Doença de Parkinson

Levodopa, o precursor metabólico da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica, vai para os gânglios da base, onde é descarboxilada para formar dopamina. Coadministração do inibidor periférico de descarboxilase, carbidopa, previne que a levodopa seja descarboxilada em dopamina fora do cérebro (na periferia), reduzindo assim as doses necessárias da levodopa para produzir níveis terapêuticos no cérebro e minimizando os efeitos adversos decorrentes da dopamina na circulação periférica.

Levodopa é mais eficaz para aliviar bradicinesia e rigidez e, geralmente, reduz significantemente o tremor.

Os efeitos adversos comuns a curto prazo da levodopa são

• Náuseas

• Vômitos

• Atordoamento

Os efeitos adversos comuns a longo prazo incluem

• Anormalidades mentais e psiquiátricas (p. ex., delirium com confusão, paranoia, alucinações visuais, ações compulsivas [comportamentos complexos, repetitivos, estereotipados])

• Disfunção motora (p. ex., discinesias, oscilações motoras)

Alucinações e paranoia ocorrem mais frequentemente em idosos e em pacientes com comprometimento cognitivo ou demência.

A dose que causa discinesias tende a diminuir à medida que a doença progride. Ao longo do tempo, a dose necessária para alcançar um benefício terapêutico e uma que causa convergência discinésica.

A dosagem de carbidopa/levodopa é aumentada a cada 4 a 7 dias, de acordo com a tolerância até alcançar o benefício máximo ou até os efeitos adversos se desenvolverem. O risco de efeitos adversos pode ser minimizado começando com uma dose baixa, como metade de um comprimido de 25/100 mg, 3 ou 4 vezes ao dia de carbidopa/levodopa (12,5/50 mg, 3 ou 4 vezes ao dia), e aumentando lentamente até cerca de um, dois ou três comprimidos de 25/100 mg 4 vezes ao dia. Com base na tolerância e resposta do paciente, os médicos podem aumentar a dose a cada semana para até 2 ou 3 comprimidos 4 vezes ao dia. Em circunstâncias menos comuns, pode-se aumentar a dose de levodopa para até 3 comprimidos 5 vezes ao dia. A maioria dos pacientes com doença de Parkinson requer 400 mg a 1200 mg por dia de levodopa em doses fracionadas a cada 2 a 5 horas, mas muito raramente alguns pacientes com má absorção exigem até 3000 mg por dia.

Preferencialmente, a levodopa não deve ser administrada com alimentos porque proteínas podem reduzir a absorção da levodopa. Recomendam-se 4 a 5 doses de levodopa por dia para diminuir o efeito da flutuação dos níveis plasmáticos de levodopa nos diferentes gânglios da base, o que pode causar flutuações motoras e discinesias.

Se houver predominância de efeitos colaterais periféricos da levodopa (p. ex., náuseas, vômito, atordoamento postural), aumentar a quantidade de carbidopa pode ajudar. Doses de carbidopa de até 150 mg são seguras e não diminuem a eficácia da levodopa.

Pode-se utilizar domperidona para tratar os efeitos adversos da levodopa (e outros fármacos antiparkinsonianos). Bloqueia os receptores periféricos da dopamina e não atravessa a barreira hematencefálica para afetar o encéfalo. Diminuindo a descarboxilação da levodopa para dopamina, a domperidona reduz os efeitos adversos periféricos da levodopa, diminuindo assim náuseas, vômitos e hipotensão ortostática. As dosagens recomendadas são

• De liberação imediata: 10 mg 3 vezes ao dia titulada progressivamente até 20 mg, 3 vezes ao dia se necessário

• Liberação contínua: 30 a 60 mg 1 vez pela manhã (essa dose pode ser suficiente para controlar os efeitos adversos periféricos da levodopa)

A domperidona não está rotineiramente disponível nos Estados Unidos.

Uma forma solúvel de carbidopa/levodopa oral de liberação imediata pode ser ingerida sem água; esta formulação é útil para pacientes com dificuldade para engolir. As doses são as mesmas da carbidopa/levodopa não solúvel de liberação imediata.

Uma preparação de liberação controlada de carbidopa/levodopa está disponível; mas geralmente só é utilizada no tratamento dos sintomas noturnos porque, quando tomada com alimentos, pode ser absorvida de forma irregular e que permanece mais tempo no estômago do que as formas de liberação imediata.

Novas formas de administração da levodopa estão disponíveis ou estão sendo desenvolvidas, mas nenhuma ainda mostrou ser superior à carbidopa/levodopa de liberação imediata, na dose de 25/100 mg.

Ocasionalmente, a levodopa precisa ser utilizada para manter a função motora, apesar das alucinações e do delirium tóxico induzidos pela levodopa. Nesses casos, pode-se tratar alucinações e delirium com fármacos.

Psicose foi tratada com quetiapina ou clozapina oral; esses fármacos, ao contrário de outros antipsicóticos (p. ex., risperidona, olanzapina e todos os psicóticos típicos), não agravam os sintomas parkinsonianos. A quetiapina pode ser iniciada em doses de 25 mg, à noite, e acrescentando 25 mg a cada 1 a 3 dias, até 400 mg por dia, à noite ou 200 mg 2 vezes ao dia. Embora a clozapina seja mais eficaz, seu uso é limitado, pois agranulocitose é um risco (estima-se que ocorre em 1% dos pacientes). Quando se utiliza clozapina, a dose é de 12,5 a 50 mg, uma vez ao dia e 12,5 a 25 mg 2 vezes ao dia. Hemograma completo é feito semanalmente por 6 meses a cada 2 semanas, por outros 6 meses e então a cada 4 semanas depois disso. Entretanto, o tratamento pode variar de acordo com a contagem de leucócitos. Evidências recentes sugerem que pimavanserina é eficaz para os sintomas psicóticos e não agrava os sintomas parkinsonianos; além disso, monitorar o fármaco parece não ser necessário. Até que a eficácia e segurança sejam confirmadas, a pimavanserina pode se tornar o fármaco de escolha para psicose na doença de Parkinson.

Depois de 2 a 5 anos de tratamento, a maioria dos pacientes experimenta flutuações na resposta à levodopa, e o controle dos sintomas pode variar de forma imprevisível entre eficaz e ineficaz (flutuações intermitentes on-off]), à medida que a resposta à levodopa começa a desaparecer. Os sintomas podem ocorrer antes da próxima dose programada (chamado efeitos off). As discinesias e os efeitos off resultam de uma combinação das propriedades farmacocinéticas da levodopa, particularmente sua meia-vida curta (como fármaco oral) e a progressão da doença.

No início da doença de Parkinson, há neurônios sobreviventes suficientes para abrandar qualquer saturação excessiva dos receptores dopaminérgicos na substância negra. Como resultado, as discinesias têm menor probabilidade de ocorrer, e o efeito terapêutico da levodopa dura mais tempo por causa da recaptação da levodopa excessiva e de sua reutilização. À medida que os neurônios dopaminérgicos são adicionalmente depletados, cada dose de levodopa satura ainda mais os receptores dopaminérgicos, resultando em discinesias e flutuações motoras porque a liberação de levodopa para a substância negra torna-se dependente da meia-vida plasmática da levodopa (1,5 a 2 horas).

Entretanto, discinesias resultam principalmente da progressão da doença e não estão diretamente relacionadas com a exposição cumulativa à levodopa, como se acreditava anteriormente. A progressão da doença está associada à administração pulsátil da levodopa oral, que sensibiliza e altera os receptores glutamatérgicos, especialmente os receptores de NMDA (N-metil-daspartato). No fim das contas, o período de melhora após cada dose se torna mais curto e as discinesias induzidas pela fármaco resultam em mudanças de acinesia para discinesias. Tradicionalmente, essas mudanças são tratadas mantendo a menor dose possível de levodopa e utilizando intervalos curtos como a cada 1 a 2 horas, que são impraticáveis. Métodos alternativos para diminuir os tempos dos efeitos off (acinéticos) incluem o uso adjuntivo de agonistas da dopamina, bem como inibidores de COMT e/ou MAO; amantadina pode ajudar a tratar de forma confiável as discinesias.

Uma formulação de gel intestinal da levodopa/carbidopa (disponível na Europa) pode ser administrada utilizando uma bomba conectada a um tubo de alimentação inserido no intestino delgado proximal. Essa formulação está sendo estudada como tratamento para pacientes com flutuações motoras graves e/ou discinesias que não podem ser aliviadas por fármacos e que não são candidatos para estimulação cerebral profunda. Essa formulação parece reduzir significativamente os tempos do efeito off e aumentar a qualidade de vida.

Amantadina é mais comumente utilizada para:

• Aliviar discinesias secundárias à levodopa

• Reduzir tremores

A amantadina é útil como monoterapia para parkinsonismo leve precoce e mais tarde pode ser utilizada para potencializar os efeitos da levodopa. Pode aumentar a atividade dopaminérgica, os efeitos anticolinérgicos ou ambos. A amantadina também é um antagonista do receptor de NMDA e, portanto, pode ajudar a diminuir a progressão da doença de Parkinson e discinesias. Se for utilizada como monoterapia, a amantadina geralmente perde sua eficácia após alguns meses.

Esses fármacos ativam diretamente os receptores da dopamina nos gânglios da base. Incluem

• Pramipexol [0,75 a 4,5 mg por dia por via oral (dose total diária)]

• Ropinirol [3 a 6 mg por via oral até 24 mg por dia (dose total diária)]

• Rotigotina [administrada por via transdérmica, 2 a 8 mg (dose diária total)]

• Apomorfina [administrada por injeção 2 a 30 mg (dose diária total)]

Utiliza-se apomorfina para tratar a bradicinesia intermitente aguda; a dosagem é de 2 a 30 mg por via subcutânea conforme necessário, iniciando com 2 mg uma vez ao dia e então aumentando gradualmente até o máximo de 6 mg 5 vezes ao dia).

Bromocriptina ainda pode ser utilizada em alguns países, mas, na América do Norte, sua utilização está predominantemente limitada ao tratamento dos adenomas pituitários porque aumenta o risco de fibrose da valva cardíaca e fibrose pleural.

Pergolida, um agonista dopaminérgico mais antigo derivado do ergot, foi retirado do mercado devido ao maior risco de fibrose valvar cardíaca.

Os agonistas domaminérgicos podem ser utilizados como monoterapia, mas dessa forma, raramente são eficazes por mais de alguns anos. Utilizar esses fármacos no início do tratamento, com doses pequenas de levodopa, pode ser útil em pacientes com alto risco de discinesias e efeitos on-off (p. ex., pacientes < 60 anos de idade). Entretanto, os agonistas da dopamina podem ser úteis em todas as fases da doença, incluindo como terapia adjuntiva nos estágios posteriores. Os efeitos adversos podem limitar o uso dos agonistas dopaminérgicos orais. Em 1 a 2% dos pacientes, esses fármacos podem causar impulsos compulsivos a jogos de azar, compras excessivas, hipersexualidade ou comer em excesso, exigindo a redução da dose ou a retirada do fármaco causador e possivelmente evitando a classe desses fármacos.

Pode-se administrar Pramipexol e ropinirol por via oral em vez de levodopa ou associados à levodopa no início da doença de Parkinson ou, se necessário e não contraindicado, pode ser acrescentado ao tratamento na doença avançada. Esses fármacos têm uma meia-vida de 6 a 12 horas e podem ser tomados como preparações de liberação imediata 3 vezes ao dia oras. Também podem ser tomados como preparações de liberação prolongada uma vez ao dia, ajudando a minimizar os picos e depressões nos níveis séricos. Sonolência diurna é um efeito adverso comum.

Rotigotina, administrada por via transdérmica, uma vez ao dia, fornece estimulação dopaminérgica mais contínua do que os fármacos dados por outras vias. A dose é iniciada em 2 mg, uma vez ao dia, e geralmente é aumentada para 6 mg, uma vez ao dia. Fora dos Estados Unidos, doses mais altas (8 mg) podem ser recomendadas.

A apomorfina é um agonista injetável de dopamina, utilizado como tratamento de resgate, quando os efeitos são frequentes e graves. O início da ação é rápido (5 a 10 minutos), mas a duração é curta (60 a 90 minutos). A apomorfina 2 a 6 mg por via subcutânea pode ser administrada até 5 vezes ao dia, se necessário. Uma dose-teste de 2 mg é administrada inicialmente para verificar a hipotensão ortostática. É medida a pressão arterial (PA) nas posições em pé e decúbito dorsal antes do tratamento e 20, 40 e 60 minutos depois. Outros efeitos adversos são semelhantes aos de outros agonistas dopaminérgicos. Pode-se prevenir as náuseas iniciando trimetobenzamida 300 mg por via oral 3 vezes ao dia, 3 dias antes de começar a apomorfina; continuar a trimetobenzamida durante os 2 primeiros meses de tratamento.

Apomorfina dada por uma bomba subcutânea está disponível em alguns países; ela pode ser utilizada em vez de uma bomba de levodopa em pacientes com doença de Parkinson avançada e que não são candidatos à cirurgia funcional.

Inibidores seletivos de MAO-B incluem selegilina e rasagilina.

A selegilina inibe uma das 2 principais enzimas que degradam a dopamina no cérebro e, assim, prolongam a ação de cada dose de levodopa. Em alguns pacientes com efeito off leve, a selegilina ajuda a prolongar a eficácia da levodopa. Utilizada inicialmente como monoterapia, a selegilina controla os sintomas leves; como resultado o uso da levodopa por ser postergado por cerca de 1 ano. Uma dose de 5 mg por via oral 2 vezes ao dia não provoca uma crise hipertensiva que, por causa dos metabólitos semelhantes à anfetamina do fármaco, é muitas vezes desencadeada quando os pacientes que tomam um inibidor de MAO não seletivo consomem tiramina nos alimentos (p. ex., alguns queijos). Apesar de praticamente não ter efeitos adversos, a selegilina pode potencializar discinesias induzidas por levodopa, efeitos adversos mentais e psiquiátricos e náuseas, tornando necessária a redução da dose de levodopa. A selegilina também está disponível em uma formulação para absorção bucal (Zydis-selegiline).

Rasagilina inibe as mesmas enzimas que a selegilina. É eficaz e bem tolerada na doença precoce e tardia; os usos de rasagilina, 1 mg por via oral uma vez ao dia são semelhantes àqueles da selegilina. Ao contrário da selegilina, ela não tem os metabólitos do tipo anfetamínico, portanto, teoricamente, o risco de uma crise hipertensiva quando os pacientes consomem tiramina é menor com rasagilina.

Fármacos anticolinérgicos podem ser utilizadas como uma monoterapia na doença de Parkinson precoce e mais tarde para suplementar a levodopa. Elas são mais eficazes para tremores. As doses são aumentadas muito lentamente. Os efeitos adversos podem incluir comprometimento cognitivo e boca seca, que são particularmente incômodos para idosos e podem ser o principal problema com a utilização desses fármacos. Assim, fármacos anticolinérgicos são normalmente utilizados somente em pacientes jovens que têm doença de Parkinson com tremores predominantes ou com alguns componentes distônicos. Raramente, elas são utilizadas como tratamento adjuvante em pacientes idosos sem comprometimento cognitivo ou distúrbios psiquiátricos.

Estudos utilizando um modelo murino indicam que o uso de anticolinérgicos deve ser limitado porque essas substâncias parecem aumentar a patologia da proteína tau e a neurodegeneração; o grau de aumento se correlaciona com a atividade anticolinérgica central do fármaco (1, 2).

Os fármacos anticolinérgicos utilizados com mais frequência incluem

• Benztropina: 0,5 mg à noite até 1 mg 2 vezes ao dia a 2 mg 3 vezes ao dia

• Triexifenidil: 1 mg 3 vezes ao dia até 2 a 5 mg 3 vezes ao dia

Anti-histamínicos com efeitos anticolinérgicos (p. ex., difenidramina, 25 a 50 mg por via oral 2 vezes ao dia a 4 vezes ao dia, orfenadrina, 50 mg por via oral, 1 a 4 vezes ao dia) são ocasionalmente úteis para o tratamento do tremor.

Os antidepressivos tricíclicos anticolinérgicos (amitriptilina, 10 a 150 mg por via oral, à hora de dormir), se utilizados para depressão, podem ser úteis como adjuvantes da levodopa.

Esses fármacos (p. ex., entacapona, tolcapona) inibem a degradação da levodopa e dopamina e, assim, parecem ser adjuvantes úteis para a levodopa. Elas são comumente utilizadas em pacientes que tomam levodopa por um longo período de tempo quando a resposta à levodopa desaparece progressivamente no final dos intervalos de dosagem (chamado efeitos wearing-off),

Entacapona pode ser utilizada em combinação com levodopa e carbidopa. Para cada dose de levodopa tomada, administram-se 200 mg de entacapona, até o máximo de 200 mg, 8 vezes ao dia.

Tolcapona é um inibidor de COMT mais potente porque pode atravessar a barreira sangue-cérebro; mas é utilizado com menos frequência porque, raramente, toxicidade hepática foi relatada. É uma opção apropriada se a entacapona não é suficiente para controlar os efeitos off. A dose para tolcapona é aumentada gradualmente de 100 para até 200 mg 3 vezes ao dia. As enzimas hepáticas devem ser monitoradas periodicamente. Deve-se interromper a tolcapona se os níveis de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) aumentarem para duas vezes ou mais o limite superior do intervalo normal ou se os sinais e sintomas sugerirem que há comprometimento hepático.

Opicapone é um novo inibidor de COMT de 3ª geração (recém-aprovado nos Estados Unidos) que parece ser eficaz e seguro em pacientes com doença de Parkinson. Diferentemente da tolcapona e entacapona, a opicapone não requer monitoramento com exames laboratoriais periódicos nem múltiplas doses orais. A dose recomendável é 50 mg na hora de dormir.

Se os fármacos são ineficazes e/ou têm efeitos adversos intoleráveis, cirurgia, incluindo estimulação cerebral profunda e cirurgia lesional, pode ser considerada.

Estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico ou do globo pálido interno é frequentemente recomendada para pacientes com discinesias induzidas por levodopa ou flutuações motoras significativas; esse procedimento pode modular a hiperatividade nos gânglios da base e, assim, diminuir os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença de Parkinson. Para pacientes apenas com tremores, algumas vezes é recomendada a estimulação cerebral do núcleo ventral intermediário no tálamo; entretanto, como a maioria dos pacientes também apresenta outros sintomas, geralmente é preferível a estimulação do núcleos subtalâmicos, que alivia os tremores, assim como outros sintomas. Quando o principal problema é o controle inadequado das discinesias ou quando os pacientes têm maior risco de declínio cognitivo, o globo pálido interno é um bom alvo.

A cirurgia lesional visa interromper a hiperatividade direcionada ao tálamo do globo pálido interno; às vezes, realiza-se talamotomia para controlar os tremores em pacientes que têm doença de Parkinson predominantemente com tremores. Entretanto, a cirurgia lesional não é reversível e não pode ser modulada ao longo do tempo; cirurgia lesional bilateral não é recomendada porque pode ter efeitos adversos graves como disfagia e disartria. Cirurgia lesional envolvendo o núcleo subtalâmico é contraindicada porque causa balismo grave.

Seleção de pacientes é o fator mais importante para o sucesso da cirurgia funcional na doença de Parkinson. Em geral, considera-se o tratamento cirúrgico quando o tratamento farmacológico das discinesias incapacitantes e/ou flutuações motoras é ineficaz ou gravemente limitado. O tratamento farmacológico pode ser inadequado porque o fármaco tem efeitos adversos que impedem aumentos adicionais na dose de levodopa, que poderia diminuir os sintomas.

Outros critérios de seleção são

• Doença de Parkinson presente por 5 a 15 anos

• Idade do paciente < 70 anos

• Nenhum declínio cognitivo significativo, nenhum transtorno afetivo e, dependendo da expectativa de vida, nenhuma doença terminal (p. ex., câncer, insuficiência renal crônica, insuficiência hepática, cardiopatia significativa, diabetes mellitus ou hipertensão arterial não controlados)

Pacientes com comprometimento cognitivo, demência ou transtorno psiquiátrico não são candidatos adequados à cirurgia porque a neurocirurgia pode exacerbar o comprometimento cognitivo e transtornos psiquiátricos, e o risco de comprometimento mental adicional supera os benefícios de qualquer melhoria na função motora.

Pode-se utilizar ultrassonografia focalizada de alta intensidade orientada por RM para controlar tremor grave refratário a fármacos em pacientes com doença de Parkinson. Com esse procedimento, o núcleo ventral intermediário do tálamo pode ser ablacionado com risco mínimo de hemorragia e infecção, que pode ocorrer quando procedimentos neurocirúrgicos mais invasivos são utilizados.

Estudos estão sendo realizados para determinar a segurança e a eficácia da ultrassonografia focalizada de alta intensidade orientada por RM que visa tratar tremores, rigidez, acinesia e outros sinais cardinais da doença de Parkinson tendo por alvo o núcleo subtalâmico e o globo pálido interno (3).

O objetivo é maximizar a atividade. Os pacientes devem aumentar as atividades diárias o máximo possível. Se não forem capazes, fisioterapia ou terapia ocupacional, que podem envolver um programa regular de exercícios ou fisioterapia, pode auxiliar no condicionamento físico. Os terapeutas ensinam aos pacientes estratégias adaptativas e ajudam a fazer as adaptações necessárias em casa (p. ex., instalar barras para reduzir o risco de quedas).

Para prevenir ou aliviar a constipação (que pode resultar da doença, fármacos antiparkinsonianos e/ou inatividade), os pacientes devem consumir uma dieta rica em fibras, fazer exercícios quando possível e ingerir quantidades adequadas de líquidos. Os suplementos alimentares (p. ex., psílio) e laxativos (p. ex., bisacodil, 10 a 20 mg por via oral uma vez ao dia) podem ajudar.

Como a doença de Parkinson é progressiva, os pacientes com o tempo precisarão de ajuda nas atividades diárias normais. Os cuidadores devem ser direcionados para as características que podem ajudá-los a entender os efeitos físicos e psicológicos da doença de Parkinson e formas de ajudar o paciente a funcionar da melhor maneira possível. Como esse tipo de cuidado é cansativo e estressante, os cuidadores devem ser incentivados a entrar em contato com grupos de apoio, buscando suporte social e psicológico.

Com o tempo, a maioria dos pacientes tornar-se gravemente incapacitada e imóvel. Eles podem ser incapazes de comer, mesmo com ajuda. Como a deglutição torna-se cada vez mais difícil, morte por causa de pneumonia aspirativa é um risco. Para alguns pacientes, uma clínica de repouso pode ser o melhor local para cuidados.

Antes de as pessoas com doença de Parkinson tornarem-se incapacitadas, elas devem estabelecer diretivas antecipadas, indicando que tipo de cuidados médicos elas querem no final da vida.

1. 1. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K: Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis 2012 45 (1):329–36, 2012. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017

2. 2. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al: Does anticholinergic activity affect neuropathology? Implication of neuroinflammation in Alzheimer's disease. Neurodegener Dis 15 (3):140-148, 2015. doi: 10.1159/000381484 

3. 3. Moosa S, Martínez-Fernández R, Elias WJ, et al: The role of high-intensity focused ultrasound as a symptomatic treatment for Parkinson's disease. Mov Disord 34 (9):1243–1251, 2019. doi: 10.1002/mds.27779 Epub 2019 Jul 10.