Síndrome de Down (trissomia do 21)

Em aproximadamente 95% dos casos, a síndrome de Down é causada pela não disjunção, resultando em um cromossomo 21 extra (trissomia 21), que normalmente é de origem materna. (1). Não disjunção refere-se à falha dos cromossomos homólogos ou cromátides-irmãs em se separarem adequadamente durante a meiose dos gametas. As pessoas afetadas têm 47 cromossomos, em vez dos 46 normais.

Cariótipo na síndrome de Down

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Caracteriza-se a síndrome de Down por um cromossomo 21 extra (ver seta).

L. WILLATT, EAST ANGLIAN REGIONAL GENETICS SERVICE/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Aproximadamente 4% dos casos de síndrome de Down são decorrentes de uma translocação genética (2). Em uma translocação equilibrada, o material genético é trocado por material de outro cromossomo não homólogo e a contagem de cromossomos é mantida em 46. Em uma translocação desequilibrada, há ganho ou perda de material genético, criando um desequilíbrio genético e subsequentes anormalidades clínicas.

A translocação mais comum é t(14;21), na qual o cromossomo 21 está ligado ao cromossomo 14; esta é uma translocação desequilibrada, resultando em uma contagem de cromossomos de 45. Em torno de metade das pessoas com a translocação t(14;21), ambos os pais têm cariótipo normal, indicando uma translocação de novo. Na outra metade, um dos pais (quase sempre a mãe), que não tem síndrome de Down, possui apenas 45 cromossomos, um dos quais é t(14;21). Teoricamente, a probabilidade de uma mãe portadora ter um filho com síndrome de Down é 1:3, mas a probabilidade real é menor (aproximadamente 1:10). Se o portador for o pai, a chance é de apenas 1:20.

A outra translocação mais comum é t(21;22). Nesses casos, as mães portadoras têm aproximadamente 1:10 de chance de ter um filho com síndrome de Down; a probabilidade é ainda menor nos pais portadores.

A translocação 21q21q, que ocorre quando o cromossomo 21 extra liga-se a outro cromossomo 21, é muito menos comum. Determinar se um genitor é portador ou mosaico para a translocação 21q;21q é importante para entender os riscos para seus filhos. Um genitor portador (isto é, aquele que tem uma translocação equilibrada) tem 100% de chance de ter uma criança com síndrome de Down porque toda a descendência viável teria síndrome de Down ou monossomia 21. A monossomia 21 é geralmente incompatível com a vida.

O mosaicismo na síndrome de Down resulta, presumivelmente, de uma não disjunção durante a divisão celular no embrião. Pessoas com mosaicismo da síndrome de Down têm 2 linhagens celulares: uma com 46 cromossomos normais e outra com 47 cromossomos, incluindo um cromossomo 21 extra ou um número diferente de cromossomos, dependendo da translocação. Embora o risco de ter um filho com síndrome de Down seja acentuadamente maior, os pais também podem ter filhos com cromossomos normais. Em indivíduos com mosaicismo da síndrome de Down, o prognóstico quanto à inteligência e ao risco de complicações médicas provavelmente depende da proporção de células anormais (p. ex., células com trissomia do 21) em cada tecido, inclusive o cerebral. No entanto, na prática, este risco não pode ser previsto porque não é viável determinar o cariótipo em todas as células no corpo. Em alguns casos de mosaicismo da síndrome de Down, os sinais clínicos são discretos e a inteligência pode ser normal; contudo, mesmo nas formas sem mosaicismo, os achados clínicos são variáveis. Isso também é verdade para pessoas afetadas que não são mosaico.

Como na maioria das situações em que há desequilíbrio cromossômico, a síndrome de Down afeta múltiplos sistemas e provoca defeitos estruturais e funcionais (ver tabela Algumas complicações da síndrome de Down). Nem todos os defeitos estão presentes na mesma pessoa.

A maioria das pessoas afetadas tem algum grau de deficiência cognitiva, variando de grave (QI de 20 a 35) a leve (QI de 50 a 75). Retardos motores e de linguagem grosseiros são também evidentes desde cedo na vida. A altura é frequentemente reduzida e há o risco maior de obesidade.

Aproximadamente 50% dos lactentes afetados apresentam cardiopatias congênitas; defeito do septo ventricular e defeito do septo atrioventricular (também chamado de defeito do coxim endocárdico ou defeito do canal atrioventricular) são os mais comuns (1, 2).

Aproximadamente 6% das pessoas afetadas têm anomalias GI, em particular atresia duodenal, às vezes acompanhada de pâncreas anular. A doença de Hirschsprung e a doença celíaca também são mais comuns (3).

Muitos têm endocrinopatias, incluindo tireoidopatias (com mais frequência hipotireoidismo) e diabetes.

Hipermobilidade atlanto-occipital e atlantoaxial, assim como anomalias ósseas da espinha cervical, pode causar instabilidade atlanto-occipital e cervical, podendo provocar fraqueza e paralisia.

Aproximadamente 60% das pessoas têm problemas oculares, incluindo catarata congênita, glaucoma, estrabismo e erros de refração (4); no entanto, essa prevalência pode variar entre diferentes populações (5).

A maioria tem perda da audição e otites são muito comuns.

• Ultrassonografia fetal

• Triagem sérica materna

• Rastreamento pré-natal não invasivo (RPNI)

• Biópsia da vilosidade coriônica e/ou amniocentese pré-natais com análise do cariótipo

• Amostragem percutânea de sangue umbilical (cordocentese) com cariotipagem

• Cariotipagem pós-natal

(Ver também Tecnologias de sequenciamento de última geração.)

Ultrassonografia fetal e testes séricos maternos, bem como RPNI, são oferecidos a todas as gestantes em ambientes de alta renda como testes de rastreamento para anormalidades cromossômicas incluindo síndrome de Down.

A ultrassonografia fetal pode detectar anomalias incluindo aumento da translucência nucal, defeito do septo atrioventricular e atresia duodenal, mas eles podem não estar presentes em todos os fetos com trissomia do 21.

Testes séricos maternos podem mostrar níveis anormais da proteína A plasmática no final do primeiro trimestre e de alfafetoproteína, beta-hCG (gonadotrofina coriônica humana), estriol não conjugado e inibina no início do segundo trimestre (15 a 16 semanas de gravidez).

RPNI, em que o DNA fetal livre de células obtido da circulação materna é testado quanto a aneuploidias, é atualmente a opção de rastreamento de escolha para trissomia do 21 em contextos de alta disponibilidade de recursos, por apresentar boa sensibilidade e especificidade (1).

Se houver suspeita de síndrome de Down com base em testes de rastreamento do soro materno, ultrassom ou RPNI, testes confirmatórios fetais ou pós-natais são recomendados. Métodos fetais de confirmação incluem amostragem de vilo coriônico e/ou amniocentese com teste por análise do cariótipo como o teste de escolha, mas a confirmação também pode ser feita por FISH e análise cromossômica por microarranjo.

Amostragem percutânea de sangue umbilical (APSU), também conhecida como cordocentese, é um procedimento invasivo utilizado para obter sangue fetal diretamente do cordão umbilical, permitindo cariotipagem rápida e confirmação da trissomia 21. Em geral, a APSU é reservada para situações em que outros métodos diagnósticos são inconclusivos ou quando resultados rápidos são necessários, mas esse procedimento tem um risco maior e é geralmente realizado mais tarde na gestação (após 18 semanas).

A cariotipagem é o teste de escolha para descartar uma translocação associada de modo que os pais possam receber aconselhamento genético apropriado em relação ao risco de recorrência. Oferece-se a opção do teste confirmatório pré-natal a todas as pacientes com resultado anormal, indeterminado ou incerto de RPNI. As decisões de tratamento não devem se basear apenas no resultado do RPNI.

A análise cromossômica por microarranjo é capaz de detectar deleções e duplicações em nível submicroscópico e substituiu a cariotipagem convencional em muitos países (2); contudo, a cariotipagem ainda é o teste de escolha quando se suspeita de aneuploidia.

Em contextos de alta disponibilidade de recursos, o rastreamento do soro materno e os testes diagnósticos para síndrome de Down estão geralmente disponíveis para todas as pacientes que iniciam o cuidado pré-natal antes das 20 semanas de gestação, independentemente da idade materna.

O American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins aconselha que análises de DNA fetal livre de células sejam oferecidas a todas as pacientes grávidas, independentemente da idade ou fatores de risco adicionais (3).

Na ausência de diagnóstico pré-natal, o diagnóstico neonatal da síndrome de Down baseia-se em anormalidades físicas e é confirmado por exame citogenético, sendo o cariótipo o método preferencial.

• Tratamento de manifestações específicas

• Rastreamento de complicações e doenças associadas

• Aconselhamento genético

A anomalia genética subjacente não pode ser curada. Abordagens de tratamento focadas no manejo de manifestações específicas e vigilância de complicações ou doenças associadas são bastante uniformes para todas as crianças (ver Condições médicas concomitantes).

Algumas anomalias cardíacas ou gastrointestinais congênitas são reparadas cirurgicamente. Outras doenças (p. ex., hipotireoidismo, doença celíaca, leucemia) são tratadas conforme apropriado.

O cuidado de crianças com síndrome de Down e suas famílias também deve incluir aconselhamento genético para a família, suporte familiar e social, e programa educacional apropriado para o nível do funcionamento intelectual (veja Deficiência intelectual).

O processo de envelhecimento pode estar acelerado (1). Nas últimas décadas, e de acordo com estudos com pessoas que vivem em ambientes com muitos recursos, a expectativa mediana de vida aumentou para cerca de 60 anos, e sabe-se que algumas pessoas afetadas vivem até os 80 anos (2). As comorbidades que contribuem para a menor expectativa de vida incluem cardiopatias, maior susceptibilidade a infecções e leucemia. Há maior risco de doença de Alzheimer precocemente, e na necropsia, cérebros de adultos com síndrome de Down mostram achados microscópicos típicos (p. ex., angiopatia amiloide cerebral) (3). Pesquisas indicam que negros portadores da síndrome vivem menos do que os brancos (4, 5). Esse achado pode ser resultado de determinantes sociais da saúde, incluindo os impactos da redução do acesso, da qualidade e do uso dos serviços de saúde.

A probabilidade de as mulheres afetadas também terem um feto com a síndrome de Down é de aproximadamente 50%; contudo, parece haver um risco maior de aborto espontâneo. Homens com síndrome de Down são normalmente inférteis por causa da espermatogênese prejudicada, exceto para aqueles com mosaicismo.