Fármacos para insuficiência cardíaca

Como a aldosterona pode ser produzida independentemente do sistema renina-angiotensina, seus efeitos adversos não são completamente inibidos, mesmo com o uso máximo de inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II. Assim, os antagonistas da aldosterona (também chamados antagonistas do receptor de mineralocorticoides) são frequentemente utilizados, particularmente para pacientes com sintomas moderados a graves ou sinais de insuficiência cardíaca.

Fármacos típicos incluem espironolactona, 25 a 50 mg por via oral uma vez ao dia e eplerenona, 25 a 100 mg por via oral uma vez ao dia (não causa ginecomastia em homens). Antagonistas da aldosterona podem reduzir a mortalidade, incluindo por morte súbita, em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 30% e IC crônica, ou IC aguda que complica um infarto agudo do miocárdio.

Deve-se interromper a suplementação de potássio. Os níveis séricos de potássio e creatinina devem ser verificados a cada 1 a 2 semanas durante as primeiras 4 a 6 semanas e após alterações da dose. A dose é reduzida se o nível de potássio estiver entre 5,0 e 5,5 mEq/L (5,5 mmol/L) e interrompida se o nível de potássio for > 5,5 mEq/L (5,5 mmol/L), se a creatinina aumentar acima de 2,5 mg/dL (220 micromol/L) ou se houver alterações no ECG da hiperpotassemia. Não se deve usar antagonistas da aldosterona em pacientes que receberam tanto um inibidor da ECA como um BRA devido ao risco elevado de hiperpotassemia e disfunção renal.

Em pacientes com ICFEr, um antagonista da aldosterona mais um inibidor da ECA ou um BRA é preferido em relação à combinação de um inibidor de ECA e um BRA.

Em pacientes com ICFEp, a espironolactona reduz a hospitalização por IC e provavelmente reduz a mortalidade cardiovascular (1). Assim, deve-se usar antagonistas da aldosterona em pacientes com ICFEp, particularmente se houver sobrecarrega de volume e/ou tiverem história de hospitalização por insuficiência cardíaca. Pode-se minimizar os diuréticos de alça, se necessário, para acomodar o uso dos antagonistas da aldosterona.

Todos os pacientes com iCFEr devem receber inibidores da ECA por via oral, a menos que haja contraindicação (p. ex., creatinina plasmática > 2,8 mg/dL [> 250 micromol/L], estenose da artéria renal bilateral, estenose da artéria renal em rim único ou angioedema prévio decorrente do uso de inibidores da ECA).

Os inibidores da ECA reduzem a produção de angiotensina II e a lise de bradicinina, mediadores que afetam o sistema nervoso simpático, a função endotelial, o tônus vascular e o desempenho miocárdico. Os efeitos hemodinâmicos incluem

• Vasodilatação arterial e venosa

• Diminuições sustentadas na pressão de enchimento do VE em repouso e aos esforços

• Resistência vascular sistêmica diminuída

• Efeitos favoráveis na remodelagem ventricular

Os inibidores da ECA prolongam a sobrevida e reduzem as hospitalizações por insuficiência cardíaca. Para os pacientes com aterosclerose e doença vascular, esses fármacos podem reduzir o risco de infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico. Para os diabéticos, elas retardam o início da nefropatia. Assim, os inibidores da ECA podem ser prescritos para pacientes com disfunção diastólica e para qualquer dessas doenças.

A dose inicial deve ser tipicamente baixa (de 25 a 50% da dose ideal, dependendo da pressão arterial e da função renal), ajustada de maneira gradual e crescente, se tolerada, no decorrer de 8 semanas e, em seguida, mantida indefinidamente. As doses alvo habituais dos fármacos representativos incluem enalapril 10 a 20 mg duas vezes ao dia, lisinopril 20 a 30 mg uma vez ao dia e ramipril 5 mg duas vezes ao dia; há muitas outras.

Se o efeito hipotensor (mais intenso em pacientes com hiponatremia ou depleção de volume) for desagradável, ele pode ser minimizado, geralmente, com a administração distinta de outros fármacos anti-hipertensivos ou com a redução da dose dos diuréticos concomitantes, utilizando um inibidor da ECA de longa duração (p. ex., perindopril), ou administrando a dose à beira do leito. Em geral, os inibidores da ECA provocam elevação moderada e reversível da creatina sérica em virtude da vasodilatação da arteríola glomerular eferente. O aumento inicial de 20 a 30% na creatinina não é motivo para a interrupção do fármaco, mas exige monitoramento mais atento, diminuições mais lentas da dose, redução da dose de diurético ou proscrição dos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). Devido ao efeito reduzido da aldosterona, pode haver retenção de potássio (hiperpotassemia), especialmente em pacientes recebendo suplementos de potássio. Ocorre tosse em 5 a 15% dos pacientes, provavelmente pelo acúmulo de bradicinina, mas deve-se considerar também outras causas. Ocasionalmente, ocorre exantema ou disgeusia. Angiodema é raro, mas pode ser potencialmente fatal e é uma contraindicação a inibidores da ECA. Alternativamente, é possível prescrever bloqueadores dos receptores da angiotensina II, embora a reatividade cruzada seja raramente relatada. Ambos estão contraindicados na gestação.

Eletrólitos séricos e a função renal devem ser avaliados antes de iniciar o inibidor da ECA, após 1 mês e após cada aumento significativo da dose ou alteração da condição clínica. Se houver desenvolvimento de desidratação ou baixa função renal decorrente de doença aguda, pode ser necessária a diminuição da dose do inibidor da ECA ou interrupção temporária do fármaco.

Na ICFEp, um ensaio clínico randomizado controlado demonstrou que o inibidor da ECA, perindopril, melhorou a capacidade de exercícios. Ele não melhorou a sobrevida, embora tenha havido uma taxa alta de cruzamento do placebo para o inibidor da ECA nesse ensaio (2). Dada a prevalência muito alta da hipertensão na ICFEp, é razoável usar um inibidor da ECA para controlar a hipertensão nesses pacientes porque esses fármacos podem ter efeitos benéficos secundários sobre a capacidade de exercícios nesses pacientes.

Esses fármacos não são comprovadamente superiores aos inibidores da ECA, mas são menos propensos a causar tosse e angioedema; podem ser usados quando esses efeitos adversos proíbem o uso de inibidores da ECA.

Na ICFEr crônica, inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II são igualmente eficazes. As doses por via oral ideais e usuais são as seguintes: valsartana, 160 mg, duas vezes ao dia; candesartana, 32 mg, uma vez ao dia; e losartana, 50 a 100 mg, uma vez ao dia. Introdução, ajuste para cima da dose e monitoramento de bloqueadores dos receptores da angiotensina II e inibidores da ECA são semelhantes. Como os inibidores da ECA, os bloqueadores dos receptores da angiotensina II podem causar disfunção renal reversível e pode ser necessário reduzir ou suspender temporariamente a dose durante uma doença aguda desidratante.

É improvável que o acréscimo de um BRA a um regime de inibidor da ECA, betabloqueador e antagonista da aldosterona seja útil e deve ser evitada, dado o risco de hiperpotassemia. Se um paciente que está tomando um inibidor da ECA ou um BRA continuar sintomático, deve-se iniciar um antagonista da aldosterona e/ou um inibidor do receptor da angiotensina/neprilisina (RAIN).

Na ICFEp, um grande ensaio clínico randomizado do candesartan (3) demonstrou redução do número de internações por insuficiência cardíaca recorrente; mas hospitalização foi um resultado secundário. Em outro ensaio (4) o irbesartan não foi associado a qualquer melhoria nos resultados da ICFEp. Portanto, bloqueadores dos receptores da angiotensina II só devem ser usados na ICFEp se já estiverem sendo usados para tratar hipertensão, doença renal diabética ou microalbuminúria.

Bloqueadores dos receptores da angiotensina IIsão contraindicados na gestação.

INRAs são uma nova combinação farmacológica para o tratamento da insuficiência cardíaca. Incluem um BRA e uma nova classe de fármacos, inibidores da neprilisina (p. ex., sacubitril). Neprilisina é uma enzima envolvida na decomposição de substâncias vasoativas como o peptídeo natriurético encefálico (tipo B) (BNP) e outros peptídeos. Inibindo a decomposição do BNP e outros peptídeos vasoativos benéficos, esses fármacos reduzem a pressão arterial, diminuem a pós-carga e aumentam a natriurese. Como os inibidores da neprilisina aumentam os níveis de BNP, deve-se usar os níveis de NTproBNP (que não são aumentados pelo fármaco) para ajudar a diagnosticar e tratar insuficiência cardíaca.

Na ICFEr, um grande ensaio clínico randomizado e controlado (5) comparou o sacubitril/valsartan com o enalapril em pacientes com IC de classes funcionais II a IV da NYHA (New York Heart Association) (ver tabela Classificação da insuficiência cardíaca da NYHA). Sacubitril/valsartan reduziu os desfechos primários da mortalidade cardiovascular combinada ou hospitalizações por insuficiência cardíaca; o número necessário para tratar foi 21. Sacubitril/valsartan também reduziu a mortalidade por todas as causas. Assim, deve-se considerar sacubitril/valsartan ARNI em todos os pacientes com ICFEr estável, particularmente aqueles com sintomas de classes II ou III da NYHA em tratamento clínico ideal orientada por diretrizes e que apresentam níveis elevados de peptídeo natriurético antes de iniciar o tratamento. Evidências corroboram a transição precoce dos pacientes da ECA/BRA para RAIN, mesmo no contexto hospitalar em que os pacientes terão menos congestão pulmonar e podem ter menos reinternações precoces.

Existem 3 dosagens de sacubitril/valsartan: 24/26 mg, 49/51 mg e 97/103 mg, todas tomadas por via oral duas vezes ao dia. A dose inicial é 49/51 mg por via oral duas vezes ao dia para pacientes que já estavam em uso de um inibidor da ECA ou um BRA, e 24/26 mg para pacientes que estavam em uso de uma dose baixa de um inibidor da ECA ou um BRA (p. ex., ≤ 10 mg de enalapril por dia) ou naqueles pacientes que nunca usaram inibidores da ECA/BRA ou que têm pressão arterial baixa/limítrofe. Deve-se descontinuar os inibidores da ECA 36 horas antes do início do sacubitril/valsartan. Pacientes previamente tomando um BRA podem simplesmente alternar para sacubitril/valsartan sem um período de descanso.

Complicações associadas ao uso de RAIN incluem hipotensão, hiperpotassemia, insuficiência renal e angioedema. Associa-se o sacubitril ao valsartan (um BRA) devido ao aumento do risco de angioedema com o uso apenas de sacubitril ou em combinação com um inibidor da ECA. Por esse razão, a terapia combinada com IECA/RAIN é absolutamente contraindicada.

Na ICFEp, um estudo de fase 2 mostrou que sacubitril/valsartan e ARNI reduziram os níveis de NTproBNP em 12 semanas e o volume atrial esquerdo em 36 semanas. O estudo PARAGON HF, realizado em uma população estável de pacientes com ICFEp, demonstrou redução não significativa da quantidade de mortes e hospitalização (6, 7). Entretanto, pode ter havido taxas mais baixas de hospitalização — estudos adicionais são necessários.

Em pacientes com ICFEr, betabloqueadores, a menos que contraindicados (por asma, bloqueio atrioventricular de 2º ou 3º grau ou intolerância significativa anterior), são cruciais para o tratamento e um acréscimo importante aos inibidores da ECA nesses pacientes. Na ICFEr, é melhor iniciar os betabloqueadores quando o paciente não tem nenhuma evidência de congestão pulmonar. Betabloqueadores específicos como carvedilol e metoprolol succinato (isto é, metoprolol de longa duração) melhoram a ração de ejeção do ventrículo esquerdo, a sobrevida e outros resultados cardiovasculares importantes em pacientes com ICFEr crônica, incluindo aqueles com sintomas graves.

Em pacientes com ICFEp, os betabloqueadores não mostraram benefícios claros nos ensaios clínicos. Contudo, análises de grandes bancos de dados sugeriram que o uso de betabloqueadores está associado a melhores desfechos na ICFEp, apesar da prevalência relativamente alta de incompetência cronotrópica (isto é, incapacidade de aumentar a frequência cardíaca em resposta ao aumento da demanda por esforço) na ICFEp. Todas as principais diretrizes para insuficiência cardíaca recomendam o uso de betabloqueadores como terapia de primeira linha para doenças em que se indica o controle da frequência ventricular (isto é, controle da frequência ventricular com fibrilação atrial).

A dose inicial deve ser baixa (um quarto da dose ideal diária) e, em seguida, aumentada gradualmente no decorrer de 8 semanas, se tolerada. Os efeitos inotrópicos negativos agudos do betabloqueio podem inicialmente causar depressão cardíaca e retenção de líquidos. Em tais casos justificam-se não só o aumento temporário da dose de diurético, mas um aumento mais lento e gradual da titulação da dose de betabloqueador. A tolerância pode melhorar com o tempo, e deve-se envidar esforços para alcançar as doses-alvo. As doses por via oral alvo comuns são carvedilol, 25 mg duas vezes ao dia (50 mg duas vezes ao dia, para pacientes ≥ 85 kg), bisoprolol, 10 mg, uma vez ao dia, metoprolol, 50 a 75 mg duas vezes ao dia (tartarato) ou 200 mg, uma vez ao dia (succinato de liberação prolongada). Carvedilol, um betabloqueador não seletivo de 3ª geração, também é um vasodilatador com efeitos alfabloqueadores e antioxidantes; é o betabloqueador preferido e mais amplamente estudado, mas é mais caro em muitos países. Alguns betabloqueadores (p. ex., bucindolol e xamoterol) não parecem ser benéficos e podem ser perigosos.

Durante uma grave descompensação aguda, os betabloqueadores não devem ser iniciados até que os pacientes estejam estáveis e haja pouca evidência de retenção de líquido. Para pacientes com ICFEr com agudização da IC que já estão tomando um betabloqueador, não se deve diminuir ou suspender a dose, a menos que absolutamente necessário. Frequentemente, pode-se manter a dose de betabloqueador em pacientes com agudização de insuficiência cardíaca se a dose de diurético for temporariamente aumentada.

Na ICFEr após o tratamento inicial, a frequência cardíaca e o consumo miocárdico de oxigênio diminuem, o volume de ejeção e a pressão de enchimento não se alteram. Com a frequência cardíaca mais baixa, a função diastólica melhora. O enchimento ventricular retorna a um padrão mais normal (aumentando na protodiástole), o que parece menos restritivo. A melhora da função miocárdica é mensurável em muitos pacientes após 6 a 12 meses, mas pode demorar mais; a fração de ejeção e o débito cardíaco aumentam e a pressão de enchimento do VE diminui. A capacidade de esforço melhora.

A digoxina inibe a bomba de sódio-potássio (Na+, K+ -ATPase). Consequentemente, causa fraco inotropismo positivo, reduz a atividade simpática, bloqueia o nó AV (diminuindo a frequência ventricular na fibrilação atrial ou prolongando o intervalo PR em ritmo sinusal), reduz a vasoconstrição e melhora o fluxo sanguíneo renal. A digoxina é excretada pelos rins; sua meia-vida de eliminação é de 36 a 40 horas em pacientes com função renal normal.

Digoxina não traz benefícios para a sobrevida, porém, quando usada com diuréticos e inibidores da ECA, pode auxiliar no controle dos sintomas, reduzindo a probabilidade de internação em pacientes com ICFEr. Mas por causa da disponibilidade de um grande número de tratamentos para ICFEr baseados em evidências, o uso de digoxina caiu significativamente e reserva-se para pacientes com sintomas significativos, apesar do tratamento ideal com outros fármacos que diminuem a mortalidade. Não se deve usar digoxina na ICFEp, a menos que esteja sendo usada para controlar a frequência cardíaca na fibrilação atrial concomitante ou para aumentar a função VD em pacientes com insuficiência do VD. A digoxina é mais eficaz em pacientes com grandes volumes diastólicos finais do VE e uma 3ª bulha cardíaca (B3). A retirada abrupta da digoxina pode aumentar o número de hospitalizações e piorar os sintomas.

Nos pacientes com função renal normal, a digoxina (0,125 a 0,25 mg por via oral uma vez ao dia, dependendo de idade, sexo e dimensões corporais) atinge a digitalização completa em torno de 1 semana (5 meias-vidas). Pode-se obter digitalização mais rápida com digoxina, 0,5 mg, IV durante 15 minutos, seguida de 0,25 mg, após 8 e 16 horas, ou com 0,5 mg por via oral seguida de 0,25 mg, após 8, 16 e 24 horas. Os padrões de prescrição variam amplamente de acordo com os médicos e países, mas geralmente utilizam-se doses mais baixas do aquelas usadas no passado, e um nível mínimo de digoxina (8 a 12 horas pós-dose) de 0,8 a 1,2 ng/mL (1 a 1,5 nmol/L) é preferível. Além disso, diferentemente do tratamento da fibrilação atrial, normalmente há poucas razões para digitalizar rapidamente (isto é, carga de digoxina) pacientes com insuficiência cardíaca. Assim, simplesmente iniciar a digoxina a 0,125 mg por via oral uma vez ao dia (em pacientes com função renal normal) ou digoxina a 0,125 mg por via oral toda segunda, quarta e sexta-feira (em pacientes com função renal anormal) é suficiente em pacientes com insuficiência cardíaca.

A toxicidade da digoxina é uma preocupação, especialmente em pacientes com disfunção renal e, talvez, em mulheres. Esses pacientes podem exigir uma dose oral mais baixa, assim como pacientes idosos, pacientes com baixa massa corporal magra e pacientes também tomando amiodarona. A digoxina tem uma janela terapêutica estreita. Os efeitos tóxicos mais importantes são arritmias que põem a vida em risco (p. ex., fibrilação ventricular, taquicardia ventricular e bloqueio AV completo). Taquicardia ventricular bidirecional, taquicardia juncional não paroxística na vigência de fibrilação atrial e hiperpotassemia são sinais graves de intoxicação digitálica. Podem ocorrer náuseas, vômito, anorexia, diarreia, confusão, ambliopia e, raramente, xeroftalmia. Se houver hipopotassemia ou hipomagnesemia (geralmente decorrente do uso de diurético), doses e níveis séricos mais baixos podem desencadear intoxicação. Deve-se monitorar os níveis de eletrólitos em pacientes que estão tomando diuréticos e digoxina, de maneira que, se possível, essas alterações sejam prevenidas; diuréticos poupadores de potássio podem ajudar.

Quando ocorre toxicidade por digoxina, deve-se interromper o fármaco; deve-se corrigir anormalidades eletrolíticas (IV se as anormalidades são graves e a toxicidade é aguda). Pacientes com intoxicação grave devem ser internados em unidade de observação e deve-se administrar Fab antidigoxina (fragmentos de anticorpos antidigoxina ovinos), se houver arritmias ou se a ingestão significativamente excessiva for acompanhada de potássio sérico > 5 mEq/L (> 5 mmol/L). Fab antidigoxina também é útil para tratar intoxicação glicosídica decorrente da ingestão de plantas. A dose está baseada no nível sérico estável de digoxina ou na quantidade total ingerida. Tratam-se as arritmias ventriculares com lidocaína ou fenitoína. O bloqueio AV com baixa frequência ventricular pode exigir marca-passo transvenoso temporário. O isoproterenol está contraindicado, pois aumenta o risco de arritmia ventricular.

Prescrevem-se diuréticos para todos os pacientes com insuficiência cardíaca (independentemente da fração de ejeção basal) que têm sobrecarga de volume atual ou anterior; ajusta-se a dose para a menor dose possível que estabilize o peso e alivie os sintomas.

Deve-se usar inicialmente diuréticos de alça para controlar a sobrecarga de volume, mas deve-se reduzir sua dose quando possível em favor de antagonistas da aldosterona.

Diuréticos de alça comumente usados incluem furosemida, bumetanida e torsemida. A dose inicial desses fármacos depende do fato de o paciente já ter recebido diuréticos de alça. Doses iniciais comuns são: furosemida, 20 a 40 mg por via oral uma ou duas vezes ao dia; bumetanida, 0,5 a 1,0 mg por via oral uma vez ao dia; e torsemide, 10 a 20 mg por via oral uma vez ao dia. Se necessário, pode-se titular os diuréticos de alça até as seguintes doses: furosemida, 120 mg por via oral duas vezes ao dia; bumetanida, 2 mg por via oral duas vezes ao dia; e torsemida 40 mg por via oral duas vezes ao dia com base na resposta e na função renal. Bumetanida e a torsemida têm melhor biodisponibilidade do que a furosemida. Se houver alternância entre diferentes diuréticos de alça, os pacientes devem receber doses equivalentes. Furosemida 40 mg é equivalente a 1 mg de bumetanida e ambas as doses equivalem a 20 mg de torsemida.

Em casos refratários, pode-se usar diuréticos de alça IV ou metolazona 2,5 a 10 mg por via oral para um efeito aditivo. Infusão de furosemida IV (5 a 10 mg/hora) ou outros diuréticos de alça pode ser útil em pacientes selecionados com edema grave. Deve-se administrar uma dose em bolus do diurético de alça antes de iniciar uma infusão IV e antes de cada aumento na taxa de infusão.

Os diuréticos de alça (particularmente quando usados com metolazona) podem provocar hipovolemia com hipotensão, hiponatremia, hipomagnesemia e hipopotassemia grave. Em geral, a dose de diurético exigida de maneira aguda pode ser gradualmente reduzida; o alvo é a dose mais baixa possível que mantém o peso estável e controla os sintomas. Quando a insuficiência cardíaca melhora, o diurético pode ser interrompido se outros fármacos melhoram a função cardíaca e aliviam os sintomas da IC. O uso de doses maiores que as necessárias de diuréticos reduz o débito cardíaco, prejudica a função renal, provoca hipopotassemia, e aumenta a mortalidade. Os eletrólitos séricos e função renal são monitorados, inicialmente todos os dias (quando os diuréticos são administrados IV) e subsequentemente, conforme necessário, em particular após um aumento da dose.

Deve-se acrescentar um antagonista da aldosterona, espironolactona ou eplerenona no início para compensar o efeito da perda de potássio com doses elevadas dos diuréticos de alça. É possível provocar hiperpotassemia, especialmente quando também se utilizam inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II, de modo que ainda é necessário monitorar os eletrólitos, especialmente durante uma doença que causa desidratação e pode causar disfunção renal. Antagonistas da aldosterona podem ser especialmente benéficos na insuficiência ventricular direita crônica, em que o congestionamento hepático resulta em níveis elevados de aldosterona à medida que seu metabolismo é reduzido. Para reduzir o risco de hiperpotassemia, geralmente deve-se administrar os antagonistas da aldosterona apenas para pacientes cujo nível de potássio é < 5,0 mEq/L (< 5 mmol/L), creatinina sérica < 2,5 mg/dL (< 221 micromol/L), e TFG > 30 mL/min/1,73 m². Além disso, deve-se notar que a dose equivalente de eplerenona é o dobro da espironolactona (isto é, espironolactona 25 mg = eplerenona 50 mg).

Normalmente não se usam diuréticos tiazídicos isoladamente, a menos que administrados como tratamento da hipertensão; mas pode-se acrescentar um diurético tiazídico a um diurético de alça para diurese adicional e para reduzir a dose do diurético de alça. Pode-se usar hidroclorotiazida, metolazona e clortalidona dessa maneira.

Se necessário, pacientes confiáveis são orientados a tomar doses adicionais de diuréticos, quando houver aumento de peso ou edema periférico. Se o ganho de peso persistir, devem procurar atenção médica imediatamente.

Antagonistas do receptor de vasopressina (hormônio antidiurético) não são frequentemente utilizados, embora possam se úteis nos casos de hiponatremia refratária grave em pacientes com insuficiência cardíaca.

Há uma corrente para dentro de sódio/potássio que passa por um determinado canal fechado (canal estranho ou em forma de "f") nas células do nó sinoatrial (marca-passo cardíaco) localizadas no átrio posterior direito. Essa corrente é às vezes chamada corrente interna estranha (I_f). A inibição dessa corrente prolonga o tempo necessário para alcançar a despolarização espontânea crítica das células marcapasso e, assim, reduz a frequência cardíaca.

A ivabradina é um bloqueador do canal I_f que atua no nó sinoatrial diminuindo a frequência cardíaca. Como os receptores estão presentes apenas nas células marca-passo do coração, esses fármacos não têm outros efeitos cardíacos (isto é, não afetam diretamente a contratilidade) e não são úteis para o tratamento de pacientes que não estão no ritmo sinusal. Atualmente, ivabradina é atualmente recomendado para uso em pacientes com ICFER que têm insuficiência cardíaca sintomática, ritmo sinusal normal e frequência cardíaca > 70 bpm, apesar da terapia medicamentosa direcionada por diretrizes (que deve incluir betabloqueadores). Em geral, pacientes que podem se beneficiar da ivabradina são aqueles com ICFEr e sintomas da classe II ou classe III da NYHA (New York Heart Association) (ver tabela Classificação da insuficiência cardíaca da NYHA) e frequência cardíaca > 70 bpm em uso de dose alvo de betabloqueador ou aqueles que não são capazes de tolerar um aumento adicional na dose do betabloqueador (8).

A dose inicial de ivabradina é 2,5 a 5 mg por via oral, duas vezes ao dia, titulada em intervalos de 2 semanas até uma frequência cardíaca de 50 a 60 batimentos/minuto; a dose máxima é 7,5 mg, duas vezes ao dia.

Atualmente, a ivabradina é o único fármaco dessa classe.

Utilizam-se inibidores de SGLT2 no tratamento do diabetes para bloquear a reabsorção de glicose, causando assim glicosúria e redução da glicemia. Também podem ter efeitos sobre o miocárdio e a vasculatura. Esses fármacos mostraram anteriormente prevenir o início da insuficiência cardíaca em pacientes com diabetes tipo 2. Um membro dessa classe, dapagliflozina, mostrou melhorar os sintomas e a qualidade de vida e diminuir a hospitalização e a mortalidade em pacientes com ICFEr, quando adicionado ao tratamento padrão em pacientes com níveis elevados de peptídeo natriurético; o benefício foi semelhante em pacientes com e sem diabetes (9). Em um ensaio clínico recente, a adição de empagliflozina, um inibidor da SGLT2, à terapia usual mostrou reduzir as hospitalizações e a morte de pacientes com ICFEp, com ou sem diabetes (10).

Pode-se administrar dapagliflozina e empagliflozina por via oral, 10 mg, uma vez ao dia. Com o tratamento, há uma redução leve (10 a 15%) na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) que não progride, glicosúria e uma pequena redução do peso corporal. Os riscos são infecção fúngica genital e, em pacientes com diabetes, risco muito pequeno de hipoglicemia e cetoacidose diabética. Em geral, esses fármacos não são indicados para pacientes com diabetes tipo I, hipotensão arterial, baixa TFGe (< 30 mL/min/1,73 m²) ou piora rápida da função renal.

Outros inibidores da SGLT2 (p. ex., canagliflozina, ertugliflozina) não foram estudados diretamente na IC, mas a análise secundária dos estudos sobre diabetes sugere que também podem ser benéficos.

Hidralazina mais dinitrato de isossorbida pode ajudar os pacientes verdadeiramente intolerantes aos inibidores da ECA ou BRAs (em geral, por causa de disfunção renal significativa), embora estudos limitados mostrem benefício a longo prazo dessa combinação. Entretanto, em pacientes de ascendência africana, essa combinação, quando adicionada à terapia padrão, mostrou reduzir as taxas de mortalidade e hospitalização e melhorar a qualidade de vida. Como os vasodilatadores, esses fármacos melhoram a hemodinâmica, reduzem a regurgitação valvar e aumentam a capacidade de esforço, sem provocar comprometimento renal significativo.

Quando usada em vez do tratamento com ECA/BRA, a hidralazina é iniciada a 25 mg por via oral 4 vezes ao dia e aumentada a cada 3 a 5 dias para uma dose total alvo de 300 mg/dia, embora muitos pacientes não sejam capazes de tolerar > 200 mg/dia em decorrência de hipotensão. Inicia-se dinitrato de isossorbida com 20 mg por via oral 3 vezes ao dia (com intervalo de 12 hora, sem nitrato), elevando-se a dose ideal de 40 a 50 mg 3 vezes ao dia. Não está estabelecido se doses mais baixas (geralmente utilizadas na prática clínica) oferecem benefícios a longo prazo. Em geral, os vasodilatadores foram substituídos pelos inibidores da ECA, os quais são mais fáceis de serem utilizados, geralmente são mais bem tolerados e têm maior benefício comprovado.

Quando adicionados à terapia com ECA/BRA, nitratos de hidralazina podem beneficiar pacientes de ascendência africana com ICFEr. Nesse caso, a dose inicial da hidralazina é de 37,5 mg e do dinitrato de isossorbida é de 20 mg por via oral, 3 vezes ao dia, com a dose máxima de 75 mg e 40 mg, 3 vezes ao dia. Essas doses também estão disponíveis como uma dose fixa combinada. A decisão de adicionar ou substituir a terapia com hidralazina-nitrato a um ECA/BRA em pacientes de ascendência africana com IC é específica ao paciente e frequentemente determinada pela tolerância ao fármaco e ônus dos sintomas. Em geral, deve-se utilizar a terapia com inibidores do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA)(ECA, BRA ou IRAN) nessa população, se tolerada.

Nitratos isolados podem aliviar os sintomas da insuficiência cardíaca em pacientes com ICFEr; pode-se ensinar os pacientes a usar spray de nitroglicerina sublingual conforme necessário para dispneia aguda e um adesivo transdérmico para dispneia noturna ou por esforço. Na ICFEr, nitratos são seguros, efetivos e bem tolerados e são especialmente úteis em pacientes com insuficiência cardíaca e angina. Os efeitos colaterais incluem hipotensão e cefaleia. O mononitrato de isossorbida foi testado na ICFEp (11), em que mostrou estar associado a um aumento dos efeitos adversos (p. ex., cefaleia) e atividade física reduzida. Assim, deve-se evitar o uso rotineiro de nitratos de ação prolongada na ICFEp.

Outros vasodilatadores como bloqueadores de canais de cálcio não são usados para tratar disfunção sistólica VE. As di-hidropiridinas de curta ação (p. ex., nifedipino) e as não di-hidropiridinas (p. ex., diltiazem e verapamil) são deletérias. Entretanto, anlodipino e felodipino são mais bem tolerados e podem ser úteis para os portadores de insuficiência cardíaca associada à hipertensão e à angina. Ambos os fármacos podem provocar edema periférico; raramente, o anlodipino pode causar edema pulmonar. O felodipino não deve ser tomado com suco de toranja, que aumenta significativamente os níveis plasmáticos e os efeitos adversos pela inibição do metabolismo do citocromo P450. Para pacientes com ICFEp, podem-se usar bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos como a amlodipina, se necessário, para tratar hipertensão ou isquemia; não diidropiridínicos como diltiazem ou verapamil para controlar a frequência ventricular na fibrilação atrial. Utiliza-se frequentemente verapamil para tratar cardiomiopatia hipertrófica.

Avaliaram-se vários fármacos inotrópicos positivas na insuficiência cardíaca, mas, com exceção da digoxina, todas aumentam o risco de morte. Esses fármacos podem ser agrupadas de acordo com o modo de ação adrenérgico (noradrenalina, adrenalina, dobutamina, dopamina) ou não adrenérgico (enoximone, milrinona, levosimendan [sensibilizadores de cálcio]). As infusões IV regulares de inotrópicos (p. ex., dobutamina) em regime ambulatorial foram anteriormente tentadas, mas descobriu-se que aumentam a mortalidade e não são recomendadas. Mas pode-se usar infusões contínuas de inotrópicos como dobutamina ou milrinona para fins paliativos em pacientes não internados com ICFEr grave.

Vericiguat é um estimulador oral de guanilato ciclase solúvel que potencializa a via da guanosina monofosfato cíclica (GMP) e sensibiliza a guanilato ciclase solúvel ao óxido nítrico endógeno, resultando em vasodilatação pulmonar. Um ensaio clínico em pacientes com ICFEr crônica com evidências de piora da IC demonstrou redução da mortalidade cardiovascular ou internações por IC em pacientes randomizados para receber vericiguat (12). O vericiguat pode, portanto, ser uma opção para melhorar os desfechos em pacientes com ICFEr com piora dos sintomas de IC.

1. 1. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al: Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 370:1383–1392, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1313731

2. 2. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al: The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 27:2338–2345, 2006. doi: 10.1093/eurheartj/ehl250

3. 3. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 362:777, 2003. doi: 10.1016/S0140-6736(03)14285-7

4. 4. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 359:2456–2467, 2008. doi: 10.1056/NEJMoa0805450

5. 5. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 371:993–1004, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1409077

6. 6. Solomon SD, McMurray JJ, Anand IS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 381:1609–1620, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1908655

7. 7. McMurray JJV, Jackson AM, LAM CSP, et al: Effects of sacubitril-valsartan Versus valsartan in women compared with men with heart failure and preserved ejection fraction: Insights From PARAGON-HF. Circulation 41(5):338–351, 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044491

8. 8. Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al: Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 376(9744):875–885, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1

9. 9. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 381(21):1995–2008, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911303

10. 10. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al: Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 385(16):1451-1461, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Epub 2021 Aug 27. PMID: 34449189.

11. 11. Redfield M, Anstrom KJ, Levine JA, et al: Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 373:2314–2324, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1510774

12. 12. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al: Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 382(20):1883–1893, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915928