A doença anti-membrana basal glomerular (anti-MBG), um tipo de síndrome pulmonar-renal, é uma vasculite autoimune de pequenos vasos causada por anticorpos anti-MBG circulantes, levando à glomerulonefrite rapidamente progressiva e hemorragia alveolar. Na maioria das vezes, a doença anti-GBM desenvolve-se em tabagistas geneticamente suscetíveis, mas a exposição a hidrocarbonetos e infecções respiratórias virais são fatores desencadeantes adicionais. Os sintomas incluem dispneia, tosse, fadiga, hemoptise e hematúria. Suspeita-se de doença anti-GBM em pacientes com hemoptise ou hematúria e o diagnóstico é confirmado pela presença de anticorpos anti-GBM no sangue ou em amostra de biópsia renal. O prognóstico é bom quando o tratamento é iniciado antes do início da insuficiência respiratória ou renal. O tratamento inclui troca plasmática e imunossupressores (p. ex., glicocorticoides, ciclofosfamida).
A doença anti-MBG (Goodpasture) é um distúrbio autoimune caracterizado pela presença de anticorpos anti-MBG circulantes que têm como alvo o colágeno tipo IV nas membranas basais dos rins e pulmões. Estima-se que sua prevalência anual seja de aproximadamente 0,5 a 1 milhão de casos na população em geral (1). Em outro estudo observacional de uma amostra de pacientes internados nos Estados Unidos entre 2003 e 2014, a prevalência hospitalar da doença anti-MBG foi estimada em aproximadamente 10 em 1 milhão de internações (2). Há discreta preponderância do sexo masculino.
Referências gerais
1. Hellmark T, Segelmark M. Diagnosis and classification of Goodpasture's disease (anti-GBM). J Autoimmun. 48-49:108-112, 2014. doi:10.1016/j.jaut.2014.01.024
2. Kaewput W, Thongprayoon C, Boonpheng B, et al. Inpatient Burden and Mortality of Goodpasture's Syndrome in the United States: Nationwide Inpatient Sample 2003-2014. J Clin Med. 9(2):455, 2020. doi:10.3390/jcm9020455
Fisiopatologia da doença anti-membrana basal glomerular
A doença anti-MBG (Goodpasture) é caracterizada pela combinação de glomerulonefrite rapidamente progressiva com hemorragia alveolar decorrente de anticorpos anti-MBG circulantes. A doença anti-MBG se manifesta mais frequentemente como hemorragia alveolar difusa e glomerulonefrite rapidamente progressiva combinadas (como um tipo de síndrome pulmonar-renal), mas ocasionalmente pode causar apenas glomerulonefrite (10 a 20%) ou apenas doença pulmonar (10%) (1).
Os anticorpos anti-GBM (anticorpos antimembrana basal glomerular) são dirigidos contra o domínio não colagenoso (NC1) da cadeia alfa3 do colágeno tipo IV, encontrado em maior concentração nas membranas basais dos capilares renais e pulmonares.
A interação de exposições ambientais (mais comumente tabagismo, e menos comumente infecção respiratória viral e inalação de solventes de hidrocarbonetos) com suscetibilidade genética inerente, particularmente em indivíduos com alelos HLA-DRw15, -DR4 e -DRB1, pode resultar na exposição de anticorpos circulantes a antígenos capilares alveolares. Anticorpos anti-GBM (anticorpos antimembrana basal glomerular) circulantes ligam-se às membranas basais, fixam complementos e deflagram resposta inflamatória mediada por células, causando glomerulonefrite e/ou capilarite.
Referência sobre fisiopatologia
1. Boyle N, O'Callaghan M, Ataya A, et al: Pulmonary renal syndrome: a clinical review. Breathe (Sheff). 2022;18(4):220208. doi:10.1183/20734735.0208-2022
Sinais e sintomas da doença anti-membrana basal glomerular
A hemoptise é o sintoma mais proeminente, mas hemoptise pode não ocorrer em pacientes com hemorragia alveolar. Os pacientes também podem apresentar-se com ou sem desconforto respiratório ou insuficiência respiratória.
Outros sintomas comuns incluem:
Tosse
Dispneia
Fadiga
Febre
Hematúria
Perda ponderal
Alguns pacientes podem ter hematúria macroscópica na apresentação, embora a hemorragia pulmonar possa preceder as manifestações renais em semanas a anos (1).
Os sinais variam no decorrer do tempo e a ausculta oscila entre pulmões limpos e estertores crepitantes e roncos. Alguns pacientes têm edema periférico e palidez decorrente de anemia.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Ang C, Savige J, Dawborn J, et al. Anti-glomerular basement membrane (GBM)-antibody-mediated disease with normal renal function. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(4):935-939. doi:10.1093/ndt/13.4.935
Diagnóstico da doença anti-membrana basal glomerular
Exames de imagem (radiografia de tórax e TC)
Testes de anticorpos anti-GBM (anticorpos antimembrana basal glomerular) séricos
Às vezes biópsia renal com imuno-histoquímica
Os achados típicos de imagem em pacientes com doença anti-MBG são opacidades do espaço aéreo bilaterais, irregulares ou difusas na radiografia de tórax ou TC (incluindo TC de alta resolução), mais comumente refletindo hemorragia alveolar pulmonar (1). Os infiltrados geralmente ocorrem na ausência de cavitação, nódulos ou derrames pleurais.
Os pacientes são testados para anticorpos séricos anti-GBM (anticorpos antimembrana basal glomerular) por imunofluorescência indireta ou ensaio imunoenzimático ligado à enzima (ELISA), com NC1 alfa3-recombinante ou humano. Demonstrar a presença desses anticorpos confirma o diagnóstico.
O teste de anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) é positivo (mais comumente em um padrão perinuclear, P-ANCA) junto com anticorpos anti-GBM, em apenas cerca de 10 a 40% dos pacientes com doença anti-GBM (2). A dupla positividade de anti-MBG e ANCA geralmente indica um pior prognóstico renal.
Se anticorpos anti-GBM (anticorpos antimembrana basal glomerular) não estão presentes e os pacientes têm evidências de glomerulonefrite (hematúria, proteinúria, cilindros de eritrócitos na análise da urina, insuficiência renal ou uma combinação desses achados), a biópsia renal é indicada para confirmar o diagnóstico. Evidencia-se glomerulonefrite necrosante segmentar e focal rapidamente progressiva, com formação de crescentes, na biópsia de portadores da doença anti-GBM e nos pacientes com todas as outras causas da síndrome pulmonar-renal.
A imuno-histoquímica (isto é, coloração por imunofluorescência) do tecido renal ou pulmonar demonstra, classicamente, deposição linear de imunoglobulina G (IgG) ao longo dos capilares glomerulares ou alveolares. A deposição de IgG também ocorre nos rins de pacientes com diabetes ou com glomerulonefrite fibrilar (uma doença rara que causa síndrome pulmonar-renal), mas a ligação dos anticorpos à membrana basal glomerular nessas doenças é inespecífica e não ocorre de forma linear.
By permission of the publisher. From Cohen A, Glassock R. In Atlas of Diseases of the Kidney: Glomerulonephritis and Vasculitis. Editado por R Schrier (editor da série), RJ Glassock, and AH Cohen. Philadelphia, Current Medicine, 1999.
Referências sobre diagnóstico
1. Feragalli B, Mantini C, Sperandeo M, et al: The lung in systemic vasculitis: radiological patterns and differential diagnosis. Br J Radiol. 2016;89(1061):20150992. doi:10.1259/bjr.20150992
2. Dammacco F, Battaglia S, Gesualdo L, Racanelli V: Goodpasture's disease: a report of ten cases and a review of the literature. Autoimmun Rev. 2013;12(11):1101-1108. doi:10.1016/j.autrev.2013.06.014
Tratamento da doença antimembrana basal glomerular
Troca plasmática
Glicocorticoides e ciclofosfamida
Às vezes, rituximabe (em casos refratários)
Cuidados de suporte
A base do tratamento é o início imediato de troca plasmática para remover rapidamente os anticorpos anti-MBG circulantes, combinada com glicocorticoides em altas doses e ciclofosfamida (1). A terapia imunossupressora empírica é ocasionalmente iniciada antes da confirmação diagnóstica devido à rapidez da progressão da doença após o início. Em geral, realiza-se a troca plasmática por 2 a 3 semanas utilizando trocas de 4 L para remover os anticorpos anti-MBG. Glicocorticoides (p. ex., metilprednisolona 1 g IV uma vez ao dia por 3 doses seguida de redução gradual de prednisona oral) são geralmente administrados por 6 a 12 meses) além da ciclofosfamida (p. ex., 2 mg/kg por via oral uma vez ao dia por 3 meses e às vezes até 6 meses) para prevenir a geração de novos anticorpos. Pode-se reduzir a terapia quando a melhora das funções pulmonar e renal se estabilizar.
Dados de relatos de caso ou séries de casos sugerem que o rituximabe pode ser benéfico em alguns pacientes que apresentam efeitos adversos graves, não respondem a ou recusam o uso de ciclofosfamida como tratamento (1).
Medidas de cuidados de suporte adicionais podem ser necessárias em pacientes com hemorragia pulmonar ou sobrecarga de líquidos decorrente da insuficiência renal. Intubação endotraqueal e ventilação mecânica são recomendadas para pacientes com insuficiência respiratória iminente. Os pacientes com insuficiência renal grave podem necessitar de diálise ou transplante renal.
Treatment reference
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group: KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021;100(4S):S1-S276. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
Prognóstico para a doença antimembrana basal glomerular
A doença anti-GBM costuma progredir rapidamente e pode ser fatal se houver atraso no reconhecimento da doença e no início do tratamento. O prognóstico é favorável quando o tratamento é iniciado antes do início da insuficiência respiratória ou renal.
A sobrevivência imediata em pacientes com hemorragia pulmonar e insuficiência respiratória está ligada ao controle das vias respiratórias.
A taxa de morbidade a longo prazo está relacionada com o grau de insuficiência renal no momento do diagnóstico. Em um estudo de coorte retrospectivo de preditores de desfechos clínicos em 43 pacientes com doença anti-MBG, a oligoanúria foi o preditor mais forte de sobrevivência do paciente e renal; a porcentagem de crescentes glomerulares na biópsia renal foi o único parâmetro patológico associado a desfechos renais desfavoráveis (1). Outro estudo de coorte multicêntrico de 71 pacientes com doença anti-MBG que avaliou desfechos longitudinais ao longo de 25 anos descobriu que a presença de 100% de crescentes na biópsia renal previu a necessidade de hemodiálise de longo prazo (2). Pacientes com insuficiência renal grave que requer hemodiálise têm menor probabilidade de recuperar a função renal e podem eventualmente necessitar de transplante renal.
A recidiva é rara e está mais comumente associada a pacientes que também são positivos para ANCA (3).
Nos pacientes com nefropatia em estágio final que são submetidos a transplante renal, a doença pode recorrer no enxerto.
Referências sobre prognóstico
1. Alchi B, Griffiths M, Sivalingam M, Jayne D, Farrington K: Predictors of renal and patient outcomes in anti-GBM disease: clinicopathologic analysis of a two-centre cohort. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(5):814-821. doi:10.1093/ndt/gfu399
2. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med. 2001;134(11):1033-1042. doi:10.7326/0003-4819-134-11-200106050-00009
3. McAdoo SP, Tanna A, Hrušková Z, et al: Patients double-seropositive for ANCA and anti-GBM antibodies have varied renal survival, frequency of relapse, and outcomes compared to single-seropositive patients. Kidney Int. 2017;92(3):693-702. doi:10.1016/j.kint.2017.03.014
Pontos-chave
Os pacientes com doença anti-GBM podem apresentar hemorragia pulmonar, glomerulonefrite ou ambas.
Os achados pulmonares podem ser leves ou inespecíficos.
O soro é testado para anticorpos antimembrana basal glomerular.
Em pacientes com glomerulonefrite, deve-se obter uma biópsia renal.
Sempre que possível, deve-se diagnosticar e tratar a doença anti-GBM antes que se desenvolva insuficiência orgânica.
O tratamento é com troca plasmática, um glicocorticoide e ciclofosfamida.
