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Hepatite C, crônica

Por

Anna E. Rutherford

, MD, MPH, Harvard Medical School

Última modificação do conteúdo jan 2019
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A hepatite C é uma causa comum de hepatite crônica. Muitas vezes, ela é assintomática até ocorrerem manifestações de doença hepática crônica. O tratamento é com fármacos antivirais de ação direta e outros agentes dependendo do genótipo; é possível a eliminação permanente de RNA viral detectável.

Hepatite que persiste por > 6 meses é definida como hepatite crônica, embora essa duração seja arbitrária.

Existem 6 principais genótipos do vírus da hepatite C (VHC), que variam quanto à resposta ao tratamento. O genótipo 1 é mais comum do que os genótipos 2, 3, 4, 5 e 6; ele é responsável por 70 a 80% dos casos de hepatite C crônica nos EUA.

Hepatite C aguda torna-se crônica em 75% dos pacientes. Os CDC estimam que 2,7 a 3,9 milhões de pessoas nos EUA tenham hepatite C crônica. Em todo o mundo, estima-se que 71 milhões de pessoas tenham hepatite C crônica (1).

A hepatite C crônica evolui para cirrose em 20 a 30% dos pacientes; a cirrose geralmenteleva décadas para se manifestar. O carcinoma hepatocelular pode ser resultado da cirrose induzida pelo HCV, mas raramente ocorre nos pacientes com infecção crônica sem cirrose (diferentemente da infecção pelo HBV).

Referência geral

Sinais e sintomas

Muitos pacientes são assintomáticos e não têm icterícia, embora alguns apresentem mal-estar, anorexia, fadiga e desconforto abdominal superior inespecífico. Muitas vezes, os primeiros achados são sinais de doença hepática crônica (p. ex., esplenomegalia, nevos araneiformes, eritema palmar) ou complicações da cirrose (p. ex., hipertensão portal, ascite, encefalopatia).

A hepatite C crônica algumas vezes cursa com líquen plano, vasculite mucocutânea, glomerulonefrite, porfiria cutânea tardia, crioglobulinemia mista e, talvez, linfoma não Hodgkin de células B. Os sinais e sintomas da crioglobulinemia são fadiga, mialgia, artralgia, neuropatia, glomerulonefrite e exantema (urticária, púrpura ou vasculite leucocitoclástica); a crioglobulinemia assintomática é a mais comum.

Triagem

Deve-se rastrear a hepatite C nas pessoas com certas características, tenham ou não sintomas sugestivos. Recomenda-se a triagem de uma única vez para pessoas com as seguintes características (1,2):

  • Nascidas entre 1945 e 1965, independentemente do país de nascimento

  • Usarem atualmente ou já ter usado drogas injetáveis ilícitas, mesmo que uma única vez ou somente no passado distante

  • Fizeram uso intranasal de drogas ilícitas

  • Receberam concentrados de fator de coagulação produzidos antes de 1987

  • Receberam transfusão de sangue ou transplante de órgão antes de julho de 1992

  • Estão atualmente ou já foram tratadas com hemodiálise prolongada

  • Têm alteração dos níveis de ALT ou doença hepática crônica criptogênica

  • Trabalham na saúde ou na segurança pública e foram expostas a sangue contaminado pelo HCV através de um perfuração por agulha, outra lesão por um objeto pontiagudo ou contato com a mucosa

  • Têm infecção pelo HIV

  • Já foram presas

  • São filhos de mulheres infectadas pelo HCV

Esse teste é importante porque pode não haver nenhum sintoma até que a hepatite C tenha lesado extensivamente o fígado, anos após a infecção inicial.

Referências sobre triagem

Diagnóstico

  • Exames sorológicos

(Ver também as diretrizes práticas Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C da American Association for the Study of Liver Disease e diretrizes clínicas Screening for Hepatitis C in Adults da U.S. Preventive Services Task Force.)

Suspeita-se do diagnóstico de hepatite C nos pacientes com as seguintes características:

  • Sinais e sintomas sugestivos

  • Elevações casualmente observadas nos níveis de aminotransferases.

  • Hepatite aguda previamente diagnosticada

O diagnóstico é confirmado pelo resultado positivo do anti-HCV e existência de carga viral de RNA do HCV ≥ 6 meses após a infecção inicial (ver tabela Sorologia para hepatite C).

Tabela
icon

Sorologia para hepatite C

Marcador

Infecção aguda por HCV

Infecção crônica por HCV

Infecção prévia por HCV*

Anti-HCV

+

+

+

HCV-RNA

+

+

*Antecedente de infecção com cura espontânea ou tratamento eficaz.

Anti-HCV = anticorpo do HCV; HCV = vírus da hepatite C.

Biópsia do fígado é útil para um ou mais do seguinte:

  • Graduar atividade inflamatória

  • Estagiar fibrose ou progressão da doença (o que às vezes pode ajudar a determinar quais e quando pacientes devem ser tratados)

  • Excluir outras causas de doença hepática

Mas o papel da biópsia hepática está evoluindo na hepatite C, e ela está sendo suplantada por imagens não invasivas (p. ex., elastografia por ultrassom, elastografia por ressonância magnética) e marcadores séricos de fibrose, bem como sistemas de classificação para fibrose com base em marcadores serológicos.

O genótipo do HCV é determinado antes do tratamento porque o genótipo influencia o curso, duração e sucesso do tratamento.

A detecção e quantificação de HCV-RNA são utilizadas para ajudar a diagnosticar a hepatite C e avaliar a resposta ao tratamento durante e após o tratamento. Para os ensaios de ARN-VHC quantitativos disponíveis atualmente, o limite inferior de detecção é de pelo < 50 UI/mL. Se um ensaio quantitativo não tiver esse nível de sensibilidade, um ensaio qualitativo pode ser utilizado. Ensaios qualitativos podem detectar níveis muito baixos de HCV-RNA, muitas vezes tão baixos quanto < 10 UI/mL e fornecer resultados positivos ou negativos. Testes qualitativos podem ser usados para confirmar o diagnóstico de hepatite C ou uma resposta virológica sustentada (RVS), definida por ausência de HCV-RNA detectável em 12 e 24 semanas após a conclusão do tratamento, dependendo do regime medicamentoso utilizado.

Outros testes

Testes de função hepática são necessários se não tiverem sido feitos anteriormente; eles incluem níveis séricos de ALT, AST, fosfatase alcalina e bilirrubina.

Outros testes devem ser feitos para avaliar a gravidade da doença; eles incluem albumina sérica, contagem de plaquetas e TP/INR.

Pacientes devem ser testados para infecção por HIV e hepatite B porque a transmissão dessas infecções é semelhante.

Se sinais ou sintomas de crioglobulinemia aparecerem durante a evolução de uma hepatite crônica, devem-se colher níveis séricos de crioglobulina e de fator reumatoide; níveis elevados de fator reumatoide acompanhados de baixos níveis de complemento também sugerem a crioglobulinemia.

Triagem de complicações

Os pacientes com infecção crônica pelo HCV e fibrose avançada ou cirrose devem fazer rastreamento de carcinoma hepatocelular por ultrassonografia durante 6 meses e dosar a alfafetoproteína sérica, embora a relação custo-benefício dessa prática, especialmente a dosagem da alfafetoproteína sérica, seja controversa.

Prognóstico

O prognóstico depende do fato de os pacientes terem uma resposta virológica sustentada RVS (ausência de HCV-RNA detectável em 12 e 24 semanas após a conclusão do tratamento, dependendo do regime medicamentoso utilizado).

Pacientes com RVS têm uma probabilidade > 99% de permanecerem negativos para HCV-RNA e normalmente são considerados curados. Quase 95% dos pacientes com RVS têm melhores resultados histológicos, incluindo fibrose e índice de atividade histológica; além disso, o risco de progressão para cirrose, insuficiência hepática e morte relacionada ao fígado é menor. Pacientes com cirrose e hipertensão portal e que foram tratados com regimes à base de interferon, um RVM mostrou reduzir as pressões portais e reduzir significativamente o risco de descompensação hepática, morte relacionada ao fígado, mortalidade por todas as causas e carcinoma hepatocelular (1).

Alcançar uma RVS com terapias à base de interferon é mais provável quando ≥ 1 dos seguintes estão presentes:

  • Genótipo além do genótipo 1

  • Cargas virais baixas antes do tratamento

  • Idade < 40 anos

  • Peso corporal < 75 kg

  • Ausência de fibrose em ponte ou cirrose

  • Etnia além de afro-americana

  • Ausência de esteatose hepática ou resistência à insulina

A probabilidade de alcançar uma RVS com novos regimes sem interferon parece depender principalmente do seguinte:

  • Carga viral antes do tratamento

  • Grau de fibrose hepática

  • Resposta a tratamento prévio

Referência sobre prognóstico

  • 1. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 308 (24):2584–2593, 2012.

Tratamento

  • Antivirais de ação direta

Visão geral do tratamento do HCV

(Ver também the American Association for the Study of Liver Disease’s [AASLD] practice guidelines Recommendations for testing, managing, and treating Hepatitis C e the AASLD/Infectious Disease Society of America guidelines When and in Whom to Initiate HCV Therapy.)

Para hepatite C crônica, o tratamento é indicado se ambos dos seguintes estão presentes:

  • Níveis elevados de aminotransferases.

  • Biópsia mostra doença inflamatória ativa com evolução para fibrose.

O objetivo do tratamento é a eliminação permanente do HCV-RNA (resposta virológica sustentada), o que está associado à normalização permanente dos níveis de aminotransferases e à interrupção da progressão histológica. Os resultados do tratamento são mais favoráveis em pacientes com fibrose moderada e uma carga viral de < 600.000 a 800.000 UI/mL do que em pacientes com cirrose e uma carga viral de > 800.000 UI/mL.

Até o final dos anos de 2013, todos os genótipos eram tratados com IFN-alfa peguilado e ribavirina. Atualmente a maioria dos pacientes é tratada com antivirais de ação direta (AAD) direcionados a alvos específicos do HCV, como proteases ou polimerases (ver também Genótipo 1 do HCV e Genótipo 2, 3, 4, 5 e 6 do HCV).

ADDs utilizados para tratar HCV incluem

  • Telaprevir e boceprevir: inibidores de 1ª geração de protease com atividade contra o genótipo 1 do HCV

  • Simeprevir: um inibidor de 2ª geração de protease específico para o genótipo 1

  • Sofosbuvir: um inibidor de polimerase com atividade contra os genótipos 1 a 6 do HCV

  • Paritaprevir: um inibidor de protease

  • Ledipasvir: um inibidor de protease

  • Dasabuvir: um inibidor de polimerase

  • Ombitasvir: um inibidor da proteína não estrutural 5A viral (inibidor de NS5A)

  • Daclatasvir: um inibidor de NS5A

  • Elbasvir: um inibidor de NS5A

  • Grazoprevir: um inibidor de protease

  • Velpatasvir: inibidor de NS5A usado para tratar todos os genótipos do HCV

  • Glecaprevir: inibidor da protease usado para tratar todos os genótipos do HCV

  • Pibrentasvir: inibidor de NS5A usado para tratar todos os genótipos do HCV

  • Voxilaprevir: um inibidor de protease NS3/4A

Telaprevir, boceprevir e simeprevir foram tradicionalmente administrados com IFN peguilado e ribavirina, mas os esquemas terapêuticos contendo interferon não são mais considerados padrão de tratamento.

Sofosbuvir pode ser utilizado sem interferon; ele pode ser administrado com ribavirina (para os genótipos 1 a 6), simeprevir (para o genótipo 1) ou (daclatasvir para os genótipos 1 a 3) em todos os regimes orais. Ledipasvir e sofosbuvir estão disponíveis em um único comprimido para tratar os genótipos 1, 4 e 6.

Elbasvir/grazoprevir em um único comprimido é usado para tratar os genótipos 1 e 4 do HCV.

Velpatasvir e sofosbuvir estão disponíveis em um único comprimido para tratar os genótipos de 1 a 6 do HCV.

Glecapravir e pibrentasvir estão disponíveis em um único comprimido para tratar os genótipos de 1 a 6 do HCV.

O regime de 5 fármacos a seguir é eficaz contra os genótipos 1 e 4:

  • Paritaprevir/ritonavi/ombitasvir (em um único comprimido) uma vez ao dia

  • Dasabuvir, administrado 2 vezes ao dia

  • Ribavirina, administrada 2 vezes ao dia

Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir mais dasabuvir estão disponíveis em uma única embalagem.

Ritonavir aumenta os níveis de paritaprevir, mas não tem atividade antiviral direta. Ribavirina é usada frequentemente com AADs.

Um só comprimido da associação de sofosbuvir 400 mg com velpatasvir 100 mg e voxilaprevir 100 mg é usado para o retratamento da infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) em adultos com genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 tratados anteriormente com um esquema contendo um inibidor da NS5A ou com o genótipo 1a ou 3 tratado anteriormente com algum esquema contendo sofosbuvir sem inibidor da NS5A (1).

Com um número maior de AADs está sendo desenvolvido, as recomendações atuais para o tratamento do HCV estão evoluindo rapidamente. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C da American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) e Infectious Diseases Society of America (IDSA), disponíveis online, são atualizadas com freqüência.

Cirrose descompensada devido à hepatite C é a indicação mais comum para transplante de figado nos EUA. O HCV recidiva no enxerto de modo quase universal. Antes do uso dos antivirais de ação direta (AADs), o índice de sobrevida do paciente e do enxerto é menos favorável do que quando o transplante é feito para outras indicações. Entretanto, ao utilizar os AAD, a RVS nos pacientes que fizeram transplante hepático ultrapassa a 95%, com ou sem cirrose. Como a RVS é muito alta, o transplante de órgãos de pacientes com anti-HCV positivo tem sido feito cada vez mais, principalmente para os pacientes que também são positivos para o vírus da hepatite C, expandindo assim o grupo de potenciais doadores. Se o receptor e o doador forem positivos para o vírus da hepatite C, pode-se adiar o tratamento para depois do transplante. Como resultado, pode-se evitar um tratamento desnecessário antes do transplante.

Os esquemas com elbasvir/grazoprevir ou glecaprevir/pibrentasvir agora são considerados como tendo bom perfil de segurança e são eficazes para os pacientes com doença renal terminal, até para os pacientes em diálise. Deve-se tratar a hepatite C nos pacientes com cirrose descompensada com o auxílio de um hepatologista, idealmente em um centro de transplante hepático. Os esquemas de tratamento da hepatite C com inibidores de protease não devem ser usados para os pacientes com cirrose descompensada porque os níveis dos inibidores de protease são mais altos nos pacientes com disfunção hepática.

Todos os pacientes com hepatite C sendo tratados com AAD devem checar se há hepatite B crônica ou prévia; os exames devem conter todos os itens a seguir:

  • Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)

  • Anticorpo ao antígeno de superfície do vírus da hepatite B (anti-HBs)

  • Anticorpo IgG central da hepatite B (IgG anti-HBc)

A reativação da hepatite B foi descrita durante ou após o tratamento do HCV com AAD; portanto, deve-se monitorar os pacientes com hepatite B crônica ou história de hepatite B quanto à reativação durante e após o tratamento da hepatite C.

Genótipo 1 do HCV

O genótipo 1 é mais resistente ao tratamento tradicional com terapia dupla com IFN-α peguilado e ribavirina do que os outros genótipos. Mas, agora com o uso de esquemas com antivirais de ação direta (AAD) sem interferon, o índice de resposta viral sustentada aumentou de < 50% para até 95%. Os principais esquemas de primeira linha são

  • Ledipasvir/sofosbuvir

  • Elbasvir/grazoprevir

  • Velpatasvir/sofosbuvir

  • Glecaprevir/pibrentasvir

Esquemas alternativos são

  • O esquema com 5 fármacos contendo paritaprevir/ritonavir/ombitasvir, dasabuvir e ribavirina

  • Simeprevir ou daclatasvir e sofosbuvir

IFN alfa-2b peguilada1,5 mcg/kg por via subcutânea 1 vez/semana e IFN alfa-2a peguilada 180 mcg por via subcutânea 1 vez/semana têm resultados comparáveis. Os efeitos adversos da IFN-α peguilada são os mesmos da IFN-α convencional, mas podem ser menos intensos; as contraindicações também são similares (ver acima). Interferons não mais são recomendados como tratamento de primeira linha para hepatite C.

Para ribavirina, a dosagem é 500 a 600 mg VO bid. Em geral, a ribavirina é bem tolerada, mas frequentemente causa anemia secundária a hemólise; sua dosagem deve ser reduzida se o nível de hemoglobina cair para < 10 g/dL. A ribavirina é teratogênica em homens e mulheres, exigindo contracepção durante o tratamento e por 6 meses após seu término. Pacientes que não toleram a ribavirina podem receber IFN-α peguilada, mas não usar ribavirina reduz a probabilidade de sucesso do tratamento. A monoterapia com ribavirina não tem eficácia comprovada.

Tratamentos de primeira linha para o genótipo 1 do HCV incluem

  • Combinação de dose fixa de ledipasvir, 90 mg/sofosbuvir, 400 mg, PO, uma vez ao dia por 8 a 12 semanas, dependendo da história do tratamento prévio, carga viral pré-tratamento e grau de fibrose hepática

  • Combinação de dose fixa de elbasvir, 50 mg/grazoprevir, 100 mg VO uma vez ao dia com ou sem ribavirina 500 a 600 mg VO uma vez ao dia por 12 a 16 semanas, dependendo da história do tratamento prévio, grau de fibrose hepática e, em pacientes com genótipo 1, presença ou ausência de variantes associadas a resistência basal de NS5A ao elbasvir

  • Combinação em dose fixa de velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg, uma vez ao dia durante 12 semanas

  • Combinação em dose fixa de glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg, uma vez ao dia durante 8 a 16 semanas

Esquemas alternativos para o genótipo 1 do HCV são

  • Combinação de dose fixa de paritaprevir, 150 mg/ritonavir, 100 mg/ombitasvir, 25 mg, uma vez ao dia, mais dasabuvir, 250 mg VO bid e ribavirina, 500 a 600 mg VO bid por 12 a 24 semanas, dependendo do grau de fibrose hepática

  • Sofosbuvir, 400 mg VO uma vez ao dia, mais simeprevir, 150 mg VO uma vez ao dia com ou sem ribavirina, 500 a 600 mg VO uma vez ao dia durante 12 a 24 semanas, dependendo do grau de fibrose hepática

  • Sofosbuvir, 400 mg VO uma vez ao dia, mais daclatasvir, 60 mg, uma vez ao dia com ou sem ribavirina, 500 a 600 mg VO bid durante 12 a 24 semanas, dependendo do grau de fibrose hepática e história do tratamento prévio

Simeprevir causa anemia e fotossensibilidade. Todos os inibidores de protease têm interações medicamentosas.

Genótipos 2, 3, 4, 5 e 6 do HCV

Para o genótipo 2, uma das combinações a seguir é recomendada:

  • Combinação em dose fixa de sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg, uma vez ao dia por 12 semanas

  • Combinação em dose fixa de glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg, uma vez ao dia durante 8 a 12 semanas

Um esquema alternativo para o genótipo 2 é

  • Sofosbuvir, 400 mg VO uma vez ao dia, mais daclatasvir, 60 mg VO uma vez ao dia durante 12 a 24 semanas, dependendo do grau de fibrose hepática

Para o genótipo 3, os tratamentos de primeira linha incluem

  • Combinação em dose fixa de sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg, uma vez ao dia por 12 semanas

  • Combinação em dose fixa de glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg, uma vez ao dia durante 8 a 16 semanas

Um esquema alternativo para o genótipo 3 é

  • Sofosbuvir, 400 mg VO uma vez ao dia, mais daclatasvir, 60 mg VO uma vez ao dia com ou sem ribavirina, 500 a 600 mg VO bid durante 12 a 24 semanas dependendo do grau de fibrose hepática

Para o genótipo 4, os tratamentos de primeira linha incluem

  • Ledipasvir, 90 mg/sofosbuvir, 400 mg VO uma vez ao dia por 12 semanas

  • Elbasvir, 50 mg/grazoprevir, 100 mg VO uma vez ao dia por 12 semanas

  • Velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg, uma vez ao dia por 12 semanas

  • Combinação em dose fixa de glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg, uma vez ao dia durante 8 a 12 semanas

Um esquema alternativo para o genótipo 4 é

  • Paritaprevir, 150 mg/ritonavir, 100 mg/ombitasvir, 25 mg VO uma vez ao dia, mais ribavirina, 500 a 600 mg bid por 12 a 16 semanas

Para os genótipos 5 e 6, os tratamentos de primeira linha incluem

  • Ledipasvir, 90 mg/sofosbuvir, 400 mg VO uma vez ao dia por 12 semanas

  • Velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg, uma vez ao dia por 12 semanas

  • Combinação em dose fixa de glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg, uma vez ao dia durante 8 a 12 semanas

Referência sobre o tratamento

Pontos-chave

  • A hepatite C crônica se desenvolve em 75% dos pacientes com infecção aguda e leva à cirrose em 20 a 30%; alguns pacientes com cirrose desenvolvem carcinoma hepatocelular.

  • O diagnóstico é confirmado por testes positivos para anti-HCV e HCV-RNA; então fazer a biópsia e determinar o genótipo.

  • O tratamento varia de acordo com o genótipo, mas é feito com um ou mais antivirais de ação direta, às vezes com ribavirina.

  • O INF peguilado não é mais recomendado para o tratamento da hepatite C crônica.

  • Novos tratamentos podem eliminar permanentemente o HCV-RNA em > 95% dos pacientes.

  • Os hepatologistas devem tratar os pacientes com cirrose descompensada, e os esquemas contendo inibidores de protease não devem ser usados.

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