreira epitelial facilitando o reparo tecidual e a cicatrização de feridas |
Tfh | Bcl-6 | IL-4 IL-10 IL-21 | Ajudar as células B do centro germinativo |
Tc | Subpopulações de células Tc (Tc1, Tc2, Tc9, Tc17 e Tc22) são análogas às subpopulações de Th em seus fatores de transcrição característicos | Perforina Granzimas FasL Citocinas* | Matar células infectadas |
Reguladora | Foxp3 | TGF beta IL-10 IL-35 | Suprimir as respostas imunes |
Células NKT | Subpopulações de células NKT foram descritas com fatores de transcrição e produção de citocinas característicos, semelhantes aos das subpopulações de Th e Tc | Citocinas* | Pode auxiliar a regular a resposta imunológica |
* Tc, também conhecidas como linfócitos T citotóxicos (CTL), podem ser subdivididas em Tc1, Tc2, Tc9, Tc17 e Tc22 de acordo com a produção de citocinas análoga à das células Th1, Th2, Th9, Th17 e Th22. | |||
FasL = ligante Fas; IFN = interferon; IL = interleucina; NK = natural killer; Tc = célula T citotóxica; TGF = fator de crescimento transformador; Th = célula T auxiliar; TNF = fator de necrose tumoral. | |||
A diferença entre as células Th é clinicamente relevante (22). Por exemplo, na hanseníase tuberculoide, a resposta é basicamente coordenada pela célula Th1; já no caso da hanseníase lepromatosa, a resposta dominante é da célula TH2. Uma resposta Th1 é característica de certas doenças autoimunes (p. ex., diabetes mellitus tipo 1, esclerose múltipla). Uma resposta de Th2 promove a produção de IgE e o desenvolvimento de doenças alérgicas, bem como ajuda as células B a produzir autoanticorpos em algumas doenças autoimunes (p. ex., doença de Graves, miastenia grave). As células Th17, por seu papel na inflamação, também podem contribuir para doenças autoimunes como psoríase (23) e artrite reumatoide (24). Pacientes com imunodeficiências caracterizadas por células Th17 defeituosos (p. ex., síndrome de hiper-IgE [Job]) são especialmente suscetíveis à infecção por Candida albicans e Staphylococcus aureus.
As células T reguladoras (Treg) (supressoras) medeiam a supressão das respostas imunológicas e normalmente expressam o fator de transcrição Foxp3 (25). Elas compreendem subconjuntos funcionais de células T que expressam CD4+ ou CD8+ e que também expressam Foxp3+:
As células Treg naturais se desenvolvem no timo.
As células Treg induzidas se desenvolvem a partir das células T convencionais ao encontrarem o antígeno na periferia
As células T reguladoras secretam citocinas com propriedades imunossupressoras (p. ex., fator de crescimento transformador [TGF]-beta e interleucina [IL]-10) depletam a interleucina-2 imunoestimuladora (IL-2) expressando altos níveis do componente CD25 do receptor de IL-2, ou suprimir a resposta imunológica por mecanismos que requerem contato célula a célula e envolvem moléculas de superfície celular (p. ex., CTLA-4). O principal papel das células Treg é prevenir respostas imunológicas excessivas, contribuindo para a resolução da inflamação e reduzindo a atividade alérgica e autoimune (26). Pacientes com mutações funcionais em FOXP3 desenvolvem a doença autoimune denominada síndrome IPEX (imunodesregulação, poliendocrinopatia, enteropatia, síndrome ligada ao X).
As células T citotóxicas (Tc, também denominadas linfócitos T citotóxicos [CTL]) são predominantemente células T que expressam CD8+. Uma pequena subpopulação de células T CD4+ pode adquirir função citotóxica (27). São essenciais para a eliminação de patógenos intracelulares, especialmente vírus. Células Tc também possuem um papel importante na rejeição de transplantes de órgãos.
O desenvolvimento dos CTL envolve 3 fases:
Uma célula precursora que, quando apropriadamente estimulada, pode se diferenciar em CTL
Uma célula efetora que se diferenciou e pode destruir seu alvo específico
Uma célula de memória que se apresenta quiescente (sem estímulo por muito tempo), mas que está sempre pronta para se tornar efetora, quando reestimulada pelo complexo antígeno-CPH original
As CTLs, assim como as células NK (natural killer), plenamente ativadas, podem destruir a célula-alvo infectada por indução de apoptose.
CTLs (Tc) podem secretar citocinas e, como as células Th, foram divididas nos tipos Tc1, Tc2, Tc9, Tc17 e Tc22 com base em seus padrões de produção de citocinas (28).
CTLs podem ser:
Singênicas: geradas em resposta a células próprias (autólogas) cujo CPH apresenta peptídeos derivados de infecção viral ou outras proteínas exógenas
Alogênicas: produzidas em resposta a células que expressam produtos de CPH estranhos (p. ex., nos transplantes de órgãos em que as moléculas CPH do doador não são compatíveis com as do receptor)
Algumas células Tc podem reconhecer diretamente CPH estranho (via direta); outros podem reconhecer fragmentos do CPH estranho apresentados pelo CPH próprio do paciente que recebe o transplante (via indireta).
Células T natural killer (NKT) são um subconjunto distinto de células T que expressam CD56+ e CD16+ (29), bem como o marcador pan-T CD3+. As células NKT ativadas podem ajudar a regular as respostas imunes. As células NKT diferem das células NK em termos de fenótipo e certas funções.
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29. Wu L, Van Kaer L. Natural killer T cells in health and disease. Front Biosci (Schol Ed). 2011;3(1):236-251. doi:10.2741/s148
Mastócitos
Os mastócitos estão presentes nos tecidos mucosos e conjuntivos por todo o corpo e são funcionalmente semelhantes a basófilos circulando no sangue (1).
Os grânulos dos mastócitos das mucosas contêm triptase e sulfato de condroitina; já os grânulos dos mastócitos do tecido conjuntivo apresentam triptase, quimase e heparina (2). Ao liberar esses mediadores, os mastócitos desempenham um papel importante na produção de respostas inflamatórias agudas. Os mastócitos também facilitam o reparo tecidual e a cicatrização de feridas e promovem funções homeostáticas fisiológicas (3).
Os basófilos e os mastócitos são a fonte de reações de hipersensibilidade do tipo I associadas à alergia atópica (4). Eles têm receptores de alta afinidade para IgE, denominados Fc-ípsilon RI (FcεRI). A desgranulação de mastócitos ou basófilos pode ser provocada pela ligação cruzada de receptores de IgE ou pelos fragmentos anafilatoxinas C3a e C5a do sistema complemento.
Referências sobre mastócitos
1. Pahima HT, Dwyer DF. Update on mast cell biology. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1115-1123. doi:10.1016/j.jaci.2024.12.1092
2. St John AL, Rathore APS, Ginhoux F. New perspectives on the origins and heterogeneity of mast cells. Nat Rev Immunol. 2023;23(1):55-68. doi:10.1038/s41577-022-00731-2
3. Boyce JA. Mast cells: beyond IgE. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(1):24-33. doi:10.1067/mai.2003.60
4. Theoharides TC, Valent P, Akin C. Mast Cells, Mastocytosis, and Related Disorders. N Engl J Med. 2015;373(19):1885-1886. doi:10.1056/NEJMc1510021
Células natural killer (NK)
As células natural killer (NK) pertencem a uma categoria de células coletivamente denominada células linfoides inatas (que também englobam as ILC1, ILC2 e ILC3). Elas são mais bem caracterizadas pela expressão dos marcadores de superfície CD2+, CD8+, CD16+ (um receptor para IgG-Fc) e CD56+ e por sua ausência de expressão de CD3 e CD4-.
As células NK representam 5 a 15% das células mononucleares do sangue periférico e têm um núcleo arredondado e citoplasma granular (1). Induzem a apoptose das células infectadas ou com várias outras anomalias por meio de diferentes vias. Como outras células linfoides inatas, não têm receptores para antígenos específicos; entretanto, algumas células NK tem algum tipo de memória imunológica.
Acredita-se que as células NK típicas sejam importantes na vigilância tumoral e na imunidade contra infecções virais (2). Elas expressam tanto receptores ativadores como inibidores. Os receptores ativadores nas células NK podem reconhecer muitos ligantes nas células-alvo [p. ex., a cadeia A (MICA) e a cadeia B (MICB) relacionadas com a classe I do CPH]. Os receptores inibitórios nas células NK reconhecem as moléculas do CPH de classe I. As células NK só podem destruir seus alvos quando não há sinal forte de receptores inibitórios. A presença de moléculas CPH da classe I (normalmente expressas nas células nucleadas), portanto, previne a destruição das células; sua ausência indica que a célula está infectada por certos vírus que regulam negativamente a expressão do CPH ou que sofreu transformação maligna com perda subsequente da expressão do CPH.
As células NK também podem secretar várias citocinas (p. ex., IFN gama, IL-1, TNF-alfa); são uma fonte importante de IFN gama. Ao secretar IFN-gama, as células NK podem influenciar o sistema imunológico adquirido, promovendo a diferenciação das células T auxiliares (helper) do tipo 1 (Th1) e inibindo a das células T auxiliares (helper) do tipo 2 (Th2).
Pacientes com deficiências de células NK (p. ex., alguns tipos de imunodeficiência combinada grave) são especialmente suscetíveis a infecções por herpes-vírus e infecções por papilomavírus humano, e as células NK podem desempenhar papéis protetores ou patogênicos no desenvolvimento de doenças autoimunes (3).
Referências sobre células NK
1. Mujal AM, Delconte RB, Sun JC. Natural Killer Cells: From Innate to Adaptive Features. Annu Rev Immunol. 2021;39:417-447. doi:10.1146/annurev-immunol-101819-074948
2. Wolf NK, Kissiov DU, Raulet DH. Roles of natural killer cells in immunity to cancer, and applications to immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2023; 23:90-105. doi:10.1038/s41577-022-00732-1
3. Yang Y, Day J, Souza-Fonseca Guimaraes F, Wicks IP, Louis C. Natural killer cells in inflammatory autoimmune diseases. Clin Transl Immunology. 2021;10(2):e1250. doi:10.1002/cti2.1250
Leucócitos polimorfonucleares
Os leucócitos polimorfonucleares, também chamados de granulócitos porque seu citoplasma contém grânulos, incluem:
Neutrófilos
Eosinófilos
Basófilos
Os leucócitos polimorfonucleares ocorrem na circulação e têm núcleos multilobados.
Neutrófilos
Os neutrófilos representam 40 a 70% do total de leucócitos circulantes (1). São a primeira linha de defesa do corpo contra infecções. Os neutrófilos maduros geralmente têm vida curta (variando de algumas horas a até 5 dias).
Durante as respostas inflamatórias agudas (p. ex., à infecção), os neutrófilos, atraídos por fatores quimiotáticos, utilizam moléculas de adesão no endotélio dos vasos sanguíneos para deixar a circulação e entrar nos tecidos. Sua principal função é fagocitar e digerir patógenos. Os microrganismos são destruídos pela ação de enzimas líticas e componentes reativos de oxigênio (p. ex., superóxido, ácido hipocloroso) ou pela liberação do conteúdo dos grânulos (p. ex., defensinas, proteases, proteína que aumenta a permeabilidade bactericida, lactoferrina e lisozimas). O DNA e as histonas também são liberados e, juntamente com componentes dos grânulos, como a elastase, produzem estruturas fibrosas chamadas armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) nos tecidos adjacentes; essas estruturas facilitam a destruição aprisionando as bactérias e focalizando a atividade enzimática (2). As armadilhas extracelulares de neutrófilos também participam tanto da promoção quanto da resolução da inflamação (3, 4).
Pacientes com imunodeficiências que afetam a capacidade dos fagócitos de assassinar agentes patogênicos (p. ex., doença granulomatosa crônica) são especialmente suscetíveis a infecções bacterianas e fúngicas crônicas.
Eosinófilos
Os eosinófilos representam até 5% dos leucócitos circulantes (5).
Eles visam organismos muito grandes para serem engolfados. Eosinófilos eliminam patógenos secretando substâncias tóxicas (p. ex., compostos de oxigênio reativo semelhantes àqueles produzidos nos neutrófilos), proteína básica principal (que é tóxica para parasitas), proteína catiônica eosinofílica (tem atividade citotóxica contra parasitas, bactérias e vírus, mas também pode mediar respostas inflamatórias em doenças alérgicas) e várias enzimas.
Eosinófilos circulantes, que aumentam em resposta a infecções parasitárias invasivas, alguns cânceres e como parte de uma resposta alérgica, também são uma fonte importante de mediadores inflamatórios (p. ex., prostaglandinas, leucotrienos, fator de ativação de plaquetas, muitas citocinas). Devido ao seu papel como mediadores inflamatórios, os eosinófilos estão implicados em uma série de doenças humanas, incluindo asma eosinofílica, granulomatose eosinofílica com poliangiite, esofagite eosinofílica e síndrome hipereosinofílica.
Basófilos
Basófilos constituem < 5% dos leucócitos circulantes (6). Os basófilos compartilham várias características com os mastócitos, embora esses 2 tipos de células pertençam a linhagens celulares distintas. Ambos têm receptores de alta afinidade para IgE, denominados Fc ípsilon RI (FcεRI). Quando essas células encontram certos antígenos, as moléculas bivalentes de IgE ligadas aos receptores sofrem ligação cruzada, desencadeando a desgranulação celular com liberação de mediadores inflamatórios pré-formados (p. ex., histamina, fator ativador de plaquetas) e a geração de mediadores recém-sintetizados (p. ex., leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos).
Referências sobre leucócitos polimorfonucleares
1. Burn GL, Foti A, Marsman G, Patel DF, Zychlinsky A. The Neutrophil. Immunity. 2021;54(7):1377-1391. doi:10.1016/j.immuni.2021.06.006
2. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-1535. doi:10.1126/science.1092385
3. Huang SU, O'Sullivan KM. The Expanding Role of Extracellular Traps in Inflammation and Autoimmunity: The New Players in Casting Dark Webs. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3793. doi:10.3390/ijms23073793
4. Schoen J, Euler M, Schauer C, et al. Neutrophils' Extracellular Trap Mechanisms: From Physiology to Pathology. Int J Mol Sci. 2022;23(21):12855. Published 2022 Oct 25. doi:10.3390/ijms232112855
5. Arnold IC, Munitz A. Spatial adaptation of eosinophils and their emerging roles in homeostasis, infection and disease. Nat Rev Immunol. 2024;24(12):858-877. doi:10.1038/s41577-024-01048-y
6. Zhang N, Zhang Z-M, Wang X-F. The roles of basophils in mediating the immune responses. European Journal of Inflammation. 2021;19. doi:10.1177/20587392211047644
