A sarcoidose é uma doença inflamatória que resulta em granulomas sem caseificação em um ou mais órgãos e tecidos; a etiologia é desconhecida. Os pulmões e o sistema linfático são afetados com mais frequência, mas a sarcoidose pode comprometer qualquer órgão. Os sintomas pulmonares variam de nenhum a tosse, dispneia durante esforço e, raramente, insuficiência respiratória ou de outro órgão. Primeiramente, de maneira geral, presume-se o diagnóstico pelo comprometimento pulmonar evidenciado por exames de imagem do tórax (radiografia ou tomografia computadorizada), confirmando-se por biópsia e exclusão de outras causas de inflamação granulomatosa. O curso clínico da sarcoidose é heterogêneo e imprevisível. A maioria dos pacientes é assintomática no momento do diagnóstico e entra em remissão sem tratamento. O tratamento geralmente é indicado em pacientes sintomáticos. O tratamento de primeira linha é com corticoides. O prognóstico é excelente para a doença limitada, mas é ruim para a doença mais avançada.
Epidemiologia da sarcoidose
A sarcoidose mais comumente afeta indivíduos na faixa etária de 20 a 40 anos, mas, eventualmente, acomete crianças e idosos. A sarcoidose tem distribuição mundial, mas a prevalência é maior em afro-americanos e pessoas de origem étnica do norte da Europa, especialmente escandinavos. A apresentação da doença varia amplamente conforme a origem étnica e racial, sendo que pacientes norte-americanos negros apresentam manifestações extratorácicas mais graves e frequentes (1). A sarcoidose é um pouco mais prevalente em mulheres.
Referência sobre epidemiologia
1. Baughman RP, Field S, Costabel U, et al. Sarcoidosis in America. Analysis Based on Health Care Use. Ann Am Thorac Soc 2016;13(8):1244-1252. doi:10.1513/AnnalsATS.201511-760OC
Etiologia da sarcoidose
Admite-se que a sarcoidose decorra de uma resposta inflamatória exagerada a certos antígenos desencadeantes em indivíduos geneticamente suscetíveis (1, 2). Embora incerto, os deflagradores propostos incluem
Agentes infecciosos: Propionibacterium acnes e micobactérias (potencialmente a proteína catalase-peroxidase [mKatG] do Mycobacterium tuberculosis)
Exposições ambientais: mofo ou bolor e certas substâncias não identificadas (orgânicas e inorgânicas) presentes em locais de trabalho com odores de mofo
Exposições ocupacionais: emprego em indústrias de metal (berílio), agricultura e uso de pesticidas, trabalhadores de navios, bombeiros e socorristas que responderam aos ataques ao World Trade Center (3)
O tabagismo está inversamente correlacionado com sarcoidose (2).
Evidências que apoiam a susceptibilidade genética incluem (4):
Taxa mais alta de concordância da doença em gêmeos monozigóticos do que gêmeos dizigóticos
Maior prevalência de sarcoidose entre os parentes de 1ª ou 2ª grau de pacientes que têm sarcoidose
Aumento acentuado do risco relativo de desenvolver sarcoidose em irmãos de pacientes com sarcoidose
Identificação de vários antígenos leucocitários humanos (HLA), e não HLA possivelmente associados ao risco, curso e fenótipos de sarcoidose
Por exemplo, o haplótipo HLA-DRB1*03/DQB1*02 está associado à síndrome de Löfgren e prediz um prognóstico excelente, em contraste com o HLA-DRB1*15/HLA DQB1*0602, que prediz uma doença persistente.
Referências sobre etiologia
1. Chen ES, Moller DR. Etiologies of Sarcoidosis. Clin Rev Allergy Immunol 2015;49(1):6-18. doi:10.1007/s12016-015-8481-z
2. Newman LS, Rose CS, Bresnitz EA, et al. A case control etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(12):1324-1330. doi:10.1164/rccm.200402-249OC
3. Newman KL, Newman LS. Occupational causes of sarcoidosis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12(2):145-150. doi:10.1097/ACI.0b013e3283515173
4. Iannuzzi MC. Advances in the genetics of sarcoidosis. Proc Am Thorac Soc 2007;4(5):457-460. doi:10.1513/pats.200606-136MS
Fisiopatologia da sarcoidose
O antígeno desconhecido deflagra uma resposta imunológica mediada por células, caracterizada pelo acúmulo de células T e macrófagos, liberação de citocinas e quimiocinas, incluindo fator de necrose tumoral alfa, e organização das células responsivas em granulomas (1, 2). Agrupamentos da doença em famílias e comunidades sugerem predisposição genética, exposições compartilhadas ou, com menos frequência, transmissão de pessoa a pessoa.
O resultado do processo inflamatório leva à formação de granulomas sem caseificação, a marca registrada da sarcoidose. Granulomas são coleções de células mononucleares e macrófagos, que se diferenciam em células epitelioides multinucleadas gigantes e são circundadas por linfócitos, plasmócitos, fibroblastos e colágeno. Granulomas ocorrem mais comumente nos pulmões e linfonodos, mas podem envolver qualquer órgão e causar disfunção significativa. Os granulomas no pulmão distribuem-se ao longo dos vasos linfáticos, encontrados predominantemente nas regiões peribronquiolar, subpleural e perilobular. O acúmulo de granulomas distorce a arquitetura dos órgãos afetados. Os granulomas sarcoidais podem persistir, resolver-se ou levar à fibrose. Não se sabe se os granulomas levam diretamente à fibrose ou se seu curso é paralelo.
Pode ocorrer hipercalcemia por causa da maior conversão da vitamina D à forma ativada (1,25 di-hidroxi vitamina D) pelos macrófagos. Hipercalciúria pode estar presente, mesmo em pacientes com níveis séricos normais de cálcio sérico. Nefrolitíase e nefrocalcinose podem ocorrer, levando algumas vezes à doença renal crônica.
Nessa imagem, uma biópsia pulmonar de um paciente com sarcoidose mostra granulomas ao longo do feixe broncovascular (coloração com hematoxilina e eosina, baixa ampliação; à esquerda) e granuloma sarcoide com células multinucleadas muito grandes no centro dos granulomas (alta ampliação; à direita).
Imagem cedida por cortesia de Birendra P. Sah, MD, FCCP.
Referências sobre fisiopatologia
1. Baughman RP, Culver DA, Judson MA. A concise review of pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(5):573-581. doi:10.1164/rccm.201006-0865CI
2. Soler P, Basset F. Morphology and distribution of the cells of a sarcoid granuloma: ultrastructural study of serial sections. Ann N Y Acad Sci 1976;278:147-160. doi:10.1111/j.1749-6632.1976.tb47026.x
Sinais e sintomas da sarcoidose
Os sinais e sintomas dependem do local e do grau de comprometimento e variam no decorrer do tempo, variando da remissão espontânea à doença crônica indolente. Assim, é necessária a reavaliação frequente para a identificação de novos sintomas e envolvmento de diferentes órgãos. Provavelmente, a maioria dos casos é assintomática e, por isso, evolui sem ser detectada. Ocorre doença pulmonar em > 90% dos adultos com sarcoidose (1, 2).
Os sinais e sintomas podem compreender dispneia, tosse, desconforto torácico e estertores crepitantes no exame físico (3). Também são comuns fadiga, mal-estar, fraqueza, anorexia, perda ponderal e febre baixa. A sarcoidose pode se manifestar como febre de origem indeterminada.
O comprometimento sistêmico causa vários sintomas (ver tabela ), os quais variam em termos de raça, sexo e idade. Os negros têm maior probabilidade que os brancos de desenvolverem comprometimento de olhos, fígado, medula óssea, linfonodos periféricos e pele, diferentemente do eritema nodoso. As mulheres têm maior probabilidade de desenvolver eritema nodoso e envolvimento dos olhos ou do sistema nervoso. Os pacientes do sexo masculino e os mais idosos têm maior probabilidade de ter hipercalcemia.
Comprometimento sistêmico na sarcoidose
Sistema | Frequência estimada | Comentários |
|---|---|---|
Pulmonar | > 90% | Granulomas se formam nos septos alveolares e nas paredes brônquicas e bronquiolares, causando pneumopatia difusa Raramente, artérias e veias pulmonares também podem estar envolvidas, causando hipertensão pulmonar. Muitas vezes, é assintomática e detectada incidentalmente em exames de imagem do tórax (radiografia ou TC) Resolve-se de modo espontâneo em muitos pacientes, mas pode evoluir para disfunção pulmonar progressiva, acarretando limitações da atividade física, lesões cavitárias, insuficiência respiratória e morte em poucos casos. |
Constitucional | 80% | Fadiga, dor crônica e fibromialgia |
Dermatológico | 25% |
Lesões cutâneas comuns:
Lúpus pérnio:
|
Linfonodos
| Linfonodos torácicos: 90% Linfonodos extratorácicos: 15% | Comprometimento hilar ou mediastinal na maioria dos pacientes Linfadenopatia intra-abdominal ou periférica (pescoço, axila ou virilha) não dolorosa a dolorosa em poucos pacientes |
Hepático | 12% | Em geral, assintomático Manifesta-se por discretos aumentos nas provas de função hepática, áreas de hipotransparência por TC com contraste Raramente, causa colestase ou cirrose clinicamente significativa Quando a sarcoidose compromete apenas o fígado, a diferenciação entre sarcoidose e hepatite granulomatosa é difícil |
Ocular | 12% | Uveíte (mais comum), que provoca vista turva, fotofobia e lacrimejamento Pode acarretar cegueira Resolve-se espontaneamente na maioria dos pacientes Pode manifestar conjuntivite, iridociclite, coriorretinite, dacriocistite, infiltração da glândula lacrimal que acarreta ressecamento dos olhos, neurite óptica, glaucoma ou catarata O comprometimento ocular é mais comum entre pacientes negros norte-americanos e pacientes descendentes de japoneses. Indica-se a avaliação anual para a detecção precoce da doença |
Psiquiátrico | 10% | Depressão (comum), mas não está esclarecido se é manifestação primária de sarcoidose ou resposta à evolução prolongada da doença e às recorrências frequentes |
Esplênico | 10% | Em geral, assintomático Manifesta-se por dor no hipocôndrio esquerdo e trombocitopenia, achado acidental na ultrassonografia ou como na TC |
Neurológico | < 10% | Neuropatia craniana, em especial no 7º nervo (que causa paralisia facial) e no 8º nervo (que causa perda auditiva) Neuropatias óptica e periférica (comum) Qualquer par craniano pode ser comprometido O envolvimento do sistema nervoso central é constituído de lesões nodulares ou inflamação meníngea difusa, tipicamente nas regiões do cerebelo e do tronco encefálico Infiltração das hastes hipotalâmica e hipofisária, podendo causar pan-hipopituitarismo Deficiência de arginina vasopressina, polifagia e obesidade, alterações termorregulatórias e da libido |
Trato respiratório superior | < 10% | Inflamação granulomatosa aguda e crônica da mucosa nasal e dos seios da face com sintomas indistinguíveis das sinusites comuns alérgicas e infecciosas; mais comum em pacientes com lúpus pérnio. Envolvimento laríngeo se apresenta como nódulo sobre as cordas vocais e rouquidão O envolvimento traqueal pode levar à estenose traqueal (rara) A biópsia confirma o diagnóstico |
Hematológico | < 5–30% | Anemia decorrente de infiltração granulomatosa da medula óssea, às vezes com consequente pancitopenia Sequestro esplênico, com consequente trombocitopenia |
Osso | 5% | Lesões osteolíticas ou císticas, predominantemente assintomáticas Osteopenia |
Cardíaco | < 5% | Bloqueios de condução e arritmias (mais comuns), algumas vezes causando morte súbita (sarcoidose cardíaca) Insuficiência cardíaca por cardiomiopatia restritiva (primária) ou hipertensão pulmonar Classe V (multifatorial) Disfunção transitória do músculo papilar e pericardite (raras) Mais comum entre os pacientes de ascendência japonesa, nos quais a cardiomiopatia é a causa mais frequente de morte relacionada à sarcoidose |
Oral | < 5% | Edema assintomático da parótida (mais comum) Parotidite com xerostomia Síndrome de Heerfordt (febre uveoparotídea), caracterizada por uveíte, edema bilateral da parótida, paralisia facial e febre crônica Lúpus pérnio oral, que pode desfigurar o palato duro e comprometer bochecha, língua e gengiva |
Músculo | < 1% | Doença assintomática, com ou sem elevação das enzimas, na maioria dos pacientes Às vezes, pode haver miopatia insidiosa ou aguda, com fraqueza muscular |
Articulação | < 1% | Artrite de tornozelo, joelho, punho e cotovelo (mais comum) Pode causar artrite crônica, com deformidades de Jaccoud ou dactilite Síndrome de Löfgren (tríade de poliartrite aguda, eritema nodoso e adenopatia hilar) |
Renal | < 1% | Hipercalciúria assintomática (mais comum) Doença renal crônica causada por nefrolitíase e nefrocalcinose decorrentes de hipercalciúria crônica, exigindo substituição renal (diálise ou transplante) em alguns pacientes. |
Trato gastrointestinal | Raro | Envolvimento gástrico mais comum por granulomas (assintomático ou gastrite que não responde ao IBP) Disfagia orofaríngea ou esofágica devido ao respectivo envolvimento muscular por granulomas Raramente, envolvimento apendicular, colônico ou retal Linfadenopatia mesentérica pode acarretar dor abdominal |
Endócrino | Raro | Infiltração das hastes hipotalâmica e hipofisária, podendo causar pan-hipopituitarismo Pode haver infiltração da tireoide sem disfunção Hipoparatireoidismo secundário em virtude de hipercalcemia |
Pleural | Raro | Provoca derrames exsudativos linfocíticos, geralmente bilaterais |
Reprodutivo | Raro | Relatos de casos de envolvimentos endometrial, ovariano, epididimal e testicular Não tem efeito na fertilidade A doença pode regredir durante a gestação e recidivar no pós-parto |
TC = tomografia computadorizada; IBP = inibidor da bomba de prótons | ||
Data from Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(10 Pt 1):1885-1889. doi:10.1164/ajrccm.164.10.2104046; Carmona EM, Kalra S, Ryu JH. Pulmonary Sarcoidosis: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc 2016;91(7):946-954. doi:10.1016/j.mayocp.2016.03.004; and Iannuzzi MC, Fontana JR. Sarcoidosis: clinical presentation, immunopathogenesis, and therapeutics. JAMA 2011;305(4):391-399. doi:10.1001/jama.2011.10 | ||
Essa imagem mostra dacriocistite manifestando-se como inflamação do lobo palpebral das glândulas lacrimais nas duas pálpebras superiores em um paciente com sarcoidose.
Esta foto mostra placas faciais eritematosas em um paciente com sarcoidose.
Esta foto mostra placas faciais eritematosas em um paciente com sarcoidose.
© Springer Science+Business Media
Esta foto mostra nódulos subcutâneos eritematosos e sensíveis característicos na tíbia de um paciente com eritema nodoso.
Esta foto mostra nódulos subcutâneos eritematosos e sensíveis característicos na tíbia de um paciente com eritema nodos
Foto fornecida por Thomas Habif, MD.
Esta foto mostra placas violáceas no nariz de um paciente com sarcoidose.
Esta foto mostra placas violáceas no nariz de um paciente com sarcoidose.
© Springer Science+Business Media
Essa imagem mostra múltiplos nódulos cutâneos em um paciente com sarcoidose.
Essa imagem mostra múltiplos nódulos cutâneos em um paciente com sarcoidose.
Imagem cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Essa imagem mostra múltiplas pápulas nos lábios de um paciente com sarcoidose.
Essa imagem mostra múltiplas pápulas nos lábios de um paciente com sarcoidose.
Imagem cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Áreas hipopigmentadas e nódulos subcutâneos em um paciente com sarcoidose.
Áreas hipopigmentadas e nódulos subcutâneos em um paciente com sarcoidose.
Imagem cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Esta foto mostra placas faciais eritematosas em um paciente com sarcoidose.
Esta foto mostra placas faciais eritematosas em um paciente com sarcoidose.
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Esta foto mostra nódulos subcutâneos eritematosos e sensíveis característicos na tíbia de um paciente com eritema nodoso.
Esta foto mostra nódulos subcutâneos eritematosos e sensíveis característicos na tíbia de um paciente com eritema nodos
Foto fornecida por Thomas Habif, MD.
Esta foto mostra placas violáceas no nariz de um paciente com sarcoidose.
Esta foto mostra placas violáceas no nariz de um paciente com sarcoidose.
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Essa imagem mostra múltiplos nódulos cutâneos em um paciente com sarcoidose.
Essa imagem mostra múltiplos nódulos cutâneos em um paciente com sarcoidose.
Imagem cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Essa imagem mostra múltiplas pápulas nos lábios de um paciente com sarcoidose.
Essa imagem mostra múltiplas pápulas nos lábios de um paciente com sarcoidose.
Imagem cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Áreas hipopigmentadas e nódulos subcutâneos em um paciente com sarcoidose.
Áreas hipopigmentadas e nódulos subcutâneos em um paciente com sarcoidose.
Imagem cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Síndrome de Löfgren
A síndrome de Löfgren se manifesta como uma tríade de poliartrite aguda, eritema nodoso e adenopatia hilar (3). Febre, mal-estar, uveíte e parotidite também podem estar presentes. A síndrome de Löfgren é mais comum em pessoas de ascendência europeia. A síndrome de Löfgren é autolimitada. Os pacientes em geral podem ser tratados apenas com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). A taxa de recidiva é baixa.
Síndrome de Heerfordt
A síndrome de Heerfordt (febre uveoparotídea) se manifesta como edema da glândula parótida (devido à infiltração por sarcoide), uveíte, febre crônica e, menos frequentemente, paralisia do nervo facial. A síndrome de Heerfordt pode ser autolimitada. O tratamento é o mesmo que para sarcoidose.
Síndrome de Blau
A síndrome de Blau é uma doença semelhante à sarcoidose herdada de forma autossômica dominante que se manifesta em crianças. Não se sabe se a síndrome de Blau surge pelo mesmo mecanismo que a sarcoidose diagnosticada em adultos. Na síndrome de Blau, crianças apresentam antes dos 4 anos artrite, exantemas e uveíte. A síndrome de Blau geralmente é autolimitada. Os sintomas costumam ser alivados com AINEs.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(10 Pt 1):1885-1889. doi:10.1164/ajrccm.164.10.2104046
2. Iannuzzi MC, Fontana JR. Sarcoidosis: clinical presentation, immunopathogenesis, and therapeutics. JAMA 2011;305(4):391-399. doi:10.1001/jama.2011.10
3. Carmona EM, Kalra S, Ryu JH. Pulmonary Sarcoidosis: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc 2016;91(7):946-954. doi:10.1016/j.mayocp.2016.03.004
Diagnóstico da sarcoidose
Exames de imagem do tórax
Biópsia
Exclusão de outras doenças granulomatosas
Com maior frequência, a sarcoidose é presumida quando se detecta por acidente a linfonodopatia hilar, com ou sem infiltrados pulmonares, na radiografia de tórax. Adenopatia hilar bilateral é a anormalidade mais comum.
Se houver suspeita de sarcoidose, radiografia de tórax deve ser o primeiro exame se ainda não tiver sido feito (1). O aspecto da radiografia de tórax tende a prever aproximadamente a probabilidade de remissão espontânea da sarcoidose pulmonar (ver tabela ). Contudo, o estadiamento da sarcoidose pela radiografia de tórax pode ser enganoso em relação à previsão da gravidade da doença; por exemplo, a sarcoidose extrapulmonar, como a sarcoidose cardíaca ou neurológica, pode indicar um prognóstico desfavorável na ausência de evidências de comprometimento pulmonar. Além disso, os achados da radiografia do tórax não se correlacionam bem com os testes de função pulmonar e, portanto, podem não indicar com precisão a gravidade da sarcoidose pulmonar.
Estadiamento de radiografia de tórax da sarcoidose
Estágio | Definição | Incidência de remissão espontânea |
|---|---|---|
0 | Radiografia de tórax normal | — |
I | Linfadenopatia hilar bilateral sem infiltrados pulmonares | 60–80% |
II | Linfadenopatia hilar bilateral com infiltrados pulmonares | 50–65% |
III | Infiltrados pulmonares sem linfadenopatia hilar bilateral | < 30% |
IV | Fibrose pulmonar | 0% |
Data from Consensus conference: activity of sarcoidosis. Third WASOG meeting, Los Angeles, USA, September 8-11, 1993. Eur Respir J 1994;7(3):624-627 | ||
Radiografia de tórax normal (fase 0) não exclui o diagnóstico de sarcoidose, particularmente quando há suspeita de comprometimento cardíaco ou neurológico. TC de alta resolução é mais sensível para detectar linfadenopatia hilar e mediastinal e anormalidades parenquimais. O envolvimento do parênquima pulmonar ocorre predominantemente nos lobos superiores, mas pode ocorrer em qualquer parte dos pulmões. Achados da TC (ver também a imagem ) nos estágios radiográficos mais avançados (II a IV) incluem:
Espessamento dos feixes broncovasculares e das paredes brônquicas
Aspecto de contas dos septos interlobulares
Opacificação em vidro fosco
Nódulos parenquimatosos, cistos ou cavidades
Bronquiectasias por tração
Adenopatia hilar bilateral na sarcoidose em estágio I.
Adenopatia hilar bilateral na sarcoidose em estágio I.
By permission of the publisher. De Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Adenopatia hilar bilateral com opacidades intersticiais na sarcoidose em estágio II.
Adenopatia hilar bilateral com opacidades intersticiais na sarcoidose em estágio II.
By permission of the publisher. De Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Infiltrados intersticiais difusos sem adenopatia hilar na sarcoidose em estágio III.
Infiltrados intersticiais difusos sem adenopatia hilar na sarcoidose em estágio III.
By permission of the publisher. De Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Fibrose grave e difusa com adenopatia hilar e alterações císticas dos lobos superiores na sarcoidose em estágio IV.
Fibrose grave e difusa com adenopatia hilar e alterações císticas dos lobos superiores na sarcoidose em estágio IV.
By permission of the publisher. From: Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Essa TC de alta resolução do tórax de um paciente com sarcoidose pulmonar mostra espessamento dos feixes broncovasculares e perolização dos septos interlobulares.
Essa TC de alta resolução do tórax de um paciente com sarcoidose pulmonar mostra espessamento dos feixes broncovascular
Imagem cedida por cortesia de Birendra P. Sah, MD, FCCP.
Adenopatia hilar bilateral na sarcoidose em estágio I.
Adenopatia hilar bilateral na sarcoidose em estágio I.
By permission of the publisher. De Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Adenopatia hilar bilateral com opacidades intersticiais na sarcoidose em estágio II.
Adenopatia hilar bilateral com opacidades intersticiais na sarcoidose em estágio II.
By permission of the publisher. De Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Infiltrados intersticiais difusos sem adenopatia hilar na sarcoidose em estágio III.
Infiltrados intersticiais difusos sem adenopatia hilar na sarcoidose em estágio III.
By permission of the publisher. De Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Fibrose grave e difusa com adenopatia hilar e alterações císticas dos lobos superiores na sarcoidose em estágio IV.
Fibrose grave e difusa com adenopatia hilar e alterações císticas dos lobos superiores na sarcoidose em estágio IV.
By permission of the publisher. From: Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Essa TC de alta resolução do tórax de um paciente com sarcoidose pulmonar mostra espessamento dos feixes broncovasculares e perolização dos septos interlobulares.
Essa TC de alta resolução do tórax de um paciente com sarcoidose pulmonar mostra espessamento dos feixes broncovascular
Imagem cedida por cortesia de Birendra P. Sah, MD, FCCP.
Quando a imagem sugere sarcoidose, confirmar o diagnóstico pela demonstração de granulomas sem caseificação na biópsia e exclusão de outras causas de doença granulomatosa (ver tabela ). Desde que o paciente não apresente fatores de risco que sugiram tuberculose, a síndrome de Löfgren geralmente não requer confirmação por biópsia.
A avaliação diagnóstica, portanto, requer (1):
Seleção do local da biópsia
Exclusão de outras causas de doença granulomatosa
Avaliação da gravidade e da extensão da doença para determinar se há indicação de tratamento
Diagnóstico diferencial da sarcoidose
Tipo | Doença específica |
|---|---|
Infecção micobacteriana | Micobactérias atípicas |
Infecção fúngica | |
Outras infecções | Doença da arranhadura do gato (apenas linfonodos) |
Doenças reumatológicas | Artrite idiopática juvenil (artrite reumatoide juvenil) Doença de Kikuchi-Fujimoto (somente linfonodos) |
Câncer hematológico | Doença de Castleman (uma doença linfoproliferativa associada à infecção por HIV ou herpes-vírus humano tipo 8) |
Hipersensibilidade | Metais encontrados em contextos ocupacionais: alumínio (fabricação de eletrodomésticos e ferramentas, construção civil), sílica (construção civil, mineração, fundições), berílio (indústrias aeroespacial, reatores nucleares), titânio (indústrias de implantes médicos, cosméticos, tintas), zircônio (indústrias de equipamentos cirúrgicos, vidro, amálgama) Antígenos orgânicos que desencadeiam pneumonite por hipersensibilidade: actinomicetos, antígenos micobacterianos atípicos, fungos, esporos de cogumelos, outros bioaerossóis Antígenos inorgânicos que desencadeiam pneumonite por hipersensibilidade: isocianatos, piretrinas Reação medicamentosa (p. ex., minociclina, bleomicina, nitrofurantoína) Induzido por vaping |
Outros | Aspiração ou inoculação de corpo estranho Hepatite granulomatosa |
Locais para biópsia
Os locais para biópsia podem ser óbvios pelo exame físico e pela avaliação inicial: linfonodos periféricos, lesões dermatológicas e conjuntivas são facilmente acessíveis. Reportou-se que a punção aspirativa por agulha guiada por ultrassom endobrônquico (EBUS-TBNA, na sigla em inglês) de um linfonodo mediastinal ou hilar resulta em uma eficácia diagnóstica aproximadamente 90% e é o procedimento diagnóstico de escolha em pacientes com envolvimento intratorácico (2).
Quando há suspeita de sarcoidose pulmonar e o EBUS-TBNA não é diagnóstico, pode-se utilizar biópsia pulmonar transbrônquica broncoscópica com lavado broncoalveolar (LBA). Também pode ser utilizada em pacientes sem infiltrado parenquimatoso pulmonar porque a eficácia diagnóstica da biópsia pulmonar transbrônquica na sarcoidose em estágio I é de cerca de 50% (3). Se a biópsia transbrônquica broncoscópica não for diagnóstica, ela pode ser tentada uma segunda vez.
Se a EBUS-TBNA e biópsias transbrônquicas broncoscópicas não forem diagnósticas ou se a broncoscopia não puder ser tolerada, pode-se fazer uma mediastinoscopia para realizar uma biópsia dos linfonodos hilares ou mediastinais, ou também pode ser feita uma biópsia pulmonar toracoscópica assistida por vídeo (VAT) ou uma biópsia pulmonar aberta para coletar tecido pulmonar. Se há forte suspeita de sarcoidose, mas um local para realizar a biópsia não é evidente com base nos achados de exame ou imagem, a tomografia por emissão de pósitrons (PET) pode ajudar a identificar locais ativos ocultos, como osso, músculo, fígado ou baço.
Exclusão de outros diagnósticos
A exclusão de outros diagnósticos é crucial, especialmente quando os sinais e sintomas da radiografia são mínimos, porque muitas outras doenças e processos podem causar inflamação granulomatosa (ver tabela ). O tecido de biópsia deve ser processado para testes de fungos e micobactérias. Deve-se obter a história de exposição a antígenos ocupacionais (p. ex., silica, berílio), ambientais (p. ex., feno mofado, pássaros e outros deflagradores antigênicos de pneumonite por hipersensibilidade) e infecções (p. ex., tuberculose, coccidioidomicose, histoplasmose). Logo no início da avaliação, deve-se realizar o teste tuberculínico com derivado de proteína purificada (PPD) ou ensaio de liberação de interferon-gama.
Avaliação da gravidade da doença
Avalia-se a gravidade de acordo com o envolvimento de órgãos, por exemplo, somente com envolvimento pulmonar
Testes de função pulmonar
Os resultados dos testes de função pulmonar são frequentemente normais nos estágios iniciais, mas demonstram restrição e baixa difusão do monóxido de carbono (DLCO) na doença avançada. Também ocorre obstrução do fluxo aéreo, podendo sugerir o comprometimento da mucosa brônquica. Adicionar um teste de caminhada de 6 minutos pode caracterizar o comprometimento funcional de forma mais abrangente do que os resultados dos testes de função pulmonar isolados. Pacientes com comprometimento pulmonar extenso podem apresentar saturação normal de oxigênio em repouso, mas podem mostrar dessaturação aos esforços.
Para a detecção rotineira de doença extrapulmonar, recomendam-se os seguintes exames de triagem:
ECG basal de 12 derivações, ecocardiografia e monitorização Holter apenas se houver sintomas de palpitação ou síncope
Exame oftalmológico com lâmpada de fenda
Exames de sangue de rotina para avaliar as funções renal e hepática
Níveis de cálcio sérico e excreção de cálcio na urina de 24 horas
Hemograma completo com contagem diferencial
Exames de imagem
Exames de imagem é muitas vezes necessária para detectar sarcoidose extrapulmonar.
Ressonância magnética (RM) cardíaca com ou sem contraste com gadolínio pode ser apropriada para os pacientes com sintomas cardíacos.
Em pacientes com sintomas neurológicos, pode ser necessária RM do encéfalo ou da medula espinal com ou sem contraste com gadolínio.
A eletromiografia pode ser apropriada em pacientes com sintomas de neuropatia periférica.
O PET scan parece ser o teste mais sensível para a detecção de sarcoidose óssea e outras sarcoidoses extrapulmonares e é utilizado em conjunto com a RM em pacientes com envolvimento cardíaco.
Não se recomenda rotineiramente TC com agente de contraste radiopaco, mas pode fornecer evidências de comprometimento hepático ou esplênico (p. ex., aumento de volume e lesões hipolucentes).
A cintilografia de corpo inteiro com gálio substituiu em grande medida a PET. Se a cintilografia com gálio de corpo inteiro está disponível, ela pode fornecer evidências fundamentais e úteis na ausência de confirmação tecidual. O aumento simétrico da captação dos linfonodos hilares e mediastinais (sinal de lambda) e das glândulas lacrimais, parótidas e salivares (sinal de panda) sugerem fortemente sarcoidose. O resultado negativo em pacientes que tomam prednisona não é confiável.
Exames laboratoriais
Os exames laboratoriais desempenham um papel adjuvante na determinação do diagnóstico e da extensão do envolvimento de órgãos.
Hemograma completo com contagem diferencial pode evidenciar anemia, eosinofilia, leucopenia ou trombocitopenia. Deve-se medir o cálcio sérico para detectar hipercalcemia.
Nitrogênio da ureia sanguínea, creatinina e exames de função hepática podem estar elevados nas sarcoidoses renal e hepática. A proteína total pode estar elevada em decorrência de hipergamaglobulinemia.
A elevação da velocidade de hemossedimentação e da proteína C reativa é comum, mas inespecífica. Em um paciente com história de cálculos renais, recomenda-se a dosagem de cálcio em uma amostra de urina coletada ao longo de 24 horas para excluir hipercalciúria, mesmo que o nível sérico de cálcio esteja normal.
A elevação dos níveis séricos de enzima conversora de angiotensina (ECA) pode sugerir sarcoidose, mas é inespecífica e esses níveis podem ser altos em pacientes com outras doenças (p. ex., hipertireoidismo, diabetes, doença de Gaucher, silicose, doença micobacteriana, infecções fúngicas, pneumonite por hipersensibilidade, linfoma). Se elevados, os níveis de enzima conversora de angiotensina (ECA) podem ser úteis para monitorar a adesão ao tratamento com corticoides. Os níveis da ECA diminuiem muito mesmo quando os pacientes tomam baixas doses de corticoides.
Lavado broncoalveolar
Deve-se incluir um lavado broncoalveolar na biópsia broncoscópica para descartar infecções suspeitas (p. ex., quando achados de métodos menos invasivos, como exames de imagem, não são típicos da sarcoidose) e para excluir outros tipos de doença pulmonar intersticial se o diagnóstico de sarcoidose for duvidoso. Achados no lavado broncoalveolar variam consideravelmente, mas linfocitose (linfócitos > 15%) e/ou uma razão de CD4 +/CD8+> 3,5 na contagem diferencial das células do líquido do lavado sugerem o diagnóstico na vigência de contexto clínico apropriado. Entretanto, a ausência desses achados clínicos não exclui a sarcoidose.
Referências sobre diagnóstico
1. Crouser ED, Maier LA, Wilson KC, et al. Diagnosis and Detection of Sarcoidosis. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(8):e26-e51. doi:10.1164/rccm.202002-0251ST
2. Tremblay A, Stather DR, MacEachern P, Khalil M, Field SK. A randomized controlled trial of standard vs endobronchial ultrasonography-guided transbronchial needle aspiration in patients with suspected sarcoidosis. Chest 2009;136(2):340-346. doi:10.1378/chest.08-2768
3. Akten HS, Kilic H, Celik B, et al. Diagnostic Yield of Transbronchial Biopsy in Comparison to High Resolution Computerized Tomography in Sarcoidosis Cases. Asian Pac J Cancer Prev 2018;19(4):1029-1033. doi:10.22034/APJCP.2018.19.4.1029
Tratamento da sarcoidose
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
Corticoides
Outros imunossupressores
Anticorpos antifator de necrose tumoral
Como a sarcoidose com frequência regride espontaneamente, os pacientes assintomáticos e aqueles com sintomas leves não necessitam de tratamento, embora devam ser monitorados para a identificação de sinais de deterioração. Esses pacientes podem ser seguidos com radiografias de tórax seriadas, testes de função pulmonar (incluindo a capacidade de difusão) e indicadores de envolvimento extratorácico (p. ex., exames rotineiros de função renal e hepática, exame oftalmológico anual com lâmpada de fenda). A frequência dos testes de acompanhamento é determinada pela gravidade da doença.
Pacientes que exigem tratamento independentemente do estágio das radiografias incluem aqueles com:
Piora dos sintomas
Limitação da atividade
Funções pulmonares deterioradas ou muito comprometidas
Alterações radiográficas preocupantes (p ex., avitação, fibrose, massas conglomeradas, sinais de hipertensão pulmonar)
Comprometimento do coração, do sistema nervoso, ou dos olhos
Insuficiência hepática ou renal
Hipercalcemia moderada a grave
Desfiguração da pele (p. ex., pus pernio) e doença articular
A hipercalcemia leve pode ser tratada com uma dieta com pouco cálcio, hidratação e minimização da exposição à luz solar.
AINEs são utilizados para tratar eritema nodoso e desconforto musculoesquelético leve.
Corticoides
O tratamento dos sintomas geralmente começa com corticoides (1). A presença de anormalidades nos exames torácicos de imagem sem sintomas significativos ou evidência de declínio na função do órgão não é uma indicação para o tratamento.
Um protocolo padrão é prednisona, 20 mg a 40 mg/kg, por via oral uma vez ao dia, dependendo dos sintomas e da gravidade dos achados. Pode-se utilizar esquemas em dias alternados; p. ex., prednisona 40 mg por via oral 1 vez por dia, em dias alternados. Embora os pacientes raramente precisem de > 40 mg/dia, podem ser necessárias doses mais elevadas para reduzir as complicações na doença neurológica e cardíaca grave.
A resposta geralmente ocorre dentro de 6 a 12 semanas, assim os sintomas, outros marcadores de gravidade da doença e os resultados dos testes de função pulmonar podem ser reavaliados entre 6 e 12 semanas. Casos insidiosos e crônicos podem responder mais lentamente. Corticoides são progressivamente reduzidos até a dose de manutenção (p. ex., prednisona 10 a 15 mg/dia) após evidência de resposta, e são mantidos por 6 a 9 meses adicionais se houver melhora.
A duração ótima do tratamento é desconhecida. A redução prematura da dose pode resultar em recidiva. Diminui-se de modo gradativo a dose do medicamento se não houver resposta ou se esta for equívoca. Finalmente, podem-se interromper os corticoides na maioria dos pacientes, mas como pode haver recaída em até 50% das vezes, deve-se repetir o monitoramento geralmente a cada 3 a 6 meses. Deve-se retomar o tratamento com corticoide na recidiva dos sinais e sintomas. Como a produção de enzima conversora de angiotensina (ECA) é suprimida com corticoides em doses baixas, a mensuração em série dos níveis séricos de ECA pode ser útil para avaliar a adesão ao uso de corticoides em pacientes com níveis elevados de ECA.
Corticoides inalatórios podem aliviar a tosse em pacientes com envolvimento endobrônquico. Um broncodilatador inalável pode ser adicionado em pacientes com doença obstrutiva das vias respiratórias.
Os corticoides tópicos podem ser úteis em alguns casos de doenças dermatológicas e oculares e em seios nasais.
Recomenda-se profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis jirovecii enquanto os pacientes estiverem em uso de > 20 mg de prednisona por dia ou seu equivalente por mais de um mês e para aqueles sob tratamento com imunossupressores.
O alendronato ou outro bisfosfonato pode ser o tratamento de escolha na prevenção da osteoporose induzida por corticoides em pacientes de risco (p. ex., idosos). O uso suplementar de cálcio ou vitamina D comporta risco de hipercalcemia pela produção endógena da vitamina D ativa (1, 25 di-hidroxi vitamina D) pelos granulomas sarcoides. As dosagens do cálcio sérico e na urina de 24 horas devem estar normais antes de iniciar esses suplementos.
Dicas e conselhos
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Outros imunossupressores
Outros imunossupressores são utilizados quando
Os pacientes não toleram prednisona
A sarcoidose é refratária a doses moderadas a altas de prednisona
A dose de prednisona não pode ser reduzida abaixo de 10 a 15 mg por dia após 3 meses
Antes do acréscimo de outros imunossupressores, deve-se considerar as possíveis razões para a falta de melhora clínica, como não adesão, doença comórbida (p. ex., asma, insuficiência cardíaca, anemia), hipertensão pulmonar, e fibrose em estágio terminal.
O metotrexato é o imunossupressor mais comumente utilizado. Os pacientes devem passar por um ensaio de 6 meses do metotrexato de 10 a 15 mg/semana. Antes de iniciar o tratamento com metotrexato, os pacientes devem ser testados para infecção pelo vírus da hepatite B e pelo vírus da hepatite C.
Inicialmente, administram-se tanto corticoides como metotrexato; ao longo de 6 a 8 semanas, pode-se diminuir gradativamente a dose de corticoide e, em muitos casos, interrompê-la. No entanto, a resposta máxima ao metotrexato pode demorar 6 a 12 meses. Nesses casos, a dose de prednisona pode ser diminuída de modo mais lento. De início, realizam-se hemogramas e exames de função hepática seriados a cada 2 a 4 semanas e, em seguida, a cada 6 a 12 semanas, uma vez alcançada a dose estável. Recomenda-se a prescrição de ácido fólico (1 mg por via oral uma vez ao dia) para pacientes tratados com metotrexato para reduzir o risco de efeitos adversos.
Outros imunossupressores não biológicos incluem azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida, leflunomida e hidroxicloroquina. A hidroxicloroquina costuma ser eficaz para tratar hipercalcemia, artralgia, sarcoidose cutânea ou linfonodos periféricos aumentados, desconfortáveis ou desfigurantes. Deve-se fazer a avaliação oftálmica antes do início da hidroxicloroquina e, em seguida, a cada 12 meses durante o tratamento para monitorar sua toxicidade ocular.
A recidiva é comum após a interrupção de um imunossupressor.
Inibidores do fator de necrose tumoral
O infliximabe é geralmente utilizado para tratar a sarcoidose refratária e para tratar pacientes que são intolerantes tanto aos corticoides quanto aos imunossupressores não biológicos mencionados previamente. Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem fazer um teste com derivado de proteína purificada (PPD) ou um ensaio de liberação de interferon gama para rastrear tuberculose latente. Infliximabe é administrado por via intravenosa e pode levar de 3 a 6 meses para obter resposta máxima. O infliximabe é geralmente combinado com metotrexato ou azatioprina em baixas doses para prevenir a formação de anticorpos contra ele.
Pode-se considerar o uso de adalimumabe para pacientes com sarcoidose ocular ou cutânea e em pacientes que foram tratados com sucesso com infliximabe, mas que desenvolveram anticorpos ou reações à infusão.
Outras considerações de tratamento
Pacientes com bloqueio cardíaco ou arritmias ventriculares devido a comprometimento cardíaco devem receber um desfibrilador cardíaco implantável e um marca-passo, além do tratamento farmacológico.
Antibióticos tetraciclínicos, como doxiciclina ou minociclina, podem ser testados para sarcoidose cutânea (2).
Nenhum medicamento disponível foi capaz de prevenir consistentemente a fibrose pulmonar.
O tratamento da hipertensão arterial pulmonar associada à sarcoidose (HAPS) é de suporte com diurese e oxigênio suplementar. O papel dos vasodilatadores pulmonares no tratamento da HPHS não está bem estabelecido; alguns estudos pequenos sugeriram eficácia, mas são necessários estudos maiores para confirmá-la (3).
O transplante de órgão é uma opção para pacientes com envolvimento pulmonar, cardíaco ou hepático em último estágio, embora a doença possa recidivar no órgão transplantado.
Pacientes com sarcoidose com comprometimento moderado ou grave da função pulmonar ou cardíaca e que são tratados com imunossupressores têm maior risco de desenvolver infecções virais graves (p. ex., influenza, vírus sincicial respiratório [VSR], covid-19), bem como pneumonia pneumocócica. Vacinas contra essas infecções são fortemente recomendadas em pacientes com sarcoidose porque essas vacinas podem reduzir a mortalidade e a gravidade da doença.
Referências sobre tratamento
1. Baughman RP, Valeyre D, Korsten P, et al: ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis. Eur Respir J 58(6):2004079, 2021. doi:10.1183/13993003.04079-2020
2. Bachelez H, Senet P, Cadranel J, Kaoukhov A, Dubertret L: The use of tetracyclines for the treatment of sarcoidosis. Arch Dermatol 137(1):69-73, 2001. doi:10.1001/archderm.137.1.69
3. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al: 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 61(1): 1-144, 2023. doi:10.1183/13993003.00879-2022
Prognóstico da sarcoidose
Embora a remissão espontânea seja comum, a gravidade e as manifestações da doença são altamente variáveis e muitos pacientes precisam de tratamento com corticoides para aliviar os sintomas ou desacelerar o declínio progressivo da função do órgão ou órgãos afetados em algum momento no curso da doença. Dessa maneira, o monitoramento seriado para a verificação de evidências de recaída é imperativo. Quase dois terços dos pacientes com sarcoidose acabam alcançando a remissão com poucas ou nenhuma sequela (1). Cerca de 50% dos pacientes que desenvolvem remissão espontânea o fazem dentro dos 3 primeiros anos após o diagnóstico. Menos de 10% desses pacientes apresentam recidiva depois de 2 anos. Aqueles que não desenvolvem remissão dentro de 2 a 3 anos têm probabilidade de ter doença crônica.
Admite-se que a sarcoidose seja crônica em até 30% dos pacientes e 10 a 20% desenvolvem sequelas permanentes (1). A doença é fatal em menos de 10% dos pacientes, normalmente devido à insuficiência respiratória causada por complicações pulmonares seguidas de grave envolvimento cardíaco (2). A cardiomiopatia infiltrativa que causa arritmias e insuficiência cardíaca é uma causa comum de óbito.
O prognóstico é pior para pacientes com sarcoidose extrapulmonar e para pacientes negros.
Os sinais de prognóstico favorável incluem
Síndrome de Löfgren (tríade de poliartrite aguda, eritema nodoso e adenopatia hilar)
Os sinais de prognóstico reservado incluem
Uveíte crônica
Lúpus pérnio
Hipercalcemia crônica
Neurossarcoidose
Envolvimento cardíaco
Envolvimento pulmonar extenso e/ou desenvolvimento de hipertensão pulmonar
Há pouca diferença na evolução a longo prazo entre os pacientes submetidos e os não submetidos ao tratamento e a recaída é comum ao término do tratamento.
Referências sobre prognóstico
1. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med 2007;357(21):2153-2165. doi:10.1056/NEJMra071714
2. Drent M, Crouser ED, Grunewald J. Challenges of Sarcoidosis and Its Management. N Engl J Med 2021;385(11):1018-1032. doi:10.1056/NEJMra2101555
Pontos-chave
O envolvimento sistêmico e extrapulmonar são comuns na sarcoidose, mas > 90% dos pacientes adultos têm comprometimento pulmonar.
Obter exames de imagem do tórax, mas confirmar o diagnóstico por biópsia, geralmente a aspiração transbrônquica guiada por ultrassom endobrônquico de um linfonodo mediastinal ou hilar.
Avaliar a gravidade pulmonar com testes da função pulmonar e oximetria de pulso durante exercícios.
Testar se há envolvimento extrapulmonar com ECG, exame com a lâmpada de fenda, testes de função renal e hepática, e testes de cálcio sérico e urinário.
Tratar pacientes com corticoides sistémicos quando indicado (p. ex., sintomas graves, hipercalcemia, declínio progressivo na função de órgãos, envolvimento cardíaco ou neurológico).
Tratar com outros imunossupressores se os pacientes não forem capazes de tolerar doses moderadas de corticoides, se a sarcoidose for resistente a corticoides, ou se os corticoides forem necessários a longo prazo.
