Medicamentos para tratamento da depressão

Deve-se alertar os pacientes e seus entes queridos que alguns pacientes podem parecer mais agitados, deprimidos e ansiosos uma semana após o início de um antidepressivo ou com o aumento da dose; o médico deve ser informado sobre os sintomas que pioram com o tratamento. Tal situação deve ser monitorada de perto, pois alguns pacientes, especialmente crianças e adolescentes, têm mais risco de suicídio caso agitação, aumento de depressão e ansiedade não forem detectados e tratados rápido.

Várias análises do banco de dados da Food and Drug Administration (FDA) de estudos patrocinados pela indústria levaram a uma advertência de alto risco na embalagem de que os antidepressivos estão geralmente associados a maior risco de surgimento de ideias suicidas e tentativas de suicídio em paciente com ≤ 24 anos de idade. Análises subsequentes do banco de dados da FDA e outros dados põem em dúvida essa conclusão (1).

Evidências sugerem que o risco de suicídio não difere entre as classes de antidepressivos, incluindo ISRSs, IRSNs, antidepressivos tricíclicos e IMAOs. As evidências não são adequadas para determinar quantitativamente o risco associado a antidepressivos específicos.

Tais medicamentos inibem a recaptação da serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]). Os ISRS incluem citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodona. Embora tais medicamentos tenham o mesmo mecanismo de ação, diferenças em suas propriedades clínicas tornam a seleção importante. Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) têm margem terapêutica ampla; são relativamente simples de administrar, com pouca necessidade de ajustes de dose (exceto para a fluvoxamina).

Ao prevenir a recaptação pré-sináptica de 5-HT, os ISRS resultam em mais 5-HT para estimular os receptores 5-HT pós-sinápticos. Os ISRS são seletivos para o sistema 5-HT, mas inespecíficos para diferentes receptores 5-HT. Estimulam os receptores 5-HT₁ com efeitos ansiolíticos e antidepressivos, mas também estimulam os receptores 5-HT₂ comumente causando ansiedade, insônia e disfunção sexual, e os receptores 5HT₃, quase sempre resultando em náuseas e cefaleia. Assim, paradoxalmente os ISRS podem aliviar e ocasionar ansiedade.

Alguns pacientes podem parecer mais agitados, deprimidos e ansiosos uma semana após iniciar ou aumentar a dose dos ISRSs, e há preocupações sobre ISRSs e potencial de suicídio.

A disfunção sexual (especialmente dificuldade em atingir o orgasmo, mas também diminuição da libido e disfunção erétil) ocorre em um terço ou mais dos pacientes. Alguns ISRS causam ganho de peso. Outros, sobretudo a fluoxetina, causam anorexia nos primeiros meses. Os ISRS têm poucos efeitos anticolinérgicos, adrenolíticos e na condução cardíaca. A sedação é mínima ou inexistente, mas alguns pacientes tendem a se apresentar sonolentos durante o dia nas primeiras semanas de tratamento. Fezes amolecidas ou diarreia acontecem em alguns pacientes.

As interações medicamentosas são relativamente incomuns; entretanto, fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina podem inibir as isoenzimas do citocromo P-450 (CYP450), o que pode acarretar interações medicamentosas sérias. Por exemplo, esses medicamentos podem inibir o metabolismo de certos betabloqueadores, incluindo propranolol e metoprolol, resultando, potencialmente, em hipotensão e bradicardia.

Sintomas da interrupção (p. ex., irritabilidade, ansiedade, náuseas) podem ocorrer se o medicamento for suspenso abruptamente; estes efeitos são menos prováveis com a fluoxetina.

Esses medicamentos primariamente bloqueiam o receptor 5-HT₂ e inibem a recaptação de 5-HT e noradrenalina. Moduladores da serotonina incluem

• Trazodona

• Mirtazapina

Os moduladores da serotonina têm efeitos antidepressivos e ansiolíticos, mas não provocam disfunção sexual.

A trazodona pode causar priapismo (em 1/1.000) e, como um bloqueador alfa-1-noradrenérgico, pode causar hipotensão ortostática (postural). É bastante sedativa, assim, seu uso em doses antidepressivas (p. ex., > 200 mg/dia) é limitado. É mais frequentemente tomado na hora de dormir para pacientes deprimidos e com insônia.

A mirtazapina é um antagonista do receptor 5-HT e bloqueia os autorreceptores alfa-2-adrenérgicos, bem como os receptores 5-HT₂ e 5-HT₃. O resultado é aumento nas funções serotoninérgica e noradrenérgica, sem disfunção sexual ou náuseas. Ela não apresenta efeitos adversos sobre a função cardíaca, tem interação mínima com o metabolismo de fármacos por enzimas hepáticas e, geralmente, é bem tolerada, exceto por sedação e ganho de peso, mediados pelo bloqueio H₁ (histamina).

Tais medicamentos (p. ex., desvenlafaxina, duloxetina, levomilnaciprano, venlafaxina, vortioxetina) têm um mecanismo de ação dual em 5-HT e noradrenalina, assim como os antidepressivos tricíclicos (ATCs).

Entretanto, sua toxicidade se aproxima daquela dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs). Náuseas são o problema mais comum durante as 2 primeiras semanas; discretos aumentos da pressão arterial (PA) proporcionais à dose ocorrem com as doses altas. Os sintomas de descontinuação (p. ex., irritabilidade, ansiedade, náuseas) ocorrem muitas vezes quando o medicamento é interrompido de forma abrupta.

A duloxetina se assemelha à venlafaxina em eficácia e efeitos adversos.

Por mecanismos não claramente compreendidos, essa classe de medicamentos influenciam de modo favorável as funções dopaminérgica e catecolaminérgica e não influenciam o sistema 5-HT.

Atualmente, a bupropiona é o único medicamento dessa classe. Pode ajudar os pacientes deprimidos com transtorno de deficit de atenção/hiperatividade ou transtorno por uso de cocaína e aqueles tentando abandonar o tabagismo. A bupropiona causa hipertensão em poucos pacientes, mas não tem outros efeitos sobre o sistema cardiovascular. A bupropiona pode produzir convulsões em 0,4% dos pacientes com doses > 150 mg 3 vezes ao dia (ou > 200 mg de liberação sustentada [LS] duas vezes ao dia ou > 450 mg de liberação prolongada [LP], uma vez ao dia) (1); o risco é aumentado em pacientes com bulimia. A bupropiona não produz efeitos sexuais adversos e interage pouco com fármacos coadministrados, embora iniba a isoenzima hepática CYP2D6. A agitação, que é comum, é consideravelmente atenuada com as formas de liberação sustentada ou prolongada.

Esse grupo de medicamentos, antigo tratamento convencional, contém tricíclicos (as aminas terciárias amitriptilina e imipramina, e seus metabólitos secundários, as aminas nortriptilina e desipramina), tricíclicos modificados e antidepressivos tetracíclicos.

Agudamente, antidepressivos heterocíclicos aumentam, de forma, primária a disponibilidade de noradrenalina e, em alguma extensão, de 5-HT pelo bloqueio da recaptação na fenda sináptica. A administração crônica causa regulação para baixo de receptores alfa-1-adrenérgicos na membrana pós-sináptica — uma possível via final comum de sua atividade antidepressiva.

Apesar de serem eficientes, tais medicamentos raramente são utilizados hoje em dia, pois sua superdosagem ocasiona toxicidade e têm mais efeitos colaterais que os outros antidepressivos. Os efeitos colaterais mais comuns dos heterocíclicos derivam de seu bloqueio muscarínico e histamínico e de ações alfa-1-adrenolíticas. Muitos heterocíclicos têm propriedades anticolinérgicas forte e, portanto, não são adequados para pacientes idosos e aqueles com hipertrofia prostática benigna, glaucoma ou constipação intestinal crônica. Todos os heterocíclicos, particularmente maprotilina e clomipramina, diminuem o limiar para convulsões.

Esses medicamentos inibem a desaminação oxidativa das 3 classes de aminas biogênicas (noradrenalina, dopamina e 5-HT) e de outras feniletilaminas.

Seu valor primário está no tratamento da depressão refratária ou atípica quando inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRSs), antidepressivos tricíclicos e, às vezes, terapia eletroconvulsiva (TEC) são ineficazes.

Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) comercializados como antidepressivos nos Estados Unidos (p. ex., fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida) são irreversíveis e não seletivos (inibem a MAO-A e MAO-B). Outro IMAO (selegilina), que inibe apenas a MAO-B em doses baixas, está disponível como adesivo.

Crises hipertensivas podem ocorrer se IMAOs que inibem MAO-A e MAO-B forem ingeridos simultaneamente com um medicamento simpatomimético ou alimento contendo tiramina ou dopamina. Esse efeito é chamado “reação do queijo”, pois o queijo curado tem alto conteúdo de tiramina. Os IMAO são pouco utilizados em razão da preocupação com essa reação. Dose baixa do adesivo de selegilina é considerada segura para uso sem restrições dietéticas específicas, a menos que a dose tenha que ser maior do que os níveis iniciais (um adesivo de 6 mg). Os IMAO reversíveis e mais seletivos (p. ex., moclobemida e befloxatona), os quais inibem MAO-A, são relativamente livres dessas interações, mas não estão disponíveis nos Estados Unidos.

Para prevenir crises hipertensivas e febris, pacientes que tomam IMAOs devem evitar simpatomiméticos (p. ex., pseudoefedrina), dextrometorfano, reserpina e meperidina, bem como cervejas à base de malte, vinhos Chianti, cerejas, licores, alimentos em conserva e envelhecidos, os quais contêm tiramina e dopamina (p. ex., fava, feijão, extratos com leveduras, figo em calda, uva passa, iogurte, queijo, creme azedo, molho de soja, peixes em conserva, caviar, fígado, casca de banana e carnes do tipo tender).

Os efeitos adversos comuns dos IMAOs são disfunção erétil (menos comum com a tranilcipromina), ansiedade, náuseas, tontura, insônia, edema nos pés e ganho ponderal.

Os IMAO não devem ser utilizados com outras classes de antidepressivos e devem transcorrer pelo menos 2 semanas (5 semanas com a fluoxetina, a qual tem meia-vida mais longa) de intervalo entre o uso das 2 classes de fármacos. IMAOs utilizados com antidepressivos que afetam o sistema 5-HT (p. ex., SSRIs) podem causar síndrome serotoninérgica (um distúrbio potencialmente fatal em que os pacientes podem exibir alterações do estado mental, hipertermia e hiperatividade autonômica e neuromuscular).

Pacientes recebendo IMAO e que também necessitam de medicamentos antiasmáticos ou antialérgicos, anestésicos locais ou gerais devem ser tratados por psiquiatra e um clínico, dentista ou anestesista com experiência em neuropsicofarmacologia.

A agomelatina é um agonista melatonérgico (MT1/MT2) e um antagonista do receptor de 5-HT_2C que é tomado na hora de dormir. Ela é utilizada para episódios depressivos maiores.

A agomelatina tem menos efeitos adversos do que a maioria dos antidepressivos e não provoca sedação diurna, insônia, ganho de peso ou disfunção sexual. Ela não é viciante e não causa sintomas de abstinência. Pode causar cefaleia, náuseas e diarreia. Ela também pode aumentar os níveis de enzimas hepáticas, e esses níveis devem ser avaliados antes do início do tratamento e a cada 6 semanas posteriormente. É contraindicada para os pacientes com disfunção hepática.

Inúmeros estudos mostraram que doses subanestésicas, em vez de anestésicas, de cetamina geralmente produzem uma resolução rápida, embora tipicamente de curta duração, dos sintomas depressivos em pacientes com transtorno depressivo maior resistente ao tratamento (1). O enantiômero s da cetamina, a escetamina, também está disponível para uso nessa população (2).

O mecanismo presumido da ação da cetamina subanestésica é de particular interesse porque não envolve primariamente a ação nos receptores monoaminérgicos, como é o caso de quase todos os outros antidepressivos atualmente aprovados. Em vez disso, acredita-se que os efeitos começam com o bloqueio do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) que desinibe a liberação de glutamato. Isso, por sua vez, aumenta a síntese do fator neurotrófico derivado do encéfalo (FNDE) e por meio da ativação tanto do alvo de rapamicina de mamíferosquinases TOR (mTOR) como dos receptores para ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPA), leva a aumentos rápidos da densidade dendrítica da coluna vertebral nas células piramidais corticais afetadas especificamente por estresse crônico e hipercortisolemia.

A maioria dos pacientes que recebem uma dose de antidepressivos de cetamina experimentam uma melhora global dos sintomas depressivos com o pico em 3 a 4 horas e, na maioria dos casos, diminui nas próximas 1 a 2 semanas. Múltiplas administrações ao longo de várias semanas prolongam a duração da melhora, mas as taxas de recidiva são altas nos meses seguintes. Muitas clínicas que utilizam a cetamina titulam o intervalo entre os tratamentos, e alguns pacientes conseguem manter a melhora apenas com tratamentos mensais

Os efeitos adversos geralmente limitam-se a um período de 1 a 2 horas após a administração e incluem a desrealização, o aumento da pressão arterial, náuseas e vômito. Como a cetamina tem potencial de uso abusivo bem conhecido, a administração deve limitar-se ao consultório ou ambiente hospitalar.

A cetamina é tipicamente administrada por via intravenosa nesse contexto, mas também está disponível por via oral ou intranasal. A escetamina é administrada por via intranasal.

Deve-se monitorar o paciente na clínica por 2 horas após a administração e aconselhá-lo a não dirigir até o dia seguinte. O aumento agudo na pressão arterial pode exigir intervenção.

A escolha do medicamento pode ser orientada pela resposta anterior a um antidepressivo específico. Do contrário, inbidores da recaptação de serotonina (ISRSs) costumam ser os medicamentos iniciais de escolha. Embora os diferentes ISRSs sejam igualmente eficazes nos casos típicos, certas propriedades os tornam menos ou mais apropriados para certos pacientes (ver tabela Antidepressivos).

Se um ISRS for ineficaz, outro ISRS pode substituí-lo, mas um antidepressivo de classe diferente pode em vez disso ser utilizado. A tranilcipromina é frequentemente eficaz para tratar depressão refratária às tentativas sequenciais com outros antidepressivos; ela deve ser administrada por médico com experiência no uso de inibidores da monoaminoxidase (IM AOs). O suporte psicológico dos pacientes e de seus entes queridos é particularmente importante em casos refratários.

Trata-se a insônia, um efeito adverso comum dos ISRSs, reduzindo a dose, administrando a dose de manhã ou adicionando uma dose baixa de trazodona, ou outro antidepressivo sedativo na hora de dormir. Náuseas e fezes amolecidas iniciais geralmente se resolvem, mas a cefaleia nem sempre remite, necessitando que se troque a classe do medicamento. Um ISRS deve ser interrompido se causar agitação. Quando ocorre diminuição da libido, impotência ou anorgasmia durante a terapia com ISRS, redução da dose ou troca para um modulador de serotonina ou um inibidor de recaptação de noradrenalina-dopamina pode ajudar.

Os ISRS, que tendem a estimular muitos pacientes depressivos, devem ser administrados pela manhã. Administrar toda a dose do antidepressivo heterocíclico na hora de deitar geralmente torna desnecessário o uso de sedativos, minimiza os efeitos colaterais durante o dia e melhora a aderência. Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) quase sempre são administrados pela manhã e no início da tarde para evitar estimulação excessiva.

A resposta terapêutica com muitas classes de antidepressivos costuma ocorrer em cerca de 2 ou 3 semanas (algumas vezes tão cedo quanto 4 dias ou tão tarde como 8 semanas). Para um primeiro episódio de depressão leve ou moderada, o antidepressivo deve ser ministrado por 6 meses e ser descontinuado gradativamente em 2 meses. Se o episódio é grave, é uma recorrência ou há risco de suicídio, deve-se manter a dose que produz remissão completa como manutenção.

Para a depressão psicótica, a combinação de um antidepressivo e um antipsicótico é mais eficaz do que um deles utilizado isoladamente (1). Os pacientes que se recuperaram de depressão psicótica têm maior risco de recaída do que aqueles que tinham depressão não psicótica, assim o tratamento profilático é particularmente importante.

A terapia contínua com antidepressivo por 6 a 12 meses (por até 2 anos em pacientes > de 50 anos) é geralmente necessária para prevenir recaída.

Muitos antidepressivos, em especial os ISRS, devem ser descontinuados gradativamente (diminuindo-se a dose em cerca de 25%/semana), em vez de abruptamente; parar um ISRS de forma abrupta pode resultar em síndrome de descontinuação (náuseas, tremores, dores musculares, tontura, ansiedade, irritabilidade, insônia e fadiga). A probabilidade e a gravidade da abstinência variam inversamente com a meia-vida do ISRS.