Neurofibromatose refere-se a um grupo de vários distúrbios genéticos relacionados que têm manifestações clínicas que se sobrepõem. Ela causa vários tipos de tumores benignos ou malignos que envolvem os nervos centrais ou periféricos e muitas vezes provoca máculas cutâneas pigmentadas e, às vezes, outras manifestações. O diagnóstico é principalmente clínico com base em critérios específicos. As opções de tratamento para tumores benignos incluem intervenção cirúrgica, terapias direcionadas (p. ex., inibidores da MEK e inibidores do fator de crescimento endotelial vascular) e cuidados de suporte multidisciplinares. Tumores malignos (que são menos comuns) podem ser tratados com quimioterapia.
A neurofibromatose é um grupo de síndromes neurocutâneas genéticas caracterizadas pelo desenvolvimento gradual de tumores benignos e/ou malignos.
Epidemiologia e etiologia da neurofibromatose
Existem 3 tipos principais de neurofibromatose:
Neurofibromatose tipo 1 (NF1)
Schwannomatose relacionada ao gene NF2 (NF2)
Schwannomatose não NF2 (schwannomatose)
Observe que a schwannomatose relacionada com NF2 e a schwannomatose não NF2 são terminologias recomendadas pelo International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF- DC) porque refletem melhor os critérios atualizados para essas doenças, que incorporam características clínicas e testes genéticos (1). (Ver também tabela .)
Neurofibromatose tipo 1 (NF1)
A NF1 (doença de von Recklinghausen) é o tipo mais prevalente. Representa aproximadamente 96% de todas as neurofibromatoses (2). Em uma metanálise de dados globais, a incidência combinada de NF1 ao nascimento foi de aproximadamente 1 em cada 2.600 pacientes (3).
A NF1 é causada por variantes patogênicas germinativas em NF1 (um gene supressor de tumor localizado na banda 17q11.2, que codifica a síntese de neurofibromina); > 1000 dessas variantes foram identificadas. A herança é autossômica dominante, e aproximadamente 50% dos casos podem ser causados por uma mutação de novo em célula germinativa (4).
A NF1 causa manifestações neurológicas, cutâneas e, algumas vezes, de tecidos moles ou ósseas. A variação fenotípica é significativa (5).
Schwannomatose relacionada ao gene NF2 (NF2)
A NF2 representa aproximadamente 3% de todas as neurofibromatoses (2). Em um estudo do noroeste da Inglaterra, no Reino Unido, a incidência de NF2 ao nascimento foi de 1 em 27.956 (6).
NF2 é um gene supressor de tumor localizado na banda 22q12.2 e codifica a síntese de merlina (7); 200 variantes foram identificadas. Aproximadamente metade dos pacientes com NF2 herda uma mutação de um progenitor afetado de forma autossômica dominante (8).
A NF2 se manifesta principalmente como schwannomas vestibulares bilaterais congênitos (tumores no ramo vestibular do oitavo nervo craniano).
Schwannomatose não-NF2
A schwannomatose não-NF2 (schwannomatose) é o tipo mais raro de neurofibromatose. A schwannomatose foi previamente considerada uma variante da NF2 porque múltiplos schwannomas estão presentes em ambas as condições; no entanto, foi posteriormente reconhecida como uma doença geneticamente e clinicamente distinta.
Em um estudo do noroeste da Inglaterra, no Reino Unido, a incidência ao nascimento de schwannomatose foi de 1 em 68.956 (6). Em 15 a 25% dos casos, a schwannomatose é familial e relacionada a uma mutação germinativa no gene SMARCB1 ou LZTR1, e a herança é autossômica dominante (9). Ambos são genes supressores de tumores e estão localizados no cromossomo 22q11.21-23, muito perto do gene NF2 (1). Nos demais casos, a base genética não é bem compreendida, mas no tecido de alguns pacientes, outras mutações no mesmo gene estão envolvidas.
Os schwannomas se desenvolvem em nervos espinais e periféricos e às vezes podem ser bastante dolorosos. Diferentemente da NF2, os schwannomas vestibulares normalmente não se desenvolvem na schwannomatose.
Referências de epidemiologia e etiologia
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
3. Lee TJ, Chopra M, Kim RH, Parkin PC, Barnett-Tapia C. Incidence and prevalence of neurofibromatosis type 1 and 2: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):292. Published 2023 Sep 14. doi:10.1186/s13023-023-02911-2
4. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
5. Peduto C, Zanobio M, Nigro V, Perrotta S, Piluso G, Santoro C. Neurofibromatosis Type 1: Pediatric Aspects and Review of Genotype-Phenotype Correlations. Cancers (Basel). 2023;15(4):1217. Published 2023 Feb 14. doi:10.3390/cancers15041217
6. Evans DG, Bowers NL, Tobi S, et al. Schwannomatosis: a genetic and epidemiological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(11):1215-1219. doi:10.1136/jnnp-2018-318538
7. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 607379: July 26, 2023. World Wide Web URL: www.omim.org
8. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al:. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet. 1992;29(12):841-846. doi:10.1136/jmg.29.12.841
9. MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); [updated 2020 Jun 24]. Schwannomatosis; [updated 2017 Jan 1; reviewed 2018 Jun 01; cited 2025 Nov 11]; [about 5 p.]. Available from: Schwannomatosis: MedlinePlus Genetics.
Fisiopatologia da neurofibromatose
O desenvolvimento tumoral nas neurofibromatoses é impulsionado pela perda de função em genes supressores de tumor essenciais (NF1, NF2, SMARCB1, LZTR1), levando à desregulação das vias de sinalização celular, com fatores genéticos e microambientais adicionais modulando o início, o crescimento e a transformação maligna do tumor. A neurofibromina é uma proteína supressora tumoral codificada pelo gene NF1, e a merlina é uma proteína supressora tumoral codificada pelo gene NF2; mutações nesses genes causam a neurofibromatose tipos 1 e 2, respectivamente.
Importantes vias desreguladas que causam tumores incluem (1):
NF1: a perda das funções da neurofibromina leva à ativação das vias Ras/MAPK e PI3K/mTOR, promovendo a proliferação celular descontrolada.
NF2: a perda da merlina compromete a inibição por contato das vias de sinalização PI3K/AKT, Raf/MEK/ERK e mTOR e permite a proliferação descontrolada de células de Schwann, levando a schwannomas vestibulares bilaterais
Schwannomatose não-NF2: a inativação de ambos os genes da schwannomatose SMARCB1 e LZTR1, bem como do gene NF2, é responsável pelo desenvolvimento de múltiplos schwannomas não vestibulares, o que contrasta com os schwannomas vestibulares bilaterais característicos da NF2.
Uma hipótese proposta para a schwannomatose familial sugere que o desenvolvimento tumoral é causado por 3 eventos genéticos sequenciais:
Uma mutação germinativa no gene LZTR1 ou no gene SMARCB1
Perda de heterozigosidade no cromossomo 22q que elimina os alelos selvagens de LZTR1, SMARCB1 e NF2
Uma mutação somática que inativa o alelo NF2 restante (2)
Teoriza-se que essa cascata de eventos resulte, em última instância, na inativação bialélica de LZTR1, SMARCB1 e NF2.
Os tumores podem ser periféricos ou centrais.
Tumores periféricos são mais comuns em NF1 e podem se desenvolver em qualquer local ao longo do trajeto dos nervos periféricos. Os tumores são histopatologicamente considerados neurofibromas, que se desenvolvem a partir de bainhas nervosas e consistem em misturas de células de Schwann, fibroblastos, células neuronais e mastócitos. A maioria aparece na adolescência. Ocasionalmente, eles podem se transformar em tumores malignos da bainha dos nervos periféricos. Há múltiplas formas:
Neurofibromas cutâneos são macios e carnudos.
Neurofibromas subcutâneos são firmes e nodulares.
Neurofibromas plexiformes nodulares que podem envolver as raízes dos nervos espinais, crescendo tipicamente através de um forâmen intervertebral, formando uma massa intra e extramedular (tumor em forma de halter). A parte intramedular pode comprimir a medula espinal.
Neurofibromas plexiformes difusos (nódulos subcutâneos ou com aumento do crescimento amorfo na linha basal óssea ou células de Schwann) que podem ser deformantes e produzir deficits distais ao neurofibroma. Neurofibromas plexiformes difusos podem se tornar malignos e parecem ser os precursores mais comuns dos tumores malignos da bainha dos nervos periféricos em pessoas com NF1.
Schwannomas são derivadas de células de Schwann, raramente sofrem transformação maligna, e podem ocorrer nos nervos periféricos em qualquer parte do corpo. Em comparação com os outros tumores periféricos, os schwannomas são raros na NF1.
Tumores centrais têm várias formas:
Gliomas óticos: esses tumores são astrocitomas pilocíticos de baixo grau, que podem ser assintomáticos ou podem progredir o suficiente para comprimir o nervo óptico e causar cegueira. Esses tumores ocorrem em crianças mais novas e geralmente podem ser identificados aos 5 anos de idade e raramente se desenvolvem após os 10 anos de idade. Ocorrem na NF1.
Schwannomas vestibulares (neuromas acústicos): esses tumores constituem a principal característica distintiva da NF2. Podem causar tonturas, ataxia, surdez e zumbido devido à compressão do oitavo nervo craniano; às vezes causam fraqueza facial decorrente da compressão do sétimo nervo craniano adjacente.
Meningiomas: esses tumores se desenvolvem em algumas pessoas, particularmente naquelas com NF2.
Referências sobre fisiopatologia
1. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
2. Dhamija R, Plotkin S, Gomes A, Babovic-Vuksanovic D. LZTR1- and SMARCB1-Related Schwannomatosis. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; March 8, 2018.
Sinais e sintomas da neurofibromatose
Neurofibromatose tipo 1 (NF1)
A maioria dos pacientes com NF1 é assintomática. Alguns apresentam-se com sintomas neurológicos ou anormalidades ósseas. Em muitos pacientes, lesões de pele características podem estar presentes ao nascimento ou se desenvolver na infância.
Lesões café com leite são máculas de coloração marrom-média (café com leite), semelhantes a sardas, geralmente distribuídas pelo tronco, pela pelve e pelas dobras flexoras dos cotovelos e dos joelhos. Crianças com NF1 apresentam ≥ 6 máculas café com leite e, muitas vezes, diversas outras. Essas máculas têm > 5 mm em crianças pré-púberes atadas e > 15 mm em pacientes pós-púberes (ver tabela ). O número dessas manchas ao nascimento correlaciona-se diretamente com a probabilidade de apresentar NF1 e atinge 95% em pacientes com ≥ 5 manchas (1). As lesões café com leite ocorrem em outras condições além da neurofibromatose e devem ser consideradas no diagnóstico diferencial (p. ex., síndrome de Legius, síndrome de McCune-Albright, síndrome de Noonan, complexo de esclerose tuberosa, anemia de Fanconi).
Neurofibromas cutâneos, que surgem ao longo de pequenos nervos periféricos, são comuns. Durante a infância, esses tumores cutâneos de vários tamanhos e formatos surgem em número que varia de alguns poucos até centenas. Podem ter a cor da pele ou ter uma coloração rosa ou castanho-amarronzada; geralmente são assintomáticos.
Neurofibromas plexiformes podem se desenvolver e têm tendência a crescer até tamanhos grandes, causando estruturas irregularmente espessadas e distorcidas, às vezes com deformidades grotescas que podem pressionar os nervos e outras estruturas. Neurofibromas plexiformes também podem envolver os pares cranianos, tipicamente o 5º, 9º e 10º.
Os sintomas neurológicos variam, mas estão relacionados ao local e número de neurofibromas. Neurofibromas maiores podem pressionar o nervo de origem e causar parestesia distal, dor e perda sensitiva ou fraqueza, dependendo da função do nervo envolvido. Neurofibromas que se formam ao longo das raízes nervosas espinais, especialmente onde as raízes nervosas estão contidas pelo osso, podem comprimir as raízes nervosas e causar dor radicular, fraqueza ou perda sensorial generalizada na distribuição daquele nervo. A compressão de nervos cranianos por neurofibromas plexiformes manifesta-se como sintomas clínicos compatíveis com o comprometimento dos nervos afetados (p. ex., dor, déficits sensoriais, déficits motores).
Esta foto mostra um neurofibroma único, que é um tumor benigno originado na bainha fibrosa que circunda os nervos.
Esta foto mostra um neurofibroma único, que é um tumor benigno originado na bainha fibrosa que circunda os nervos.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto mostra múltiplos neurofibromas (nódulos elevados rosa ou bege) e máculas café-com-leite (manchas achatadas e acastanhadas) nas costas de um paciente com neurofibromatose.
Esta foto mostra múltiplos neurofibromas (nódulos elevados rosa ou bege) e máculas café-com-leite (manchas achatadas e
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto mostra múltiplos neurofibromas (nódulos bege) nas costas de um paciente com neurofibromatose.
Esta foto mostra múltiplos neurofibromas (nódulos bege) nas costas de um paciente com neurofibromatose.
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto mostra máculas semelhantes a sardas axilares na NF1.
Esta foto mostra máculas semelhantes a sardas axilares na NF1.
© Springer Science+Business Media
Esta foto mostra um neurofibroma único, que é um tumor benigno originado na bainha fibrosa que circunda os nervos.
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DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
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Esta foto mostra múltiplos neurofibromas (nódulos bege) nas costas de um paciente com neurofibromatose.
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MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto mostra máculas semelhantes a sardas axilares na NF1.
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© Springer Science+Business Media
Anomalias ósseas incluem:
Displasia da grande asa do osso esfenoide (parede orbital posterior), com consequente exoftalmia pulsátil
Cistos ósseos subperiostais
Pedículos vertebrais
Afinamento do córtex de ossos longos (p. ex., arqueamento tibial)
Pseudoartrose
Esta imagem de RM coronal ponderada em T2 mostra displasia da asa do esfenoide e um grande neurofibroma plexiforme com infiltração do couro cabeludo esquerdo e dos espaços mastigatórios.
Living Art Enterprises/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Nesta foto, o braço esquerdo do paciente tem um neuroma plexiforme, que se estende do deltoide na parte proximal do úmero até a mão. O úmero está comprometido por várias fraturas no eixo médio associadas ao afilamento da cortical óssea e à pseudoartrose. Ela também tem escoliose, baixa estatura e aumento do canal intraespinal lombar causado por uma meningocele anterior.
Alguns pacientes apresentam glioma óptico e nódulos de Lisch (hamartomas da íris). Gliomas ópticos são geralmente assintomáticos e não requerem tratamento, a menos que aumentem progressivamente de tamanho, o que pode resultar em visão turva ou perda da visão periférica, diplopia e dor (2).
Pacientes com NF1 também podem ter alterações nas paredes arteriais que podem levar à síndrome de Moyamoya (estenose ou oclusão das artérias dentro e ao redor do círculo de Willis com formação de pequenas artérias colaterais) ou aneurismas das artérias intracranianas.
Algumas crianças têm déficits cognitivos, deficiências de aprendizagem e macrocefalia.
Os nódulos de Lisch na íris são hamartomas melanóticos hiperpigmentados (setas).
Crianças e adolescentes com NF1 podem desenvolver leucemia mielomonocítica crônica infantil, leucemia mielomonocítica juvenil e rabdomiossarcoma. Feocromocitomas podem ocorrer em qualquer idade.
Os tumores malignos são muito menos comuns, mas são mais comuns do que na população em geral; eles incluem gliomas supratentoriais ou de tronco encefálico e transformação de neurofibromas plexiformes em tumores malignos da bainha dos nervos periféricos. Esses tumores podem ocorrer em qualquer idade.
Schwannomatose relacionada ao gene NF2 (NF2)
Na NF2, schwannomas vestibulares bilaterais desenvolvem-se e tornam-se sintomáticos na infância ou no início da idade adulta. Causam perda auditiva bilateral, problemas de equilíbrio (p. ex., vertigem, instabilidade) e às vezes cefaleia ou fraqueza facial. Podem aparecer massas bilaterais no 8º par craniano (vestibulococlear).
Catarata subcapsular ou cortical, hamartoma retiniano ou membrana epirretiniana podem ocorrer na infância ou no início da idade adulta.
Os familiares podem apresentar gliomas (p. ex., ependimomas), meningiomas ou schwannomas.
Schwannomatose não NF2 (schwannomatose)
Na schwannomatose, vários schwannomas se desenvolvem nos pares cranianos, espinais e periféricos. Notavelmente, schwannomas vestibulares não se desenvolvem, e os pacientes não apresentam perda auditiva. Os outros tipos de tumores que às vezes ocorrem em doenças neurocutâneas também não se desenvolvem.
O primeiro sintoma da schwannomatose geralmente é dor, que pode se tornar crônica e grave. Outros sintomas podem se desenvolver, dependendo da localização das schwannomas.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Santangelo A, Chelleri C, Tomasino M, et al. Café-Au-Lait Macules in Neurofibromatosis Type 1: Birthmark or Biomarker?. Cancers (Basel). 2025;17(9):1490. Published 2025 Apr 29. doi:10.3390/cancers17091490
2. Rasool N, Odel JG, Kazim M. Optic pathway glioma of childhood. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(3):289-295. doi:10.1097/ICU.0000000000000370
Diagnóstico da neurofibromatose
Principalmente história e exame físico
RM do cérebro ou TC de crânio
Algumas vezes exames genéticos
Suspeita-se de NF1 mais frequentemente durante um exame físico de rotina (às vezes motivado por preocupações cosméticas) ou durante uma avaliação baseada em uma história familiar positiva. O diagnóstico de todos os 3 tipos é principalmente clínico (ver tabela ) por meio de exame físico detalhado com foco nos sistemas cutâneo, esquelético e neurológico. Deve-se suspeitar e monitorar a NF1 em crianças com múltiplas manchas café-com-leite mesmo que não tenham outras características ou história familiar da NF1 (p. ex., como aquelas com síndrome de Legius) (1).
Realizam-se exames de imagem com RM cerebral em pacientes com sinais ou sintomas neurológicos e, quando testes visuais detalhados não são possíveis, em crianças mais novas que atendem os critérios clínicos para NF1 e que podem ter glioma óptico. RM ponderada em T2 pode mostrar espessamento ou tortuosidade dos nervos ópticos e lesões hiperintensas no parênquima que mudam ao longo do tempo e se correlacionam com pequenas estruturas císticas na NF1; a RM pode ajudar a identificar schwannomas vestibulares ou meningiomas na NF2 (2). Se houver suspeita de schwannoma vestibular, pode-se fazer uma TC da crista petrosa; ela normalmente mostra canal auditivo aumentado.
Embora geralmente o diagnóstico possa ser estabelecido por critérios clínicos, recomenda-se teste genético — especificamente a identificação de uma variante patogênica germinativa em NF1 e não de uma variante de significado incerto — para pacientes com suspeita de neurofibromatose, mas que não preenchem os critérios clínicos. Esse teste é particularmente valioso quando as características clínicas são incompletas em crianças pequenas ou ao se distinguir a NF1 de condições fenotipicamente semelhantes, como a síndrome de Legius. Os testes podem incluir análise de sequência de DNA genômico e/ou DNA complementar, com análise de deleção direcionada a genes específicos. (Ver tabela .)
Diagnóstico de neurofibromatose
Tipo | Critérios |
|---|---|
Neurofibromatose tipo 1 (NF1) | O diagnóstico de NF1 é estabelecido se ≥ 2 das seguintes características estiverem presentes:
|
Schwannomatose relacionada ao gene NF2 (NF2) | Um dos seguintes:
OU Principais critérios (2 dos seguintes):
OU Um critério principal e 2 dos seguintes critérios menores:
|
Schwannomatose não NF2 (schwannomatose) | Schwannomatose relacionada com SMARCB1- e LZTR1 (1 dos seguintes):
Schwannomatose relacionada com 22q (todos os seguintes):
Schwannomatose não especificada de outra maneira (ambos os seguintes, nenhum exame genético feito):
|
* Esses critérios podem ser contados duas vezes (isto é, 2 schwannomas distintos contam como 2 critérios menores). | |
† Múltiplos meningiomas se qualificam como principais critérios. | |
‡ These criteria can be counted only once (ie, bilateral cortical cataracts count as 1 minor criterion). | |
Data from Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5, Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007, and from Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998. | |
Referências sobre diagnóstico
1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5
2. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
3. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
Tratamento da neurofibromatose
Para neurofibromas sintomáticos na NF1, remoção cirúrgica ou medicamentos direcionados (p. ex., inibidores da MEK) para tumores inoperáveis
Para tumores malignos, quimioterapia
No caso de schwannomas vestibulares, cirurgia e bevacizumabe em casos específicos
Para schwannomatose não NF2, primariamente tratamento da dor
O manejo da neurofibromatose é tipicamente multidisciplinar, envolvendo neurologia, oftalmologia, ortopedia e oncologia (1). O tratamento individualizado depende do tipo específico (NF1, NF2 ou schwannomatose não NF2), das manifestações clínicas e da gravidade da doença (2).
Em pacientes com NF1, neurofibromas discretos (cutâneos ou plexiformes) que causam sintomas graves podem exigir remoção cirúrgica ou, se pequenos, remoção a laser ou eletrocautério. Devido à sua profundidade, a remoção cirúrgica dos neurofibromas plexiformes pode obliterar a função do nervo envolvido, e esses neurofibromas tendem a recorrer no local da remoção. Para neurofibromas plexiformes sintomáticos, porém inoperáveis na NF1, os inibidores seletivos da proteína quinase ativada por mitógenos (MEK) são considerados o padrão de tratamento e incluem selumetinibe (para pacientes ≥ 1 ano) e mirdametinibe (para pacientes ≥ 2 anos). Esses medicamentos podem ajudar a reduzir o volume dos tumores e a dor associada, além de melhorar a qualidade de vida (3, 4).
A maioria dos gliomas ópticos é assintomática. Em pacientes com neurofibromatose confirmada, recomenda-se o monitoramento clínico para o desenvolvimento de gliomas ópticos a cada 6 a 12 meses até os 8 anos de idade (5); posteriormente, recomenda-se o rastreamento anual (6). Tanto para os gliomas ópticos progressivos como para lesões do sistema nervoso central que se tornaram malignas, quimioterapia é o tratamento de escolha. Terapias emergentes, especialmente outros inibidores da MEK (p. ex., trametinibe, binimetinibe), inibidores da tirosina quinase (p. ex., cabozantinibe) e inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (p. ex., bevacizumabe), estão sob investigação para o tratamento de doença progressiva ou refratária (7, 8).
O tratamento dos schwannomas vestibulares é principalmente cirúrgico. Contudo, tumores de crescimento lento podem não exigir intervenção cirúrgica imediata. Em schwannomas vestibulares de crescimento rápido, o bevacizumabe demonstrou benefício promissor ao retardar a progressão da perda auditiva e a necessidade de cirurgia (9, 10). A preservação e a magnificação da audição são igualmente importantes no cuidado ideal a esses pacientes; portanto, todos os pacientes com schwannomatose relacionada com o NF2 devem ser encaminhados a um fonoaudiólogo.
O tratamento da schwannomatose não NF2 é principalmente sintomático, com manejo da dor em longo prazo, incluindo medicamentos analgésicos, fisioterapia e bloqueios nervosos. Recomenda-se a ressecção cirúrgica do schwannoma se o paciente tiver dor incontrolável ou se o tumor estiver causando déficit neurológico. Idealmente, esses pacientes são tratados por uma equipe multidisciplinar com experiência nas várias manifestações da doença.
O aconselhamento genético é recpmendado para todos os tipos de neurofibromatose. Se um dos pais tem neurofibromatose, o risco de seus filhos desenvolverem a doença é de 50%; se nenhum deles a tem, o risco para filhos subsequentes é incerto, pois novas mutações são comuns, particularmente na NF1.
Referências sobre tratamento
1. Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. doi:10.1542/peds.2019-0660
2. Stewart DR, Korf BR, Nathanson KL, Stevenson DA, Yohay K. Care of adults with neurofibromatosis type 1: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2018;20(7):671-682. doi:10.1038/gim.2018.28
3. Chen AP, Coyne GO, Wolters PL, et al. Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1 and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (KOMET): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled, parallel, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10496):2217-2230. doi:10.1016/S0140-6736(25)00986-9
4. Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma. J Clin Oncol. 2025;43(6):716-729. doi:10.1200/JCO.24.01034
5. Evans DGR, Salvador H, Chang VY, et al. Cancer and Central Nervous System Tumor Surveillance in Pediatric Neurofibromatosis 1. Clin Cancer Res. 2017;23(12):e46-e53. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0589
6. Carton C, Evans DG, Blanco I, et al. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1. EClinicalMedicine. 2023;56:101818. Published 2023 Jan 13. doi:10.1016/j.eclinm.2022.101818
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Pontos-chave
Há 3 tipos de neurofibromatose (NF): NF1, schwannomatose relacionada à NF2 (NF2) e schwannomatose não-NF2 (schwannomatose), causados por mutações genéticas.
Em geral, a NF1 causa anormalidades cutâneas, neurológicas e ósseas, mas pode afetar quase qualquer parte do corpo.
A NF2 causa schwannomas vestibulares bilaterais.
A schwannomatose provoca múltiplos schwannomas não intradérmicos; ela não causa schwannomas vestibulares.
O diagnóstico é feito com base em critérios clínicos; neuroimagem é feita se os pacientes têm anormalidades neurológicas.
Recomenda-se a realização de exame genético em pacientes com suspeita de neurofibromatose, mas que não atendem aos critérios clínicos.
Neurofibromas que causam sintomas graves podem ser removidos cirurgicamente.
Tumores malignos podem exigir quimioterapia.
Inibidores de quinase ou inibidores do fator de crescimento endotelial vascular podem reduzir o volume tumoral e melhorar a qualidade de vida do paciente.
Os schwannomas vestibulares podem ser removidos cirurgicamente; schwannomas em rápido crescimento podem ser tratados com bevacizumabe (um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular) em alguns pacientes.
A schwannomatose não NF2 requer tratamento sintomático com manejo da dor a longo prazo.
