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Disfunções do ciclo da ureia

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificação do conteúdo jul 2018
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As disfunções do ciclo da ureia são caracterizadas por hiperamonemia sob condições catabólicas ou carga proteica.

Há muitos tipos de distúrbios relacionados com o ciclo da ureia (ver Tabela), bem como muitos outros distúrbios do metabolismo de aminoácidos e ácidos orgânicos. Ver também Abordagem ao paciente com distúrbio metabólico hereditário suspeito.

As principais disfunções do ciclo da ureia (DCU) incluem a deficiência da carbamoil fosfato sintetase (CPS), deficiência da ornitina transcarbamilase (OTC), deficiência da arginino succinato sintetase (citrulinemia), deficiência da arginino succinato liase (acidúria arginino succínica) e deficiência da arginase (argininemia). Além destas, foi relatada a deficiência da N-acetil glutamato sintetase (NAGS). Quanto mais “proximal” for o defeito enzimático, mais grave é a hiperamonemia; portanto, a gravidade da doença, em ordem descendente, é deficiência NAGS, deficiência CPS, deficiência OTC, citrulinemia, acidúria arginino succínica e argininemia.

Todas as DCU têm herança autossômica recessiva, exceto para a deficiência OTC, que é ligada ao cromossomo X.

Tabela
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Distúrbios relacionados ao ciclo da ureia

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

Deficiência de ornitina-transcarbamoilase (OTC) (311250)

OTC

OTC (Xp21.1)*

Perfil bioquímico: ornitina e glutamina elevadas, citrulina e arginina reduzidas, orotato urinário consideravelmente aumentado

Características clínicas: em homens, vômitos recorrentes, irritabilidade, letargia, coma hiperamonêmico, edema cerebral, espasticidade, incapacidade intelectual, convulsões, morte

Em gestantes, manifestações variáveis, desde retardo do crescimento, baixa estatura, aversão a proteínas e hiperamonemia pós-parto até sintomas tão graves quanto aqueles em homens portadores da deficiência

Tratamento: hemodiálise para crises hiperamonêmicas emergentes, benzoato de sódio, fenilacetato de sódio, fenilbutirato de sódio, dieta pobre em proteínas suplementada com aminoácidos essenciais e arginina, citrulina, tentativas de terapia genética, transplante de fígado (que é curativo)

Deficiência de N-acetilglutamato sintetase (237310)

N- acetilglutamato sintetase

NAGS (17q21.31)

Perfil bioquímico: similar à deficiência de OTC, exceto pelo orotato urinário normal a baixo

Características clínicas: similares à deficiência de OTC, exceto pelas gestantes serem assintomáticas

Tratamento Similar à deficiência de OTC, mas também suplementação de N-carbamilglutamato

Deficiência de carbamoil fosfato sintetase (237300)

Carbamoil fosfato sintetase

CPS1 (2q35)*

Perfil bioquímico: similar à deficiência de OTC, exceto pelo orotato urinário normal a baixo

Características clínicas: similares à deficiência de OTC, exceto pelas gestantes serem assintomáticas

Tratamento: benzoato de sódio e arginina

Citrulinemia tipo I (215700)

Ácido argininosuccínico sintetase

ASS (9q34)*

Perfil bioquímico Citrulina e glutamina plasmáticas elevadas, citrulinúria, acidúria orótica

Características clínicas: hiperamonemia episódica, déficit de crescimento, aversão a proteínas, letargia, vômitos, coma, convulsões, edema cerebral, atraso do desenvolvimento

Tratamento: similar ao da deficiência de OTC, exceto pela suplementação de citrulina não ser recomendada

Transplante de fígado

Citrulinemia tipo II (603814, 603471)

Citrina

SCL25A13 (7q21.3)*

Perfil bioquímico Citrulina, metionina, galactose e bilirrubina plasmáticas elevadas

Características clínicas: com início ao nascer, a colestase desaparece por volta de 3 meses

Com início adulto, enurese, atraso da menarca, inversão do sono, vômitos, ilusões, alucinações, psicose, coma

Tratamento: transplante de fígado; além deste, nenhum tratamento claramente definido

Acidúria argininosuccínica (207900)

Argininosuccinato liase

ASL (7cen-q11.2)*

Perfil bioquímico Citrulina e glutamina plasmáticas elevadas, argininosuccinato urinário elevado

Características clínicas: hiperamonemia episódica, fibrose hepática, enzimas hepáticas elevadas, hepatomegalia, aversão a proteínas, vômitos, convulsões, incapacidade intelectual, ataxia, letargia, coma, tricorrexe nodosa

Tratamento: suplementação de arginina

Argininemia (107830)

Arginase I

ARG1 (6q23)*

Perfil bioquímico: arginina plasmática elevada, diaminoacidúria (argininúria, lisinúria, cistinúria, ornitinúria), acidúria orótica, pirimidinúria

Características clínicas: atraso do crescimento e desenvolvimento, anorexia, vômitos, convulsões, espasticidade, irritabilidade, hiperatividade, intolerância a proteínas, hiperamonemia

Tratamento: dieta pobre em proteínas, benzoato, fenilacetato

Intolerância à proteína lisinúrica (aminoacidúria dibásica II; 222700)

Aminoácido dibásico transportador

SLC7A7 (14q11.2)*

Perfil bioquímico: lisina, ornitina e arginina urinárias elevadas

Características clínicas: intolerância a proteínas, hiperamonemia episódica, atraso do crescimento e do desenvolvimento, diarreia, vômitos, hepatomegalia, cirrose, leucopenia, osteopenia, fragilidade esquelética, coma

Tratamento: dieta pobre em proteínas, citrulina

Hiperornitinemia, hiperamonemia, homocitrulinemia (238970)

Ornitina mitocondrial translocase

SLC25A15 (13q14)*

Perfil bioquímico Ornitina plasmática elevada, homocitrulinemia

Características clínicas: deficit intelectual, paraparesia espástica progressiva, confusão episódica, hiperamonemia, dispraxia, convulsões, vômitos, retinopatia, condução nervosa e potenciais evocados anormais, leucodistrofia

Tratamento: suplementação de lisina, ornitina ou citrulina

Ornitinemia (258870)

Ornitina aminotransferase

OAT (10q26)*

Perfil bioquímico Ornitina plasmática elevada, ornitina, lisina e arginina urinárias elevadas; lisina, ácido glutâmico e glutamina plasmáticos baixos

Características clínicas: miopia, cegueira noturna, cegueira, perda progressiva da visão periférica, atrofia convoluta da coroide e retina, hipotonia proximal leve, miopatia

Tratamento: piridoxina, dieta pobre em arginina, lisina e α-aminoisobutirato para aumentar a perda renal de ornitina; suplementação de prolina ou creatina

Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia (606762)

Hiperatividade de glutamato desidrogenase

GLUD1 (10q23.3)*

Perfil bioquímico:α-cetoglutarato urinário elevado

Características clínicas: convulsões, hipoglicemia recorrente, hiperinsulinismo, hiperamonemia assintomática

Tratamento: prevenção da hipoglicemia

*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ).

Sinais e sintomas

As manifestações clínicas vão desde leves (incapacidade de ganhar peso, retardo mental, hiperamonemia episódica), até graves (estado mental alterado, coma e morte). Manifestações em mulheres com deficiência OTC vão desde deficit de crescimento, atraso de desenvolvimento, anormalidades psiquiátricas e hiperamonemia episódica (especialmente pós-parto) até um fenótipo semelhante ao dos homens afetados (vômitos recorrentes, irritabilidade, letargia, coma hiperamonêmico, edema cerebral, espasticidade, deficiência intelectual, convulsões, morte).

Diagnóstico

  • Perfil dos aminoácidos séricos

O diagnóstico das disfunções do ciclo da ureia é baseado em perfis de aminoácidos. Por exemplo, ornitina elevada indica deficiências CPS ou OTC, enquanto citrulina elevada indica citrulinemia. Para diferenciar deficiência CPS da OTC, serão úteis as medidas do ácido orótico, pois o acúmulo do fosfato de carbamoil na deficiência OTC resulta em metabolismo alternativo para o ácido orótico. Exames genéticos podem confirmar o diagnóstico.

Tratamento

  • Restrição de proteínas na dieta

  • Suplementação de arginina ou citrulina

  • Fenilbutirato de sódio

  • Possível transplante de fígado

O tratamento das disfunções do ciclo da ureia se faz com uma dieta pobre em proteínas, mas que forneça uma quantidade suficiente de aminoácidos para o crescimento, desenvolvimento e metabolismo proteico.

A arginina tornou-se fundamental no tratamento. Ela fornece os produtos intermediários adequados para o ciclo da ureia, estimulando a incorporação de mais nitrogênio nos intermediários do ciclo da ureia e que são facilmente excretáveis. A arginina é também um regulador positivo da síntese do acetilglutamato. Estudos recentes sugerem que a citrulina oral é mais eficiente do que a arginina em pacientes com deficiência OTC.

O tratamento adicional é feito com benzoato de sódio, fenilbutirato ou fenilacetato, os quais, em conjugação com a glicina (benzoato de sódio) e glutamina (fenilbutirato e fenilacetato), fornecem um "nitrogen sink".

Apesar dos avanços terapêuticos, muitos DCU permanecem difíceis de tratar, sendo, às vezes, necessário o transplante de fígado. O momento para este transplante é crítico. Os lactentes precisam alcançar um crescimento quando o transplante tem um risco menor (> 1 ano), mas é importante não esperar o tempo que permite intercorrências, como episódio de hiperamonemia (frequentemente associada à doença) causadora de danos irreparáveis no sistema nervoso central.

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