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Fenilcetonúria (PKU)

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificação do conteúdo jul 2018
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A fenilcetonúria (PKU) é um distúrbio do metabolismo de aminoácidos que causa uma síndrome clínica de deficiência intelectual com alterações cognitivas e comportamentais provocadas pela elevação na fenilalanina sérica. A principal causa é a atividade deficiente da fenilalanina hidroxilase. O diagnóstico é feito pelos altos níveis de fenilalanina e níveis normais ou baixos de tirosina. O tratamento é feito com restrição de fenilalanina na dieta durante toda a vida. Com o tratamento, o prognóstico é excelente.

A fenilcetonúria (PKU) é mais comum entre a população branca e mais rara entre judeus asquenaze, chineses e negros. A herança é autossômica recessiva e a incidência é cerca de 1/10.000 brancos nascidos vivos.

Para informações sobre outros distúrbios relacionados a aminoácidos, ver Tabela Distúrbio do metabolismo de fenilalanina e tirosina. Ver também Abordagem ao paciente com distúrbio metabólico hereditário suspeito.

Fisiopatologia

O excesso de fenilalanina da dieta (a que não é usada para a síntese proteica) é normalmente convertido em tirosina pela fenilalanina hidroxilase, e a tetraidrobiopterina (BH4) é um cofator essencial para esta reação. Quando uma das várias mutações gênicas resulta em deficiência ou ausência da fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina da dieta se acumula e o cérebro é o principal órgão afetado, possivelmente devido a anormalidades de mielinização.

Parte do excesso da fenilalanina é metabolizada em fenilcetonas, que são excretadas pela urina, daí o nome de fenilcetonúria. O grau de deficiência enzimática e, portanto, a gravidade da hiperfenilalaninemia variam entre os pacientes, dependendo do tipo da mutação.

Formas variantes

Embora praticamente todos os casos (98 a 99%) de PKU resultem da deficiência da fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina também pode acumular-se caso a BH4 não seja sintetizada devido a deficiências da di-hidrobiopterina sintetase, ou não seja regenerada devido a deficiências da di-hidropteridina redutase. Além disso, como a BH4 é também um cofator para a tirosina hidroxilase, que está envolvida na síntese da dopamina e serotonina, a deficiência da BH4 altera a síntese de neurotransmissores, causando sintomas neurológicos, independentemente do acúmulo de fenilalanina.

Sinais e sintomas

A maioria das crianças com fenilcetonúria é normal ao nascimento, mas desenvolve sinais e sintomas em poucos meses, à medida que a fenilalanina se acumula. A marca da PKU não tratada é o grave retardo mental. As crianças também manifestam extrema hiperatividade, problemas de marcha, psicose e, frequentemente, mau cheiro no corpo, na urina e no suor, causado pelo ácido fenilacético (produto catabólico derivado da fenilalanina). Os pacientes costumam ter pele, cabelos e olhos mais claros que os dos membros não afetados da família, e alguns podem desenvolver um exantema semelhante ao eczema infantil.

Diagnóstico

  • Triagem neonatal de rotina

  • Níveis de fenilalanina

(Ver também the American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency.)

Nos países desenvolvidos, todos os recém-nascidos são triados para a fenilcetonúria 24 a 48 h após o nascimento, juntamente com vários testes sanguíneos. Os resultados anormais são confirmados pela medida direta dos níveis de fenilalanina, e nas formas clássicas de PKU os níveis são > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Aqueles com deficiências parciais normalmente têm níveis < 8 a 10 mg/dL, sob uma dieta normal (níveis > 6 mg/dL exigem tratamento); a distinção da PKU clássica requer análise de mutação para identificar leves mutações no gene ou, menos frequente, ensaio da atividade hepática de hidroxilase-fenilalanina, que mostra atividade entre 5 a 15% do normal.

A deficiência de BH4 é diferenciada de outras formas de PKU por concentrações elevadas de biopterina ou neopterina na urina, sangue, LCS ou todos os 3; também pode-se usar exames genéticos. O reconhecimento é importante, e perfil de biopterina na urina deve ser determinado rotineiramente no diagnóstico inicial porque o tratamento padrão da PKU não evita danos neurológicos.

Crianças de famílias com história positiva devem ser diagnosticadas no pré-natal por meio da análise de mutações em amostra de vilosidade coriônica ou amniocentese.

Prognóstico

O tratamento adequado iniciado nos primeiros dias de vida previne todas as manifestações da doença. O tratamento, iniciado após os 2 ou 3 anos de idade, pode ser eficaz apenas no controle da hiperatividade extrema e convulsões intratáveis. Crianças nascidas de mães com mau controle de PKU (com níveis elevados de fenilalanina) durante a gestação têm alto risco de desenvolver microcefalia e deficit de desenvolvimento.

Tratamento

  • Restrição de fenilalanina na dieta

A restrição de fenilalanina na dieta é o tratamento da fenilcetonúria por toda a vida. Toda proteína natural contém 4% de fenilalanina. Portanto, os alimentos básicos da dieta são

  • Alimentos naturais com baixo teor de proteína (p. ex., frutas, vegetais, certos cereais)

  • Hidrolisados proteicos tratados para remover a fenilalanina

  • Misturas de aminoácidos elementares livres de fenilalanina

Exemplos de produtos comercialmente disponíveis livres de fenilalanina são os prodtos XPhe (PKU Anamix® para lactentes, XP Maxamaid® para crianças de 1 a 8 anos, e XP Maxamum® para crianças > 8 anos); Phenex®-1 and Phenex®-2; Phenyl-Free® 1 e Phenyl-Free® 2; pku 1, pku 2 e pku 3; PhenylAde® (variedades); PKU Lophlex LQ®; e Phlexy-10® (múltiplas formulações). Alguma fenilalanina é necessária para o crescimento e metabolismo, e isto é suprido por quantidades medidas de proteína natural do leite ou alimentos com baixo teor proteico.

É necessário monitoramento frequente dos níveis plasmáticos da fenilalanina; alvos recomendados para todas as crianças entre 2 mg/dL e 6 mg/dL (120 a 360 μmol/L). Mulheres férteis devem submeter-se a dietas planejadas antes de engravidarem, para assegurar o bem-estar da criança. Suplementação de tirosina é cada vez mais utilizada porque é um aminoácido essencial em pacientes com PKU. Além disso, todos os pacientes com deficiência de fenilalanina hidroxilase devem passar por um teste com a sapropterina a fim de determinar o benefício.

Para os portadores de deficiência de BH4, o tratamento também inclui tetraidrobiopterina 1 a 5 mg/kg VO tid, levodopa, carbidopa e 5-OH triptofano; e em casos de deficiência de di-hidropteridina redutase, 10 a 20 mg VO uma vez/dia de ácido folínico. O objetivo do tratamento e a abordagem são, no entanto, os mesmo da PKU.

Pontos-chave

  • A PKU é causada por uma das várias mutações gênicas que resulta em deficiência ou ausência da fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina da dieta se acumula e o cérebro é o principal órgão afetado, possivelmente devido a anormalidades de mielinização.

  • PKU causa uma síndrome clínica de deficiência intelectual com alterações cognitivas e comportamentais; se não for tratada, a deficiência mental é grave.

  • Nos países desenvolvidos, todos os recém-nascidos são triados para a fenilcetonúria 24 a 48 h após o nascimento, juntamente com vários testes sanguíneos.

  • O tratamento é restrição dietética de fenilalanina por toda a vida; o tratamento adequado é iniciado nos primeiros dias de vida previne todas as manifestações da doença.

  • Embora o prognóstico seja excelente com o tratamento, é necessário monitoramento frequente dos níveis plasmáticos da fenilalanina, alvos recomendados são entre 2 mg/dL e 6 mg/dL (120 a 360 µmol/L) para todas as crianças.

Informações adicionais

  • American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency

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