Manual MSD

Please confirm that you are a health care professional

honeypot link

Linfomas não Hodgkin

Por

Thomas E. Witzig

, MD, Mayo Medical School

Última modificação do conteúdo abr 2018
Clique aqui para acessar Educação para o paciente
Recursos do assunto

Formam um grupo heterogêneo de distúrbios envolvendo a proliferação monoclonal maligna das células linfoides nos locais linforreticulares, incluindo linfonodos, medula óssea, baço, fígado e o trato gastrintestinal (GI). Os sintomas de apresentação normalmente incluem linfadenopatia periférica. No entanto, alguns pacientes se apresentam sem linfadenopatia, mas com linfócitos anormais na circulação. Comparados ao linfoma de Hodgkin, há maior probabilidade de doença disseminada no momento do diagnóstico. O diagnóstico quase sempre se baseia na biópsia do linfonodos ou da medula óssea, ou ambos. O tratamento tipicamente é feito com quimioimunoterapia, uma combinação de imunoterápicos (p. ex., anticorpos monoclonais) e quimioterapia; às vezes, acrescetnar radioterapia. Em geral, reservar o transplante de células-tronco para o tratamento de resgate após remissão incompleta ou recidiva nos pacientes com linfoma agressivo ou transformado.

(Ver também Visão geral dos linfomas.)

O LNH é mais comum que o linfoma de Hodgkin. É o 6º tipo de câncer mais comum nos EUA e representa 5% de todos os novos tumores nos EUA a cada ano e 4% de todas as mortes por câncer. Mais de 70.000 novos casos são diagnosticados por ano em todas as faixas etárias. O LNH não é uma doença, mas, em vez disso, uma categoria de câncer linfocitário com alguns subgrupos divididos primordialmente em tipo agressivo ou indolente. A incidência aumenta com a idade (média de idade de 50 anos).

Etiologia

A causa do linfoma não Hodgkin é desconhecida, embora, como nas leucemias, evidências substanciais sugiram uma causa viral (p. ex., vírus de linfoma-leucemia de células T humanas, vírus Epstein-Barr, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, HIV, herpesvírus humano 8). Bactérias como Helicobacter pylori também aumentam o risco de linfoma.

Os pacientes com maior risco de LNH são aqueles com

  • Imunodeficiência secundária (p. ex., quando induzida por imunossupressores como os usados nas doenças reumatológicas e após o transplante de órgãos sólidos)

  • Exposição a certos produtos químicos (p. ex., alguns herbicidas e inseticidas)

  • Inflamação crônica e hiperplasia linfonodal reativa

O linfoma não Hodgkin é o 2º câncer mais comum nos pacientes infectados pelo HIV, e alguns pacientes com aids têm linfoma. Na verdade, inicialmente todos os pacientes com LNH fazem rastreamento dos vírus HIV e das hepatites.

Os fatores genéticos parecem desempenhar algum papel. Evidências recentes mostram que certos polimorfismos de um único nucleotídeo aumentam o risco de linfoma. Além disso, os pacientes com parentes de primeiro grau com linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin têm maior risco de LNH.

Fisiopatologia

A maioria (80 a 85%) dos LNH provém de células B; o restante é de linfócitos T ou células natural killer. Em todos os casos, tanto as células maduras como as precursoras podem estar envolvidas. O estágio da diferenciação linfocitária no qual ocorre o evento oncogênico determina o quadro clínico e o desfecho da doença.

A maioria dos linfomas é linfonodal com comprometimento variável da medula óssea e do sangue periférico. Um quadro semelhante à leucemia com linfocitose periférica e comprometimento da medula óssea pode ocorrer em até 50% das crianças e cerca de 20% dos adultos com alguns tipos de LNH. Considerar pacientes com linfoma como aqueles com

  • Comprometimento linfonodal mais extenso (especialmente mediastinal)

  • Menos células anômalas circulantes

  • Menos blastos na medula (< 25%)

É menos comum haver fase leucêmica proeminente nos linfomas agressivos.

Há hipogamaglobulinemia causada pela diminuição progressiva da produção de imunoglobulinas em 15% dos pacientes no momento do diagnóstico. Isso aumenta o risco de infecção bacteriana grave e pode exigir a reposição de imunoglobulina intravenosa.

Dicas e conselhos

  • Há sobreposição considerável entre o linfoma não Hodgkin e a leucemia; ambos podem ter linfocitose periférica e comprometimento da medula óssea.

Classificação

A classificação patológica do linfoma não Hodgkin continua a evoluir, refletindo novas descobertas sobre as células originárias e as bases biológicas dessas doenças heterogêneas. A classificação classificação da OMS de 2016 é valiosa porque incorpora o fenótipo imunitário, o genótipo e a citogenética; mas existem inúmeros outros sistemas (p. ex., classificação de Lyon).

Os linfomas não Hodgking também são comumente categorizados como indolentes ou agressivos:

  • Indolentes: progridem lentamente e respondem ao tratamento, mas tipicamente não são curáveis pelas estratégias convencionais

  • Agressivos: rapidamente progressivos, mas respondem ao tratamento e, em geral, são curáveis.

Nas crianças, o linfoma não Hodgkin quase sempre é agressivo. Os linfomas foliculares e outros linfomas indolentes são incomuns. O tratamento dos linfomas agressivos (Burkitt, células B grandes difusas e linfoma linfoblástico) apresenta preocupações especiais, incluindo envolvimento do trato GI (em particular no íleo terminal); disseminação meníngea (requerendo profilaxia ou tratamento do líquor); e outros locais de envolvimento preocupante (como testículos ou cérebro). Além disso, como esses linfomas são potencialmente curáveis, os efeitos adversos do tratamento, assim como os desfechos, devem ser considerados, como os riscos tardios de neoplasia secundária, sequelas cardiorrespiratórias, preservação da fertilidade e consequências relativas ao desenvolvimento. Pesquisas atuais se concentram nessas áreas, bem como nos eventos moleculares e nos indicadores de linfoma tanto em crianças como em adultos.

Sinais e sintomas

A maioria dos pacientes apresenta

  • Linfadenopatia periférica assintomática

Linfonodos aumentados de consistência elástica e não coalescente que mais tarde coalescem formando massas. Os linfonodos comprometidos geralmente são indolores, diferentemente dos linfonodos dolorosos que costumam cursar com as infecções virais. Em alguns pacientes o comprometimento linfonodal é localizado, mas a maioria dos pacientes tem várias regiões atingidas. O exame físico inicial deve procurar cuidadosamente linfonodos nas cadeias cervicais, axilares, inguinais e femorais.

Em alguns pacientes, o aumento dos linfonodos mediastinais e retroperitoneais causa sinais e sintomas de compressão. Os mais importantes são

  • Compressão da veia cava superior (VCS): dispneia e edema de face (síndrome da VCS)

  • Compressão da árvore biliar externa: icterícia

  • Compressão dos ureteres: hidronefrose

  • Obstrução intestinal: vômitos e obstipação

  • Interferência na drenagem linfática: quilotórax ou ascite quilosa ou linfedema de membro inferior

Há comprometimento da pele em alguns linfomas não Hodgkin. O LNH de células B pode atingir o couro cabeludo (LNH folicular) ou nos membros inferiores (grandes células), tipicamente causando nódulos eritematosos ligeiramente elevados. No LNH de células T cutâneas, as lesões da pele podem ser eritema difuso não palpável ou pápulas, placas ou tumores distintos.

Em alguns pacientes os sinais e sintomas sistêmicos (p. ex.: fadiga, febre, sudorese noturna, perda ponderal) são as primeiras manifestações. Os pacientes podem não ter percebido a linfadenopatia ou não ter doença externa palpável; para esses pacientes é necessário fazer TC ou PET para descobrir a (s) lesão (ões).

Anemia se apresenta inicialmente em cerca de 33% dos pacientes e eventualmente se desenvolve na maioria. Pode ser causada por sangramento devido ao linfoma GI, com ou sem níveis baixos de plaquetas, hemólise decorrente de hiperesplenismo ou anemia hemolítica com teste de Coombs positivo; infiltração da medula óssea decorrente do linfoma; supressão da medula por químio ou radioterapia.

Manifestações de alguns linfomas específicos

Leucemia-linfoma de células T do adulto, que está associado ao vírus linfotrópico T humano 1 (HTLV-1) tem curso clínico fulminante com infiltrados cutâneos, linfadenopatia, hepatosplenomegalia e leucemia. As células leucêmicas são células T malignas, muitas com núcleo convoluto. A hiperpotassemia se desenvolve muitas vezes relacionada mais aos fatores humorais do que à invasão óssea direta.

O Linfoma de grandes células anaplásicas pode causar lesões cutâneas rapidamente progressivas, adenopatia e lesões viscerais. Essa doença pode ser confundida com linfoma de Hodgkin ou carcinoma metas-tático indiferenciado.

Diagnóstico

  • Biópsia de linfonodos

  • Biópsia e aspirado unilateral da medula para a maioria dos pacientes

  • FDG-PET/TC do tórax, abdome e pelve para estadiamento

  • RM de crânio e/ou medula espinhal em caso de sintomas neurológicos

Assim como ocorre no linfoma de Hodgkin, geralmente suspeitar de LNH nos pacientes com

  • Linfadenopatia indolor

  • Adenopatia mediastinal detectada por radiografia ou TC do tórax feita por outros motivos

A linfadenopatia indolor também pode resultar de mononucleose infecciosa, toxoplasmose, citomegalovírus,infecção primária pelo HIV ou leucemia.

Achados similares na radiografia do tórax podem ser decorrentes de carcinoma pulmonar, sarcoidose ou tuberculose.

Com menos frequência, os pacientes são detectados após a descoberta da linfocitose periférica no hemograma realizado em decorrência dos sintomas não específicos. Nesses casos, o diagnóstico diferencial engloba a leucemia, a infecção pelo vírus Epstein-Barr e a síndrome de Duncan (síndrome linfoproliferativa ligada ao X).

Os exames complementares necessários para fazer o diagnóstico são seguidos pelos exames para completar o estadiamento e avaliar a etiologia e o prognóstico.

Exames diagnósticos

Fazer biópsia de linfonodos aumentados. Se um nódulo for palpável, inicialmente nenhuma imagem é necessária, embora a TC ou a ultrassonografia possam ser necessárias para planejar adequadamente os testes subsequentes.

Se for fácil palpar a lesão, é preferível fazer biópsia excisional. Se a lesão estiver no pulmão ou no abdome, uma biópsia percutânea (agulha de calibre 18 a 20) feita com orientação por TC ou ultrassonografia muitas vezes pode obter uma amostra adequada para o diagnóstico. A biópsia por agulha fina (percutânea ou broncoscópica) não obterá uma amostra adequada do tecido, especialmente para o diagnóstico inicial; a biópsia percutânea é preferida se considerada segura.

Um patologista com experiência no diagnóstico de linfoma deve revisar as lâminas. Se isso não estiver disponível localmente, deve-se enviar as lâminas para um laboratório de referência com experiência em hematopatologia. A classificação adequada do LNH é fundamental para o planejamento do tratamento. Linfomas não Hodgkin são potencialmente curáveis, mas sem o diagnóstico preciso, o tratamento ideal não pode ser escolhido.

O critério histológico na biópsia inclui destruição da arquitetura do linfonodo normal e invasão da cápsula e da gordura adjacente por células neoplásicas características. Estudos de imunofenotipagem para determinar a origem da célula são de grande valor para identificar os subtipos específicos e ajudam a definir o prognóstico e o tratamento; esses estudos também podem ser realizados em células periféricas se houver, mas tipicamente esses corantes são aplicados ao tecido em blocos de parafina e fixados em formalina. A demonstração do antígeno leucocitário comum CD45 pela imunoperoxidase descarta o carcinoma metastático, que, com frequência, está presente no diagnóstico diferencial de cânceres “indiferenciados”. O teste para antígenos leucocitários comuns, na maioria dos estudos de marcadores de superfície, e reorganização do gene (para documentar clonalidades da célula B ou da célula T) pode ser feito nos tecidos fixados. Citogenética e citometria de fluxo requerem tecido fresco.

Testes de estadiamento

Depois que o diagnóstico do linfoma é firmado, os testes de estadiamento são feitos.

Recomenda-se a combinação de FDG-PET/TC do tórax, abdome e pelve. PET/TC revela a localização precisa das lesões, seu tamanho (TC) e o metabolismo do tumor (FDG-PET). Se a combinação FDG-PET/TC não estiver disponível, fazer TC com contraste do tórax, abdome e pelve.

Fazer aspirado e biópsia da medula óssea em todos os pacientes com LNH. Embora seja possível fazer biópsia bilateral da face posterior da crista ilíaca, a biópsia unilateral é aceitável. A biópsia da medula óssea pode não ser necessária para o estadiamento do LNH de grandes células se a PET já tiver sido feita porque FDG-PET é sensível para o comprometimento da medula óssea; isso não se aplica a LNH de baixo grau ou ao LNH de células T, no qual a biópsia da medula óssea é rotina.

Exames para as complicações e prognóstico

Os exames de sangue tipicamente são hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos e provas de função renal e hepática (contendo creatinina sérica, bilirrubina, cálcio, AST, albumina, fosfatase alcalina e desidrogenase láctica), ácido úrico, microglobulina beta-2 e níveis de vitamina D. Também fazer eletroforese de proteínas séricas com dosagem dos níveis de IgG, IgA e IgM.

Fazer outros exames complementares dependendo dos achados (p. ex., RM de encéfalo e/ou medula espinhal em caso de sintomas neurológicos). Se os níveis de ácido úrico estiverem elevados, verificar o nível sérico de G6PD, porque a deficiência de G6PD impede o tratamento com rasburicase (para a prevenção da síndrome de lise tumoral).

Teste para etiologia

Avaliar inicialmente os pacientes com LNH fazendo sorologia para HIV, HBV e HCV. Também verificar nos pacientes diagnosticados com leucemia/linfoma de células T do adulto (LLCTA) a sorologia para o vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1) ({blank} Infecções por HTLV).

Estadiamento

Após o diagnóstico, o estádio é determinado para guiar o tratamento. Em geral, utilizar o sistema de estadiamento de Ann Arbor, que incorpora sinais e sintomas; achados do exame físico; resultados dos exames de imagem, como TC do tórax, abdome e pelve e imagem fucional com FDG-PET; e biópsia da medula óssea em alguns casos. As modificações de Cotswold do sistema de estadiamento de Ann Arbor ({blank} Modificação de Cotswold do estadiamento de Ann Arbor dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin) incorporam as implicações prognósticas do tamanho tumoral e dos locais com a doença.

Embora exista o LNH (estágio I) localizado, a doença está tipicamente disseminada quando inicialmente diagnosticada.

Tabela
icon

Modificação de Cotswold do estadiamento de Ann Arbor dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin

Estágio*

Critérios

I

Em apenas 1 região de linfonodos

II

Em 2 regiões de linfonodos no mesmo lado do diafragma

III

Em linfonodos, baço, ou em ambos, ou nos dois lados do diafragma

IV

Envolvimento extralinfonodal (p. ex., medula óssea, pulmões, fígado)

*Subclassificação: E indica envolvimento extralinfonodal adjacente ao linfonodo causador (p. ex., doença dos linfonodos mediastinais e adenopatia hilar com infiltração pulmonar adjacente é classificada como estágio IIE). Os estágios também podem ser classificados por A indicando ausência ou B, indicando presença de sintomas sistêmicos (perda ponderal, febre ou suores noturnos). Os sinais e sintomas sistêmicos costumam ocorrer nos estágios III e IV (20 a 30% dos pacientes). Usar o sufixo X para denotar doença volumosa, que com dimensão de máxima > 10 cm ou compromentendo mais de um terço do diâmetro do tórax (visto na radiografia ou TC do tórax).

Prognóstico

O prognóstico varia de acordo com o tipo e estágio do linfoma e os fatores individuais do paciente. Em geral, os pacientes com linfomas periféricos de células T ou NK/T têm pior prognóstico do que os pacientes com LNH de células B. Em cada variante do LNH, o prognóstico está relacionado com as diferenças na biologia da célula tumoral.

O sistema de classificação prognóstica mais utilizado é o IPI (International Prognostic Index) for Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (R-IPI). Usar a classificação IPI apenas para o linfoma difuso de grandes células B (LDCBG). Há também sistemas de classificação de linfoma folicular (FLIPI) e linfoma de células do manto (MIPI). Calculadoras on-line também estão disponíveis para estimar o prognóstico de outros tipos de linfoma não Hodgkin.

O IPI considera 5 fatores de risco:

O resultado é pior conforme aumenta o número de fatores de risco. Pacientes nos grupos de alto risco (pacientes com 4 ou 5 fatores de risco) agora têm 50% de probabilidade de sobrevida em 5 anos. Pacientes sem nenhum fator de risco têm taxa de cura muita alta. A classificação IP original usa os 5 fatores como variáveis independentes (ou seja, idade acima de 60 anos ou abaixo de 60 anos). Uma modificação recente, o Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (IPI24), que calcula a probabilidade de eliminação da doença 24 meses a partir do diagnóstico, contém os fatores acima como variáveis contínuas e também considera a contagem absoluta de linfócitos.

Tratamento

O tratamento varia consideravelmente dependendo do tipo celular, que é muito numeroso para permitir discussão detalhada. As generalizações podem ser feitas considerando-se a doença localizada versus a avançada e agressiva versus indolente. Linfoma de Burkitt e linfomas cutâneos de células T são discutidos separadamente.

Doença localizada (estágio I)

Para o linfoma não Hodgkin estágio I (incomum porque a maioria dos pacientes tem estágio II a IV no momento do diagnóstico), radioterapia por feixe externo pode ser o único tratamento inicial. A radioterapia regional pode oferecer controle prolongado e até mesmo a cura para cerca de 40% dos pacientes no estágio I.

Os pacientes com linfomas linfoblásticos de estágio I ou linfoma de Burkitt são tratados com quimioterapia combinada intensiva com profilaxia meníngea.

Doença avançada (estágios II a IV)

A maioria dos pacientes com todos os tipos de LNH e doença em estágio II a IV é candidata à imunoquimioterapia. Nesses casos, pode-se usar a radioterapia para diminuir o número de ciclos de imunoquimioterapia ou fazer o tratamento localizado de resíduos de doença volumosa.

Para linfomas indolentes, o tratamento varia consideravelmente. Como esses linfomas são muito tratáveis, porém não são curáveis de forma confiável, o tratamento pode não ser recomendado inicialmente para os pacientes assintomáticos, embora com o advento da imunoterapia com rituximabe anti-CD20, alguns desses pacientes possam receber apenas imunoterapia. Essa estratégia pode postergar a necessidade de quimioterapia mielossupressora, mas a imunoterapia precoce por si só não demonstrou modificar a sobrevida geral. Há indicação de tratar com quimioimunoterapia os pacientes com sinais e sintomas ou doença volumosa que coloca em risco órgãos vitais. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD20 radiomarcado pode ser utilizado para direcionar a radiação para a célula tumoral sem danificar os órgãos normais próximos.

Em pacientes com linfomas agressivos de células B (p. ex., célula B grande difusa), o padrão de combinação de fármaco é rituximabe mais ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina (doxorrubicina), vincristina e prednisona (R-CHOP). Espera-se uma resposta completa com regressão da doença em 80% dos casos, com uma taxa geral de cura de 60%. Esses resultados variam significativamente de acordo com a classificação IPI. Os pacientes livres da doença em 24 meses ou mais a partir do diagnóstico têm expectativa de vida semelhante à da população pareada por idade e sexo. Esse fator chave pode orientar as estratégias de acompanhamento nessa população.

Os índices de cura melhoraram com o uso de R-CHOP, assim não se usa transplante autólogo como terapia adjuvante nos pacientes que alcançam resposta metabólica completa (comprovada por PET) ao final do tratamento.

A estratégia é diferente para o LNH de células T periféricas e o linfoma primário do sistema nervoso central. Nesses pacientes, oferecer transplante autólogo de células-tronco para os que tiveram resposta inicial antes de ocorrer recidiva.

Recidiva do linfoma

Tratar pacientes com LDCBG ou LNH de células do manto que não apresentam remissão ao final do tratamento ou que apresentam recidiva com esquemas de resgate seguidos de transplante autólogo de células-tronco se tiverem < 75 anos e boa saúde. O tratamento pode curar 40% dessa população. Nesses casos, obter as células-tronco do paciente por leucoferese do sangue periférico. Nos pacientes mais jovens e naqueles com células tumorais circulantes no sangue, as células-tronco de doadores compatíveis, irmãos ou não (transplantes alogênicos), podem ser muito eficazes. Em geral, quanto mais velho o paciente menor a probabilidade de um transplante alogênico ser oferecido por causa da maior incidência de complicações do transplante.

Pacientes não elegíveis para o transplante ou recidivantes após o transplante recebem tratamento de resgate. Esses tratamentos variam muito e estão mudando constantemente à medida que novos fármacos são criados.

A cura pode ser esperada em 30 a 50% dos pacientes elegíveis com linfoma agressivo submetidos a terapia mieloablativa e transplante.

Em linfomas indolentes, a cura com transplante autólogo de células-tronco permanece incerta, embora a remissão possa ser superior àquela somente com terapia paliativa secundária. O transplante alogênico de menor intensidade é uma opção potencialmente curativa para alguns pacientes com linfoma indolente.

O índice de mortalidade dos pacientes submetidos a transplante mieloablativo diminuiu drasticamente para 1 a 2% na maioria dos procedimentos autólogos e para < 15 a 20% na maioria dos procedimentos alogênicos (dependendo da idade).

Complicações do tratamento

Uma complicação imediata da maioria dos tratamentos é a infecção que ocorre durante os períodos de neutropenia. Embora o uso de fatores de crescimento que estimulam a produção de leucócitos tenha ajudado, a infecção continua sendo um problema.

Os efeitos colaterais gastrointestinais da quimioterapia podem ser em grande parte aliviados e prevenidos por programas antieméticos e intestinais. Os pacientes que recebem antraciclinas têm risco de miocardiopatia e/ou arritmias.

Após um tratamento bem-sucedido, deve-se encaminhar os pacientes para uma clínica de sobrevida ao câncer para elaborar um plano terapêutico que possa ser implementado pela equipe de atendimento primário do paciente. Isso é adaptado às comorbidades dos pacientes e aos riscos específicos do tratamento que receberam.

Fármacos e radioterapia têm complicações tardias. Nos primeiros 10 anos após o tratamento, há risco de mielodisplasia ou leucemia aguda decorrente de lesão da medula óssea pelos quimioterápicos. Após 10 anos, o risco de câncer secundário aumenta, especialmente nos pacientes que receberam radioterapia no tórax.

Pontos-chave

  • Os linfomas não Hodgkin são um grupo de neoplasias relacionadas com os linfócitos; variam significativamente em termos de crescimento e resposta ao tratamento.

  • A doença costuma estar disseminada quando o diagnóstico é feito.

  • Testes moleculares e genéticos são essenciais para o diagnóstico e tratamento.

  • Tratar a doença localizada com radioterapia.

  • Tratar as doenças mais avançadas com imunoterapia, quimioterapia, transplante de células-tronco hematopoiéticas ou uma combinação destes, dependendo do tipo e estágio do LNH.

Clique aqui para acessar Educação para o paciente
OBS.: Esta é a versão para profissionais. CONSUMIDORES: Clique aqui para a versão para a família
Profissionais também leram

Também de interesse

Baixe o aplicativo  do Manual MSD! ANDROID iOS
Baixe o aplicativo  do Manual MSD! ANDROID iOS
Baixe o aplicativo  do Manual MSD! ANDROID iOS ANDROID iOS
PRINCIPAIS