Na insuficiência ovariana primária, os ovários não liberam regularmente óvulos e não produzem estrogênio suficiente, apesar dos altos níveis de gonadotrofinas circulantes (especialmente, FSH) em mulheres com 40 anos de idade. O diagnóstico é feito medindo os níveis de FSH e estradiol. Tipicamente, o tratamento é com a terapia combinada de estrogênio/progestagénio.
Na insuficiência ovariana primária, o funcionamento normal dos ovários é interrompído em mulheres com < 40 anos de idade. Esse distúrbio costumava ser chamado falência ovariana prematura ou menopausa prematura; entretanto, esses termos são enganosos porque as mulheres com insuficiência ovariana primária nem sempre param de menstruar e seus ovários nem sempre param de funcionar completamente. Assim, um diagnóstico da insuficiência ovariana primária nem sempre significa que a gestação é impossível. Além disso, esse distúrbio não implica que uma mulher está envelhecendo prematuramente; significa apenas que seus ovários não estão mais funcionando normalmente.
Na insuficiência ovariana primária, os ovários
Param de liberar óvulos ou libera-os somente de modo intermitente
Param de produzir os hormônios de estrogênio, progesterona e testosterona ou os produzem apenas de modo intermite
Etiologia da insuficiência ovariana primária
A insuficiência ovariana primária tem várias causas (ver tabela Causas comuns da insuficiência ovariana primária), incluindo:
O número de folículos ovarianos presente no nascimento é insuficiente.
A taxa de atresia folicular é acelerada, como ocorre quando os ovários são danificados durante cirurgia, quimioterapia ou radioterapia.
Os folículos são disfuncionais (como ocorre na disfunção ovariana autoimune).
Certas doenças genéticas estão presentes.
Doenças genéticas que causam insuficiência ovariana prematura incluem
Síndrome de Turner (45,X ou mosaica 45,X/46,XX ou 45,X/47,XXX)
Síndrome do X frágil (causada por uma pré-mutação no gene FMR1)
Doenças genéticas que conferem um cromossomo Y também podem causar insuficiência ovariana primária. Essas doenças, que geralmente são evidente aos 35 anos de idade, aumentam o risco de câncer ovariano de células germinativas.
Sinais e sintomas da insuficiência ovariana primária
Em mulheres com insuficiência ovariana primária oculta ou bioquímica (ver a Classificação abaixo), o único sinal pode ser infertilidade inexplicada. Mulheres com insuficiência ovariana primária evidente ou falência ovariana prematura normalmente têm amenorreia ou sangramento irregular e muitas vezes sinais ou sintomas de deficiência de estrogênio (p. ex., osteoporose, vaginite atrófica, diminuição da libido). Também podem apresentar alterações no humor, incluindo depressão.
Em geral, os ovários são pequenos e muito pouco palpáveis, mas às vezes estão aumentados, normalmente quando a causa é um transtorno imunitário. As mulheres também podem ter sinais e sintomas da doença causadora (p. ex., características dismórficas devido à síndrome de Turner; deficiência intelectual, características dismórficas e autismo devido à síndrome do X frágil; raramente, hipotensão ortostática, hiperpigmentação e diminuição dos pelos axilares e pubianos devido à insuficiência adrenal).
A menos que as mulheres com insuficiência ovariana primária recebam terapia com estrogênio até por volta dos 51 anos (a idade média para menopausa), o risco de osteoporose, demência, doença de Parkinson, depressão e doença coronariana é maior.
Se a causa da insuficiência ováariana primária é doença autoimune, as mulheres têm risco de insuficiência adrenal primária potencialmente fatal (doença de Addison).
Diagnóstico da insuficiência ovariana primária
Níveis do hormônio foliculoestimulante (FSH) e de estradiol
Testes da função da tireoide, glicemia em jejum, eletrólitos e creatinina
Algumas vezes exames genéticos
Suspeita-se de insuficiência ovariana primária em mulheres com < 40 de idade com infertilidade inexplicada, alterações menstruais ou sintomas de deficiência de estrogênio (1).
Um teste de gravidez é feito, e os níveis séricos de FSH e estradiol são medidos semanalmente durante 2 a 4 semanas; se os níveis de FSH estão elevados (> 20 mUI/mL, mas geralmente > 30 mUI/mL) e os níveis de estradiol estão baixos (normalmente < 20 pg/mL), a insuficiência ovariana é confirmada. Então outros testes são feitos com base em qual causa é suspeita.
Como o hormônio antimüleriano só é produzido em pequenos folículos ovarianos, os níveis séricos do hormônio são utilizados para tentar diagnosticar a diminuição da reserva ovariana. Os níveis normais são entre 1,5 e 4,0 ng/mL. Um nível muito baixo sugere reserva ovariana diminuída. Endocrinologistas na área de reprodução utilizam níveis hormonais antimüllerianos para ajudar a prever quais mulheres podem responder de forma inadequada a fármacos para fertilidade e, geralmente, quais casais têm a menor probabilidade de sucesso com o tratamento para fertilidade. Pode-se administrar hormônio antimülleriano a qualquer momento do ciclo menstrual. Testes de hormônios antimüllerianos mais sensíveis e modernos podem ajudar os médicos a diagnosticar a menopausa precoce.
Aconselhamento e exames genéticos para a pré-mutação do FMR1 são indicados se as mulheres têm história familiar de insuficiência ovariana primária ou têm deficiência intelectual, tremor ou ataxia. O cariótipo é determinado se as mulheres com insuficiência ovariana confirmada ou falha têm < 35 anos ou se houver suspeita da pré-mutação do FMR1.
Se cariótipo é normal ou se há suspeita de uma causa autoimune, testes para adrenal sérico e anticorpos anti-21-hidroxilase (autoanticorpos adrenais) são feitos.
Testes de anticorpos antiovarianos não são recomendados porque não são precisos (2).
Se há suspeita de uma causa autoimune, testes para verificar se há hipotireoidismo autoimune também são feitos; eles incluem a medição do hormônio estimulante da tireoide (TSH), tiroxina (T4) e anticorpos para peroxidase antitireoidiana e antitireoglobulina.
E se suspeitar-se de insuficiência adrenal medição de um nível matinal de cortisol ou teste de estimulação com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pode confirmar o diagnóstico.
Deve-se fazer outros testes para disfunção autoimune, incluindo hemograma completo com diferencial, velocidade de hemossedimentação e medição de anticorpos antinucleares e fator reumatoide.
A densidade óssea é medida se as mulheres têm sintomas ou sinais de deficiência de estrogênio.
Biópsia ovariana não é indicada.
Classificação
A insuficiência ovariana primária pode ser classificada com base em resultados clínicos e níveis séricos de FSH:
Insuficiência ovariana primária oculta (reserva ovariana diminuída): infertilidade inexplicável e nível sérico basal normal de FSH
Insuficiência ovariana primária bioquímica: infertilidade inexplicada e nível sérico basal elevado de FSH
Insuficiência ovariana primária evidente: ciclos menstruais irregulares e nível sérico basal elevado de FSH
Insuficiência ovariana prematura: períodos irregulares ou ocasionais durante anos, possibilidade de gestação e nível sérico basal elevado de FSH
Menopausa prematura: amenorreia, infertilidade permanente e depleção completa dos folículos primordiais
Referências sobre diagnóstico
1. Stuenkel CA, Gompel A, Davis SR, et al: Approach to the patient with new-onset secondary amenorrhea: Is this primary ovarian insufficiency? J Clin Endocrinol Metab 107 (3):825–835, 2022. doi: 10.1210/clinem/dgab766
2. Novosad JA, Kalantaridou SN, Tong ZB, Nelson LM: Ovarian antibodies as detected by indirect immunofluorescence are unreliable in the diagnosis of autoimmune premature ovarian failure: A controlled evaluation. BMC Womens Health 3 (1):2, 2003. doi: 10.1186/1472-6874-3-2 PMID: 12694633; PMCID: PMC153539.
Tratamento da insuficiência ovariana primária
Contraceptivos de estrogênio/progestágeno ou terapia hormonal (terapia hormonal combinada ou terapia de reposição hormonal)
Fertilização in vitro se gravidez for desejada
Pode-se tratar as mulheres com insuficiência ovariana primária e que não desejam engravidar com contraceptivos de estrogênio/progesterona (cíclicos ou em regime estendido) ou terapia com estrogênio/progesterona (cíclica ou contínua).
Administra-se terapia hormonal de combinação até cerca de 51 anos de idade (a média etária da menopausa), a menos que esses hormônios sejam contraindicados (1); essa terapia alivia os sintomas da deficiência de estrogênio, ajuda a manter a densidade óssea e pode ajudar a prevenir a doença coronariana, a doença de Parkinson, mudanças de humor (incluindo depressão), vaginite atrófica e demência. Quando as mulheres alcançam a idade média da menopausa, a continuação da terapia hormonal depende das circunstâncias individuais da mulher (p. ex., gravidade dos sintomas, risco de fraturas).
Para mulheres que desejam engravidar, uma das opções é a fertilização in vitro com oócitos doados mais estrogênio e progestogeno exógenos, os quais permitem ao endométrio manter o embrião transferido. A idade da doadora do oócito é mais importante do que a idade da receptora. Essa técnica é relativamente bem-sucedida; mas mesmo sem ela, algumas mulheres com diagnóstico de insuficiência ovariana primária engravidam. Nenhum tratamento demonstrou aumentar a taxa de ovulação ou restaurar a fertilidade nas mulheres com insuficiência ovariana primária. Entretanto, a restauração da fertilidade está sendo estudada.
Outras opções para mulheres que desejam engravidar são criopreservação do tecido ovariano, oócitos ou embriões e doação de embrião. Essas técnicas podem ser utilizadas antes ou durante a insuficiência ovariana, especialmente em paciente com câncer. Ovários neonatais e adultos possuem um pequeno número de células-tronco oogoniais que podem se proliferar de forma estável durante meses e produzir oócitos maduros in vitro; essas células podem ser utilizadas para desenvolver tratamentos contra a infertilidade no futuro. O transplante de tecido ovariano foi bem-sucedido e, no futuro, pode se tornar uma opção para mulheres que não são mais férteis (2).
Cerca de 5 a 10% das mulheres com insuficiência ovariana primária acabam engravidando por conta própria, sem tratamentos para fertilidade.
A menos que contraindicado, recomenda-se terapia hormonal ou contraceptivos de estrogênio/progesterona em vez de outros tratamentos específicos para os ossos (p. ex., bisfosfonatos) a fim de prevenir a perda óssea em mulheres com insuficiência ovariana prematura; esses tratamentos são administrados até que as mulheres alcancem a média de idade da menopausa (cerca de 51 anos), quando o tratamento pode ser reavaliado.
Para ajudar a prevenir osteoporose, mulheres com insuficiência ovariana primária devem consumir uma quantidade adequada de cálcio e vitamina D (na dieta e/ou como suplementos).
Mulheres com um cromossomo Y requerem ooforectomia bilateral via laparotomia ou laparoscopia porque o risco de tumor de células germinativas de ovário é maior.
Referências sobre o tratamento
1. Committee on Gynecologic Practice: Committee Opinion No. 698: Hormone therapy in primary ovarian insufficiency. Obstet Gynecol 129 (5):e134–e141, 2017. doi: 10.1097/AOG.0000000000002044
2. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al: Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med 17:396, 2019.
Pontos-chave
Suspeitar de insuficiência ovariana primária em mulheres com anormalidades menstruais inexplicáveis, infertilidade ou sintomas de deficiência de estrogênio.
Confirmar o diagnóstico medindo o FSH (que é elevado, geralmente > 30 mUI/mL) e estradiol (que é baixo, normalmente < 20 pg/mL).
Medição do nível de hormônio antimüleriano ajuda a prever quais mulheres podem responder mal aos tratamentos para infertilidade.
Se uma causa autoimune é identificada, testar para outras doenças autoimunes.
A menos que contraindicado, prescrever terapia com estrogênio/progestágeno cíclico (terapia hormonal de combinação) a ser tomada até cerca de 51 anos de idade (a média etária da menopausa) para manter a densidade óssea e aliviar os sintomas e as complicações da deficiência de estrogênio.
