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Doença de Parkinson

(Doença de Parkinson)

Por

Hector A. Gonzalez-Usigli

, MD, HE UMAE Centro Médico Nacional de Occidente

Última modificação do conteúdo fev 2022
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A doença de Parkinson é uma doença lentamente progressiva e degenerativa caracterizada por tremores em repouso, rigidez muscular, movimentos lentos e diminuídos (bradicinesia) e, com o tempo, instabilidade postural e/ou de marcha. O diagnóstico é clínico. O objetivo do tratamento é restaurar a função dopaminérgica no cérebro com levodopa mais carbidopa e/ou outros fármacos (p. ex., agonistas da dopamina, inibidores de MAO (monoamine oxidase) tipo B [MAO-B], amantadina). Para sintomas refratários incapacitantes em pacientes sem demência, estimulação cerebral profunda estereotáxica ou cirurgia lesional e levodopa e uma bomba de apomorfina podem ajudar.

A doença de Parkinson afeta cerca de

  • 0,4% das pessoas > 40 anos

  • 1% das pessoas ≥ 65 anos

  • 10% das pessoas ≥ 80 anos

A média etária de início da doença é de aproximadamente 57 anos.

A doença de Parkinson é geralmente idiopática.

O parkinsonismo juvenil, que é raro, começa durante a infância ou adolescência até 20 anos. O início entre os 21 e 40 anos de idade é às vezes chamado doença de Parkinson jovem ou de início precoce. As causas genéticas são mais prováveis na doença de Parkinson juvenil e de início precoce; essas modalidades podem diferir da doença de Parkinson de início tardio porque

  • Progridem mais lentamente.

  • São muito sensíveis a tratamentos dopaminérgicos.

  • A maior parte da incapacidade resulta de sintomas não motores como depressão, ansiedade e dor.

Parkinsonismo secundário Parkinsonismo secundário e atípico Parkinsonismo secundário refere-se a um grupo de doenças com características semelhantes àquelas da doença de Parkinson, mas que têm uma etiologia diferente. Parkinsonismo... leia mais é a disfunção cerebral caracterizada por bloqueio dopaminérgico dos gânglios da base e que é semelhante à doença de Parkinson, mas a causa é algo mais do que doença de Parkinson (p. ex., fármacos, doença cerebrovascular, traumatismo, alterações pós-encefalíticas).

Fisiopatologia da doença de Parkinson

Sinucleína é uma proteína celular neuronal e glial que pode se agregar em fibrilas insolúveis e formar corpos de Lewy.

A característica patológica da doença de Parkinson esporádica ou idiopática é

  • Corpos de Lewy cheios de sinucleína no sistema nigroestriatal

Entretanto, a sinucleína pode se acumular em várias outras partes do sistema nervoso, incluindo o núcleo motor dorsal do nervo vago, núcleo basilar, hipotálamo, neocórtex, bulbo olfatório, gânglios simpáticos, plexos mioentéricos do trato gastrintestinal. Os corpos de Lewy surgem em sequência temporal, e vários especialistas acreditam que a doença de Parkinson seja um desenvolvimento relativamente tardio de uma sinucleinopatia sistêmica. Outros sinucleinopatias (transtornos de deposição de sinucleína) incluem demência com corpos de Lewy Demência por corpos de Lewy e demência por doença de Parkinson Os tipos de demência incluem a demência com corpos de Lewy diagnosticada clinicamente e a demência por doença de Parkinson. A demência de corpos de Lewy é uma degeneraç... leia mais e atrofia multissistêmica Atrofia multissistêmica (AMS) Atrofia multissistêmica é um distúrbio neurodegenerativo progressivo e persistente que causa disfunções piramidal, cerebelar e autonômica. Contém 3 alteraç... leia mais . A doença de Parkinson podem compartilhar as características de outras sinucleinopatias, como disfunção autonômica e demência.

Raramente, a doença de Parkinson ocorre sem corpos de Lewy (p. ex., em uma forma devido a uma mutação no gene PARK 2).

Na doença de Parkinson, ocorre perda dos neurônios pigmentados da substância negra, lócus cerúleo e outros grupos de células dopaminérgicas do tronco encefálico se degeneram. A perda dos neurônios da substância negra resulta na depleção da dopamina no aspecto dorsal do putamen (parte dos gânglios da base) e causa muitas das manifestações motoras da doença de Parkinson (ver figura Gânglios da base Gânglios da base. Gânglios da base. ).

Gânglios da base.

Gânglios da base.

Etiologia da doença de Parkinson

É provável que haja predisposição genética, pelo menos em alguns casos da doença de Parkinson. Cerca de 10% dos pacientes têm história familiar de doença de Parkinson. Vários genes anormais foram identificados. A herança é autossômica dominante para alguns genes e autossômica recessiva para outros. Uma mutação na quinase 2 rica em leucina (LRRK2; também conhecido como PARK8) é um gene que codifica a proteína dardarina. Em todo o mundo, é a mutação mais predominante nos casos esporádicos da doença de Parkinson em pacientes ≥ 50 anos (em cerca de 2%), e é a mutação autossômica dominante mais preponderante das formas hereditárias da doença.

Nas formas genéticas, a idade no início tende a ser mais jovem, mas o curso é tipicamente mais benigno do que doença de Parkinson de início tardio presumivelmente não genética.

Sinais e sintomas da doença de Parkinson

Na maioria dos pacientes, os sintomas da doença de Parkinson começam de forma insidiosa.

O tremor em repouso, em uma das mãos, geralmente é o primeiro sintoma. O tremor é caracterizado por:

  • Ser lento e grosseiro

  • Ser máximo em repouso, diminuindo à movimentação e ausente durante o sono

  • Aumentar por tensão emocional ou fadiga

  • Muitas vezes envolvendo o punho e os dedos da mão, às vezes envolvendo o polegar movendo-se contra o dedo indicador (rolamento de pílula), como quando as pessoas rolam uma pípula na mão ou seguram um objeto pequeno

Normalmente, as mãos ou os pés são afetados primeiro, na maioria das vezes de forma assimétrica. A mandíbula e língua também podem ser afetadas, mas não a voz. Mas a fala pode torna-se hipofônica, com disartria característica monótona e, às vezes, gaguejo. O tremor pode se tornar menos proeminente à medida que a rigidez evolui. Nas formas predominantemente rígidas-acinéticas da doença de Parkinson, o tremor em repouso é sutil ou ausente.

A rigidez se desenvolve de forma independente do tremor em muitos pacientes. Quando o médico movimenta uma articulação rígida, ocorrem reflexos semirrítmicos por causa das variações na intensidade da rigidez, causando um efeito do tipo engrenagem (rigidez em roda dentada).

Os movimentos lentos (bradicinesia) são típicos na doença de Parkinson. A atividade motora repetitiva resulta em diminuição progressiva ou sustentada da amplitude do movimento (hipocinesia) e torna-se difícil iniciar o movimento (acinesia).

A rigidez e a hipocinesia podem contribuir para as dores musculares e sensação de fadiga. A face assume o aspecto de máscara (hipomímico), com a boca aberta e redução do piscar. Salivação excessiva (sialorreia) pode contribuir para a deficiência.

Hipocinesia e controle prejudicado dos músculos distais causam micrografia (escrever com letra muito pequena) e tornam as atividades da vida diária progressivamente mais difíceis.

Instabilidade postural pode se desenvolver mais tarde na doença de Parkinson; se presente no início da doença, deve-se suspeitar de diagnósticos alternativos. Os pacientes têm dificuldade de começar a caminhar, virar e parar. Eles dão passos curtos arrastados, mantendo os membros superiores flexionados na cintura e balançando os membros superiores pouco ou absolutamente nada em cada passo. Os passos podem se acelerar de maneira inadvertida, enquanto o comprimento da passada diminui progressivamente; essa anormalidade da marcha, chamada de festinação, costuma ser um precursor do congelamento da marcha (quando, sem aviso, a deambulação e outros movimentos voluntários podem cessar repentinamente). A tendência a cair para a frente (propulsão) ou para trás (retropulsão), quando o centro de gravidade é deslocado, resulta da perda dos reflexos posturais. A postura torna-se inclinada.

Demência se desenvolve em cerca de um terço dos pacientes, geralmente tarde na doença de Parkinson. Os preditores iniciais de seu desenvolvimento são comprometimento visuoespacial (p. ex., se perder ao dirigir) e diminuição da fluência verbal.

Os transtornos do sono são comuns. A insônia pode resultar de noctúria e incapacidade de se virar no leito. A privação do sono pode exacerbar a depressão e o comprometimento cognitivo e contribuir para a sonolência diurna excessiva. Pode ocorrer transtorno comportamental do sono de movimento rápido dos olhos ( REM) Transtorno comportamental do sono REM Parassonias são transtornos comportamentais que ocorrem durante o início do sono, durante o sono ou o despertar. O diagnóstico é clínico. O tratamento pode incluir fá... leia mais ; nesse transtorno, ocorrem verbalização e movimentos incontroláveis e possivelmente violentos dos membros durante o sono REM porque a paralisia que normalmente acontece durante essa fase do sono está ausente. Transtorno do comportamento do sono REM Transtorno comportamental do sono REM Parassonias são transtornos comportamentais que ocorrem durante o início do sono, durante o sono ou o despertar. O diagnóstico é clínico. O tratamento pode incluir fá... leia mais é muitas vezes acompanhado de sinais neurodegenerativos precoces que ocorrem principalmente em pacientes com alfa-sinucleinopatias, que podem preceder e/ou aumentar o risco de desenvolvimento da doença de Parkinson, atrofia multissistêmica Atrofia multissistêmica (AMS) Atrofia multissistêmica é um distúrbio neurodegenerativo progressivo e persistente que causa disfunções piramidal, cerebelar e autonômica. Contém 3 alteraç... leia mais ou demência com corpos de Lewy Demência por corpos de Lewy e demência por doença de Parkinson Os tipos de demência incluem a demência com corpos de Lewy diagnosticada clinicamente e a demência por doença de Parkinson. A demência de corpos de Lewy é uma degeneraç... leia mais .

Sintomas neurológicos não relacionados ao parkinsonismo geralmente se desenvolvem visto que a sinucleinopatia ocorre em outras áreas do sistema nervoso central, sistema nervoso periférico e SNA. Seguem alguns exemplos:

Em alguns pacientes, alguns desses sintomas ocorrem antes dos sintomas motores da doença de Parkinson e frequentemente pioram ao longo do tempo.

Diagnóstico da doença de Parkinson

  • Principalmente avaliação clínica, com base nos sintomas motores

O diagnóstico da doença de Parkinson é clínico. Suspeita-se de doença de Parkinson em pacientes com tremor em repouso característico, diminuição dos movimentos ou rigidez. Durante o teste de coordenação dedo-nariz, o tremor desaparece (ou atenua) no membro que está sendo testado.

Durante o exame neurológico, o paciente não consegue realizar bem movimentos alternantes clássicos ou movimentos rapidamente sucessivos. A sensação e a força geralmente estão normais. Os reflexos estão normais, mas podem ser de difícil obtenção devido ao tremor ou rigidez acentuados.

A redução e a diminuição do movimentos por causa de doença de Parkinson devem ser diferenciadas de diminuição dos movimentos e espasticidade por lesões dos tratos corticoespinhais. Ao contrário da doença de Parkinson, lesões no trato corticoespinhal causam

  • Paresia (fraqueza ou paralisia), preferencialmente nos músculos antigravitacionais distais

  • Hiperreflexia

  • Respostas extensoras plantares (sinal de Babinski)

  • A espasticidade que aumenta o tônus muscular proporcionalmente à velocidade e ao grau de estiramento do músculo até que a resistência desaparece subitamente (fenômeno do canivete)

O diagnóstico da doença de Parkinson é suportado pela presença de outros sinais como piscar infrequente, falta de expressão facial, e anormalidades da marcha. Instabilidade postural também está presente, mas se ocorrer no início da doença, os médicos devem considerar outros diagnósticos possíveis.

Em idosos, outras possíveis causas da diminuição dos movimentos espontâneos ou marcha de passos curtos, como depressão grave, hipotireoidismo, uso de antipsicóticos ou certos antieméticos, devem ser excluídas antes de a doença de Parkinson ser diagnosticada.

Para ajudar a distinguir doença de Parkinson de parkinsonismo secundário ou atípico, os médicos muitas vezes testam a responsividade à levodopa. Uma resposta extensa e sustentada suporta fortemente doença de Parkinson. Uma resposta modesta ou nenhuma resposta ao levodopa em doses de pelo menos 1.200 mg/dia sugere uma outra forma de parkinsonismo. As causas do parkinsonismo secundário ou atípico podem ser identificadas por

  • História completa, incluindo história ocupacional, medicamentoso e familiar

  • Avaliação de deficits neurológicos característicos de doenças além da doença de Parkinson

  • Neuroimagens quando os pacientes têm características atípicas (p. ex., quedas precoces, comprometimento cognitivo precoce, apraxia ideomotora [incapacidade de imitar gestos com as mãos], hiperreflexia)

Tratamento da doença de Parkinson

  • Carbidopa/levodopa (fundamento do tratamento)

  • Amantadina, inibidores de MAO tipo B (MAO-B) ou, em alguns pacientes, fármacos anticolinérgicos

  • Agonistas dopaminérgicos

  • Inibidores de catelol O-metiltransferase (COMT), sempre usados com levodopa, especialmente quando a resposta à levodopa está desaparecendo.

  • Cirurgia se os fármacos não são suficientes para controlar os sintomas ou têm efeitos adversos intoleráveis

  • Exercícios e medidas adaptativas

Vários fármacos orais são comumente utilizados para aliviar os sintomas da doença de Parkinson (ver tabela Alguns fármacos antiparkinsonianos comumente utilizados Alguns fármacos antiparkinsonianos comumente utilizados Alguns fármacos antiparkinsonianos comumente utilizados ).

A levodopa é o tratamento mais eficaz. Entretanto, quando a doença de Parkinson se torna grave, às vezes, logo após o diagnóstico, a resposta à levodopa pode desaparecer, causando flutuações nos sintomas motores e discinesias (ver abaixo Levodopa ). Para reduzir o tempo de administração da levodopa e, portanto, minimizar esses efeitos, os médicos podem considerar tratar os pacientes mais jovens que têm deficiência leve primeiro com os fármacos a seguir:

  • Inibidores de MAO-B (selegilina, rasagilina)

  • Agonistas da dopamina (p. ex., pramipexol, ropinirol, rotigotina)

  • Amantadina (que também é a melhor opção ao tentar diminuir discinesias relacionadas ao pico das doses)

Mas se esses fármacos não são suficientes para controlar os sintomas, os médicos devem iniciar prontamente levodopa porque ela geralmente pode melhorar significativamente a qualidade de vida. Evidências sugerem agora que a levodopa torna-se ineficaz por causa da progressão da doença, em vez da exposição cumulativa à levodopa, como se acreditava anteriormente, assim a utilização precoce da levodopa provavelmente não acelera a ineficácia do fármaco.

Geralmente, as doses são reduzidas em idosos. Os fármacos que causam ou agravam sintomas, particularmente antipsicóticos, são evitadas.

Levodopa

Levodopa, o precursor metabólico da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica, vai para os gânglios da base, onde é descarboxilada para formar dopamina. Coadministração do inibidor periférico de descarboxilase, carbidopa, previne que a levodopa seja descarboxilada em dopamina fora do cérebro (na periferia), reduzindo assim as doses necessárias da levodopa para produzir níveis terapêuticos no cérebro e minimizando os efeitos adversos decorrentes da dopamina na circulação periférica.

Levodopa é mais eficaz para aliviar bradicinesia e rigidez e, geralmente, reduz significantemente o tremor.

Os efeitos adversos comuns a curto prazo da levodopa são

  • Náuseas

  • Vômitos

  • Atordoamento

Os efeitos adversos comuns a longo prazo incluem

  • Anormalidades mentais e psiquiátricas (p. ex., delirium com confusão, paranoia, alucinações visuais, ações compulsivas [comportamentos complexos, repetitivos, estereotipados])

  • Disfunção motora (p. ex., discinesias, oscilações motoras)

Alucinações e paranoia ocorrem mais frequentemente em idosos e em pacientes com comprometimento cognitivo ou demência.

A dose que causa discinesias tende a diminuir à medida que a doença progride. Ao longo do tempo, a dose necessária para alcançar um benefício terapêutico e uma que causa convergência discinésica.

A dosagem de carbidopa/levodopa é aumentada a cada 4 a 7 dias, de acordo com a tolerância até alcançar o benefício máximo ou até os efeitos adversos se desenvolverem. O risco de efeitos adversos pode ser minimizado começando com uma dose baixa, como metade de um comprimido de 25/100 mg, 3 ou 4 vezes ao dia de carbidopa/levodopa (12,5/50 mg, 3 ou 4 vezes ao dia), e aumentando lentamente até cerca de um, dois ou três comprimidos de 25/100 mg 4 vezes ao dia. Com base na tolerância e resposta do paciente, os médicos podem aumentar a dose a cada semana para até 2 ou 3 comprimidos 4 vezes ao dia. Em circunstâncias menos comuns, pode-se aumentar a dose de levodopa para até 3 comprimidos 5 vezes ao dia. A maioria dos pacientes com doença de Parkinson requer 400 mg a 1200 mg/dia de levodopa em doses fracionadas a cada 2 a 5 horas, mas muito raramente alguns pacientes com má absorção exigem até 3000 mg/dia.

Preferencialmente, a levodopa não deve ser administrada com alimentos porque proteínas podem reduzir a absorção da levodopa. Recomendam-se 4 a 5 doses de levodopa por dia para diminuir o efeito da flutuação dos níveis plasmáticos de levodopa nos diferentes gânglios da base, o que pode causar flutuações motoras e discinesias.

Se houver predominância de efeitos colaterais periféricos da levodopa (p. ex., náuseas, vômito, atordoamento postural), aumentar a quantidade de carbidopa pode ajudar. Doses de carbidopa de até 150 mg são seguras e não diminuem a eficácia da levodopa.

Pode-se utilizar domperidona para tratar os efeitos adversos da levodopa (e outros fármacos antiparkinsonianos). Bloqueia os receptores periféricos da dopamina e não atravessa a barreira hematencefálica para afetar o encéfalo. Diminuindo a descarboxilação da levodopa para dopamina, a domperidona reduz os efeitos adversos periféricos da levodopa, diminuindo assim náuseas, vômitos e hipotensão ortostática. As dosagens recomendadas são

  • De liberação imediata: 10 mg 3 vezes ao dia titulada progressivamente até 20 mg, 3 vezes ao dia se necessário

  • Liberação contínua: 30 a 60 mg 1 vez pela manhã (essa dose pode ser suficiente para controlar os efeitos adversos periféricos da levodopa)

A domperidona não está rotineiramente disponível nos EUA.

Uma forma solúvel de carbidopa/levodopa oral de liberação imediata pode ser ingerida sem água; esta formulação é útil para pacientes com dificuldade para engolir. As doses são as mesmas da carbidopa/levodopa não solúvel de liberação imediata.

Uma preparação de liberação controlada de carbidopa/levodopa está disponível; mas geralmente só é utilizada no tratamento dos sintomas noturnos porque, quando tomada com alimentos, pode ser absorvida de forma irregular e que permanece mais tempo no estômago do que as formas de liberação imediata.

Novas formas de administração da levodopa estão disponíveis ou estão sendo desenvolvidas, mas nenhuma ainda mostrou ser superior à carbidopa/levodopa de liberação imediata, na dose de 25/100 mg.

Ocasionalmente, a levodopa precisa ser utilizada para manter a função motora, apesar das alucinações e do delirium tóxico induzidos pela levodopa. Nesses casos, pode-se tratar alucinações e delirium com fármacos.

Psicose foi tratada com quetiapina ou clozapina oral; esses fármacos, ao contrário de outros antipsicóticos (p. ex., risperidona, olanzapina e todos os psicóticos típicos), não agravam os sintomas parkinsonianos. A quetiapina pode ser iniciada em doses de 25 mg, à noite, e acrescentando 25 mg a cada 1 a 3 dias, até 400 mg/dia, à noite ou 200 mg 2 vezes ao dia. Embora a clozapina seja mais eficaz, seu uso é limitado, pois agranulocitose é um risco (estima-se que ocorre em 1% dos pacientes). Quando se utiliza clozapina, a dose é de 12,5 a 50 mg, uma vez ao dia e 12,5 a 25 mg 2 vezes ao dia. Hemograma completo é feito semanalmente por 6 meses a cada 2 semanas, por outros 6 meses e então a cada 4 semanas depois disso. Entretanto, o tratamento pode variar de acordo com a contagem de leucócitos. Evidências recentes sugerem que pimavanserina é eficaz para os sintomas psicóticos e não agrava os sintomas parkinsonianos; além disso, monitorar o fármaco parece não ser necessário. Até que a eficácia e segurança sejam confirmadas, a pimavanserina pode se tornar o fármaco de escolha para psicose na doença de Parkinson.

Depois de 2 a 5 anos de tratamento, a maioria dos pacientes experimenta flutuações na resposta à levodopa, e o controle dos sintomas pode variar de forma imprevisível entre eficaz e ineficaz (flutuações intermitentes on-off]), à medida que a resposta à levodopa começa a desaparecer. Os sintomas podem ocorrer antes da próxima dose programada (chamado efeitos off). As discinesias e os efeitos off resultam de uma combinação das propriedades farmacocinéticas da levodopa, particularmente sua meia-vida curta (como fármaco oral) e a progressão da doença.

No início da doença de Parkinson, há neurônios sobreviventes suficientes para abrandar qualquer saturação excessiva dos receptores dopaminérgicos na substância negra. Como resultado, as discinesias têm menor probabilidade de ocorrer, e o efeito terapêutico da levodopa dura mais tempo por causa da recaptação da levodopa excessiva e de sua reutilização. À medida que os neurônios dopaminérgicos são adicionalmente depletados, cada dose de levodopa satura ainda mais os receptores dopaminérgicos, resultando em discinesias e flutuações motoras porque a liberação de levodopa para a substância negra torna-se dependente da meia-vida plasmática da levodopa (1,5 a 2 horas).

Entretanto, discinesias resultam principalmente da progressão da doença e não estão diretamente relacionadas com a exposição cumulativa à levodopa, como se acreditava anteriormente. A progressão da doença está associada à administração pulsátil da levodopa oral, que sensibiliza e altera os receptores glutamatérgicos, especialmente os receptores de NMDA (N-metil-daspartato). Eventualmente, o período de melhora após cada dose se torna mais curto e as discinesias induzidas pela fármaco resultam em mudanças de acinesia para discinesias. Tradicionalmente, essas mudanças são tratadas mantendo a menor dose possível de levodopa e utilizando intervalos curtos como a cada 1 a 2 h, que são impraticáveis. Métodos alternativos para diminuir os tempos dos efeitos off (acinéticos) incluem o uso adjuntivo de agonistas da dopamina, bem como inibidores de COMT e/ou MAO; amantadina pode ajudar a tratar de forma confiável as discinesias.

Uma formulação de gel intestinal da levodopa/carbidopa (disponível na Europa) pode ser administrada utilizando uma bomba conectada a um tubo de alimentação inserido no intestino delgado proximal. Essa formulação está sendo estudada como tratamento para pacientes com flutuações motoras graves e/ou discinesias que não podem ser aliviadas por fármacos e que não são candidatos para estimulação cerebral profunda. Essa formulação parece reduzir significativamente os tempos do efeito off e aumentar a qualidade de vida.

Amantadina

Amantadina é mais comumente usada para:

  • Aliviar discinesias secundárias à levodopa

  • Reduzir tremores

A amantadina é útil como monoterapia para parkinsonismo leve precoce e mais tarde pode ser utilizada para potencializar os efeitos da levodopa. Pode aumentar a atividade dopaminérgica, os efeitos anticolinérgicos ou ambos. A amantadina também é um antagonista do receptor de NMDA e, portanto, pode ajudar a diminuir a progressão da doença de Parkinson e discinesias. Se for utilizada como monoterapia, a amantadina geralmente perde sua eficácia após alguns meses.

Agonistas dopaminérgicos

Esses fármacos ativam diretamente os receptores da dopamina nos gânglios da base. Incluem

  • Pramipexol [0,75 a 4,5 mg/dia por via oral (dose total diária)]

  • Ropinirol [3 a 6 mg por via oral até 24 mg/dia (dose total diária)]

  • Rotigotina [administrada por via transdérmica, 2 a 8 mg (dose diária total)]

  • Apomorfina [administrada por injeção 2 a 30 mg (dose diária total)]

Utiliza-se apomorfina para tratar a bradicinesia intermitente aguda; a dosagem é de 2 a 30 mg por via subcutânea conforme necessário, iniciando com 2 mg uma vez ao dia e então aumentando gradualmente até o máximo de 6 mg 5 vezes ao dia).

Bromocriptina ainda pode ser usada em alguns países, mas, na América do Norte, sua utilização está predominantemente limitada ao tratamento dos adenomas pituitários porque aumenta o risco de fibrose da valva cardíaca e fibrose pleural.

Pergolida, um agonista dopaminérgico mais antigo derivado do ergot, foi retirado do mercado devido ao maior risco de fibrose valvar cardíaca.

Os agonistas domaminérgicos podem ser utilizados como monoterapia, mas dessa forma, raramente são eficazes por mais de alguns anos. Utilizar esses fármacos no início do tratamento, com doses pequenas de levodopa, pode ser útil em pacientes com alto risco de discinesias e efeitos on-off (p. ex., pacientes < 60 anos de idade). Entretanto, os agonistas da dopamina podem ser úteis em todas as fases da doença, incluindo como terapia adjuntiva nos estágios posteriores. Os efeitos adversos podem limitar o uso dos agonistas dopaminérgicos orais. Em 1 a 2% dos pacientes, esses fármacos podem causar impulsos compulsivos a jogos de azar, compras excessivas, hipersexualidade ou comer em excesso, exigindo a redução da dose ou a retirada do fármaco causador e possivelmente evitando a classe desses fármacos.

Pode-se administrar Pramipexol e ropinirol por via oral em vez de levodopa ou associados à levodopa no início da doença de Parkinson ou, se necessário e não contraindicado, pode ser acrescentado ao tratamento na doença avançada. Esses fármacos têm uma meia-vida de 6 a 12 h e podem ser tomados como preparações de liberação imediata 3 vezes ao dia oras. Também podem ser tomados como preparações de liberação prolongada uma vez ao dia, ajudando a minimizar os picos e depressões nos níveis séricos. Sonolência diurna é um efeito adverso comum.

Rotigotina, administrada por via transdérmica, uma vez ao dia, fornece estimulação dopaminérgica mais contínua do que os fármacos dados por outras vias. A dose é iniciada em 2 mg, uma vez ao dia, e geralmente é aumentada para 6 mg, uma vez ao dia. Fora dos EUA, doses mais altas (8 mg) podem ser recomendadas.

A apomorfina é um agonista injetável de dopamina, utilizado como tratamento de resgate, quando os efeitos são frequentes e graves. O início da ação é rápido (5 a 10 min), mas a duração é curta (60 a 90 min). A apomorfina 2 a 6 mg por via subcutânea pode ser administrada até 5 vezes ao dia, se necessário. Uma dose-teste de 2 mg é administrada inicialmente para verificar a hipotensão ortostática Hipotensão ortostática A hipotensão ortostática (postural) é a queda excessiva da pressão arterial (PA) quando se assume a posição ortostática. A definição consensual envolve queda da pressão sistólica > 20 mmHg... leia mais . É medida a pressão arterial nas posições em pé e supina antes do tratamento e 20, 40 e 60 minutos depois. Outros efeitos adversos são semelhantes aos de outros agonistas dopaminérgicos. Pode-se prevenir as náuseas iniciando trimetobenzamida 300 mg por via oral 3 vezes ao dia, 3 dias antes de começar a apomorfina; continuar a trimetobenzamida durante os 2 primeiros meses de tratamento.

Apomorfina dada por uma bomba subcutânea está disponível em alguns países; ela pode ser utilizada em vez de uma bomba de levodopa em pacientes com doença de Parkinson avançada e que não são candidatos à cirurgia funcional.

Inibidores seletivos de MAO-B

Inibidores seletivos de MAO-B incluem selegilina e rasagilina.

A selegilina inibe uma das 2 principais enzimas que degradam a dopamina no cérebro e, assim, prolongam a ação de cada dose de levodopa. Em alguns pacientes com efeito off leve, a selegilina ajuda a prolongar a eficácia da levodopa. Utilizada inicialmente como monoterapia, a selegilina controla os sintomas leves; como resultado o uso da levodopa por ser postergado por cerca de 1 ano. Uma dose de 5 mg por via oral 2 vezes ao dia não provoca uma crise hipertensiva que, por causa dos metabólitos semelhantes à anfetamina do fármaco, é muitas vezes desencadeada quando os pacientes que tomam um inibidor de MAO não seletivo consomem tiramina nos alimentos (p. ex., alguns queijos). Apesar de praticamente não ter efeitos adversos, a selegilina pode potencializar discinesias induzidas por levodopa, efeitos adversos mentais e psiquiátricos e náuseas, tornando necessária a redução da dose de levodopa. A selegilina também está disponível em uma formulação para absorção bucal (Zydis-selegiline).

Rasagilina inibe as mesmas enzimas que a selegilina. É eficaz e bem tolerada na doença precoce e tardia; os usos de rasagilina, 1 mg por via oral uma vez ao dia são semelhantes àqueles da selegilina. Ao contrário da selegilina, ela não tem os metabólitos do tipo anfetamínico, portanto, teoricamente, o risco de uma crise hipertensiva quando os pacientes consomem tiramina é menor com rasagilina.

Fármacos anticolinérgicos

Fármacos anticolinérgicos podem ser utilizadas como uma monoterapia na doença de Parkinson precoce e mais tarde para suplementar a levodopa. Elas são mais eficazes para tremores. As doses são aumentadas muito lentamente. Os efeitos adversos podem incluir comprometimento cognitivo e boca seca, que são particularmente incômodos para idosos e podem ser o principal problema com a utilização desses fármacos. Assim, fármacos anticolinérgicos são normalmente usados somente em pacientes jovens que têm doença de Parkinson com tremores predominantes ou com alguns componentes distônicos. Raramente, elas são utilizadas como tratamento adjuvante em pacientes idosos sem comprometimento cognitivo ou distúrbios psiquiátricos.

Os fármacos anticolinérgicos utilizados com mais frequência incluem

  • Benztropina: 0,5 mg à noite até 1 mg 2 vezes ao dia a 2 mg 3 vezes ao dia

  • Triexifenidil: 1 mg 3 vezes ao dia até 2 a 5 mg 3 vezes ao dia

Anti-histamínicos com efeitos anticolinérgicos (p. ex., difenidramina, 25 a 50 mg por via oral 2 vezes ao dia a 4 vezes ao dia, orfenadrina, 50 mg por via oral, 1 a 4 vezes ao dia) são ocasionalmente úteis para o tratamento do tremor.

Os antidepressivos tricíclicos anticolinérgicos (amitriptilina, 10 a 150 mg por via oral, à hora de dormir), se utilizados para depressão, podem ser úteis como adjuvantes da levodopa.

Inibidores de catecol O-metiltransferase (COMT)

Esses fármacos (p. ex., entacapona, tolcapona) inibem a degradação da levodopa e dopamina e, assim, parecem ser adjuvantes úteis para a levodopa. Elas são comumente usadas em pacientes que tomam levodopa por um longo período de tempo quando a resposta à levodopa desaparece progressivamente no final dos intervalos de dosagem (chamado efeitos wearing-off),

Entacapona pode ser utilizada em combinação com levodopa e carbidopa. Para cada dose de levodopa tomada, administram-se 200 mg de entacapona, até o máximo de 200 mg, 8 vezes ao dia.

Tolcapona é um inibidor de COMT mais potente porque pode atravessar a barreira sangue-cérebro; mas é usado com menos frequência porque, raramente, toxicidade hepática foi relatada. É uma opção apropriada se a entacapona não é suficiente para controlar os efeitos off. A dose para tolcapona é aumentada gradualmente de 100 para até 200 mg 3 vezes ao dia. As enzimas hepáticas devem ser monitoradas periodicamente. Deve-se interromper a tolcapona se os níveis de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) aumentarem para duas vezes ou mais o limite superior do intervalo normal ou se os sinais e sintomas sugerirem que há comprometimento hepático.

Opicapone é um novo inibidor de COMT de 3ª geração (recém-aprovado nos EUA) que parece ser eficaz e seguro em pacientes com doença de Parkinson. Diferentemente da tolcapona e entacapona, a opicapone não requer monitoramento com exames laboratoriais periódicos nem múltiplas doses orais. A dose recomendável é 50 mg na hora de dormir.

Tabela

Cirurgia

Se os fármacos são ineficazes e/ou têm efeitos adversos intoleráveis, cirurgia, incluindo estimulação cerebral profunda e cirurgia lesional, pode ser considerada.

Estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico ou do globo pálido interno é frequentemente recomendada para pacientes com discinesias induzidas por levodopa ou flutuações motoras significativas; esse procedimento pode modular a hiperatividade nos gânglios da base e, assim, diminuir os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença de Parkinson. Para pacientes apenas com tremores, algumas vezes é recomendada a estimulação cerebral do núcleo ventral intermediário no tálamo; entretanto, como a maioria dos pacientes também apresenta outros sintomas, geralmente é preferível a estimulação do núcleos subtalâmicos, que alivia os tremores, assim como outros sintomas. Quando o principal problema é o controle inadequado das discinesias ou quando os pacientes têm maior risco de declínio cognitivo, o globo pálido interno é um bom alvo.

A cirurgia lesional visa interromper a hiperatividade direcionada ao tálamo do globo pálido interno; às vezes, realiza-se talamotomia para controlar os tremores em pacientes que têm doença de Parkinson predominantemente com tremores. Entretanto, a cirurgia lesional não é reversível e não pode ser modulada ao longo do tempo; cirurgia lesional bilateral não é recomendada porque pode ter efeitos adversos graves como disfagia e disartria. Cirurgia lesional envolvendo o núcleo subtalâmico é contraindicada porque causa balismo grave.

Seleção de pacientes é o fator mais importante para o sucesso da cirurgia funcional na doença de Parkinson. Em geral, considera-se o tratamento cirúrgico quando o tratamento farmacológico das discinesias incapacitantes e/ou flutuações motoras é ineficaz ou gravemente limitado. O tratamento farmacológico pode ser inadequado porque o fármaco tem efeitos adversos que impedem aumentos adicionais na dose de levodopa, que poderia diminuir os sintomas.

Outros critérios de seleção são

  • Doença de Parkinson presente por 5 a 15 anos

  • Idade do paciente < 70 anos

  • Nenhum declínio cognitivo significativo, nenhum transtorno afetivo e, dependendo da expectativa de vida, nenhuma doença terminal (p. ex., câncer, insuficiência renal crônica, insuficiência hepática, cardiopatia significativa, diabetes mellitus ou hipertensão arterial não controlados)

Pacientes com comprometimento cognitivo, demência ou transtorno psiquiátrico não são candidatos adequados à cirurgia porque a neurocirurgia pode exacerbar o comprometimento cognitivo e transtornos psiquiátricos, e o risco de comprometimento mental adicional supera os benefícios de qualquer melhoria na função motora.

Ultrassonagria focalizado de alta intensidade (UFAI)

Pode-se usar ultrassonografia focalizada de alta intensidade orientada por RM para controlar tremor grave refratário a fármacos em pacientes com doença de Parkinson. Com esse procedimento, o núcleo ventral intermediário do tálamo pode ser ablacionado com risco mínimo de hemorragia e infecção, que pode ocorrer quando procedimentos neurocirúrgicos mais invasivos são utilizados.

Estudos estão sendo realizados para determinar a segurança e a eficácia da ultrassonografia focalizada de alta intensidade orientada por RM que visa tratar tremores, rigidez, acinesia e outros sinais cardinais da doença de Parkinson tendo por alvo o núcleo subtalâmico e o globo pálido interno ( 3 Referências sobre tratamento A doença de Parkinson é uma doença lentamente progressiva e degenerativa caracterizada por tremores em repouso, rigidez muscular, movimentos lentos e diminuídos (bradicinesia)... leia mais ).

Medidas físicas

O objetivo é maximizar a atividade. Os pacientes devem aumentar as atividades diárias o máximo possível. Se não forem capazes, fisioterapia ou terapia ocupacional, que podem envolver um programa regular de exercícios ou fisioterapia, pode auxiliar no condicionamento físico. Os terapeutas ensinam aos pacientes estratégias adaptativas e ajudam a fazer as adaptações necessárias em casa (p. ex., instalar barras para reduzir o risco de quedas).

Para prevenir ou aliviar a constipação (que pode resultar da doença, fármacos antiparkinsonianos e/ou inatividade), os pacientes devem consumir uma dieta rica em fibras, fazer exercícios quando possível e ingerir quantidades adequadas de líquidos. Os suplementos alimentares (p. ex., psílio) e laxativos (p. ex., bisacodil, 10 a 20 mg por via oral uma vez ao dia) podem ajudar.

Cuidadores e questões relacionadas ao fim da vida

Como a doença de Parkinson é progressiva, os pacientes com o tempo precisarão de ajuda nas atividades diárias normais. Os cuidadores devem ser direcionados para as características que podem ajudá-los a entender os efeitos físicos e psicológicos da doença de Parkinson e formas de ajudar o paciente a funcionar da melhor maneira possível. Como esse tipo de cuidado é cansativo e estressante, os cuidadores devem ser incentivados a entrar em contato com grupos de apoio, buscando suporte social e psicológico.

Com o tempo, a maioria dos pacientes tornar-se gravemente incapacitada e imóvel. Eles podem ser incapazes de comer, mesmo com ajuda. Como a deglutição torna-se cada vez mais difícil, morte por causa de pneumonia aspirativa Pneumonite e pneumonia por aspiração A pneumonite e a pneumonia por aspiração são causadas pela inalação de substâncias tóxicas e/ou irritantes, geralmente conteúdo gástrico, aos pulmõ... leia mais é um risco. Para alguns pacientes, uma clínica de repouso pode ser o melhor local para cuidados.

Referências sobre tratamento

  • 1. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K: Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis 2012 45 (1):329–36, 2012. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017

  • 2. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al: Does anticholinergic activity affect neuropathology? Implication of neuroinflammation in Alzheimer's disease. Neurodegener Dis 15 (3):140-148, 2015. doi: 10.1159/000381484

  • 3. Moosa S, Martínez-Fernández R, Elias WJ, et al: The role of high-intensity focused ultrasound as a symptomatic treatment for Parkinson's disease. Mov Disord 34 (9):1243–1251, 2019. doi: 10.1002/mds.27779 Epub 2019 Jul 10.

Pontos-chave

  • A doença de Parkinson é uma sinucleinopatia e, portanto, pode sobrepor-se a outras sinucleinopatias (p. ex., demência com corpos de Lewy, atrofia multissistêmica).

  • Suspeitar de doença de Parkinson com base nas principais características: tremor em repouso, movimentos mais lentos e reduzidos, rigidez muscular e instabilidade postural e de marcha.

  • Distinguir doença de Parkinson de distúrbios que causam sintomas semelhantes com base principalmente na história e resultados de exames físicos, mas também testar a responsividade à levodopa; às vezes neuroimagens são úteis.

  • Tipicamente, utilizar levodopa/carbidopa (a base do tratamento), mas outros fármacos (amantadina, agonistas da dopamina, inibidores de MAO-B, inibidores da COMT) podem ser utilizadas antes e/ou com levodopa/carbidopa.

  • Considerar procedimentos cirúrgicos, como estimulação cerebral profunda, se os pacientes têm sintomas refratários ao tratamento medicamentoso otimizado e não têm comprometimento cognitivo ou um distúrbio psiquiátrico.

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