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Síndrome hipereosinofílica

(Síndrome hipereosinofílica idiopática)

Por

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center;


Patrick Reagan

, MD, University of Rochester Medical

Última modificação do conteúdo dez 2018
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Recursos do assunto

Síndrome hipereosinofílica é uma doença definida por eosinofilia no sangue periférico com manifestações de comprometimento de órgãos e sistemas ou disfunção diretamente relacionada com a eosinofilia na ausência de causas parasitárias, alérgicas ou outras causas secundárias da eosinofilia. Os sintomas são variados, dependendo dos órgãos que estão disfuncionais. O diagnóstico envolve a exclusão de outras causas de eosinofilia mais testes citogenéticos e da medula óssea. O tratamento quase sempre começa com prednisona e, em um subtipo comum, é feito com imatinibe.

A síndrome hipereosinofílica é tradicionalmente definida como eosinofilia no sangue periférico > 1.500 células/mcL persistindo 6 meses. (Ver também Produção e função dos eosinófilos.)

A síndrome hipereosinofílica era anteriormente considerada idiopática, mas agora sabe-se que resulta de várias doenças, algumas das quais têm causas conhecidas. Uma limitação da definição tradicional é que não inclui os pacientes com algumas das mesmas anomalias (p. ex., defeitos cromossômicos) que são causas conhecidas da síndrome hipereosinofílica, mas que não correspondem à definição tradicional da síndrome hipereosinofílica em termos de grau e duração da eosinofilia. Outra limitação é que alguns pacientes com eosinofilia e lesão nos órgãos que caracterizam a síndrome hipereosinofilica requerem tratamento antes dos 6 meses necessários para confirmar os critérios do diagnóstico tradicional. A eosinofilia de qualquer etiologia pode causar os mesmos tipos de lesões nos tecidos.

A síndrome hipereosinofílica é rara, tem prevalência desconhecida e, com frequência, afeta pessoas entre 20 e 50 anos de idade. Somente alguns pacientes com eosinofilia prolongada desenvolvem disfunção dos órgãos que caracterizam a SHE. Embora qualquer órgão possa ser envolvido, coração, pulmões, baço, pele e sistema nervoso são tipicamente afetados. O envolvimento cardíaco pode causar morbidade e mortalidade significativas.

Subtipos

Há dois amplos subtipos da síndrome hipereosinofílica (ver tabela Subtipos da síndrome hipereosinofílica):

  • Variante mieloproliferativa

  • Variante linfoproliferativa

A variante mieloproliferativa frequentemente está associada a uma pequena deleção intersticial do cromossomo 4 no local CHIC2 que causa o gene de fusão FIP1L1/PDGFRA associado (que tem atividade da tirosinoquinase que pode transformar as células hematopoiéticas). Os pacientes quase sempre têm

  • Esplenomegalia

  • Trombocitopenia

  • Anemia

  • Níveis séricos elevados de vitamina B12

  • Eosinófilos hipogranulares ou vacuolados

  • Mielofibrose

Pacientes com o subtipo mieloproliferativo, muitas vezes desenvolvem fibrose endomiocárdica e raramente podem desenvolver leucemia linfoblástica aguda ou leucemia mieloide aguda. Os pacientes com o gene de fusão associado a FIP1L1/PDGFRA são, com mais frequência, do sexo masculino e podem responder a baixas doses de imatinibe (inibidor da tirosina quinase).

Uma pequena proporção dos pacientes com a variante mieloproliferativa da síndrome hipereosinofílica tem alterações citogenéticas do receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRB) e também pode responder aos inibidores da tirosina quinase como o imatinibe(1). Outras alterações citogenéticas incluem o rearranjo do gene para o receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR1) ou janus quinase 2 (JAK2).

A variante linfoproliferativa está associada a uma população clonal de células T com fenótipo aberrante. PCR mostra um rearranjo clonal do receptor de células T. Quase sempre os pacientes têm

  • Angioedema, anormalidades cutâneas ou ambos

  • Hipergamaglobulinemia (especialmente IgE)

  • Imunocomplexos circulantes (às vezes com doença sérica)

Com mais frequência, os pacientes com a variante linfoproliferativa também respondem positivamente a corticoides e, às vezes, desenvolvem linfoma de células T.

Outras variantes da síndrome hipereosinofílica incluem leucemia eosinofílica crônica, síndrome de Gleich (eosinofilia cíclica e angioedema), síndrome hiper-eosinofílica familiar mapeada no cromossomo 5q 31-33 e outras síndromes específicas dos órgãos. Nas síndromes com eosinofilia restrita a órgãos específicos, a infiltração eosinofílica limita-se a um único órgão (p. ex., doença GI eosinofílica, pneumonia eosinofílica crônica2).

A hiperleucocitose pode ocorrer em pacientes com leucemia eosinofílica e contagens muito altas de eosinófilos (p. ex., > 100.000 células/mcL). Eosinófilos podem formar agregados que obstruem pequenos vasos sanguíneos, causando isquemia tecidual e microinfartos. Manifestações comuns compreendem hipóxia cerebral ou pulmonar (p. ex., encefalopatia, dispneia ou insuficiência respiratória).

Tabela
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Subtipos de síndrome hipereosinofílica

Característica

Variante mieloproliferativa

Variante linfoproliferativa

Genética

Rearranjo de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 ou JAK2

População clonal de células T com fenótipo aberrante

Manifestações clínicas e achados de laboratório

Anemia

Níveis séricos elevados de vitamina B12

Fibrose endomiocárdica

Eosinófilos hipogranulares ou vacuolados

Mielofibrose

Esplenomegalia

Trombocitopenia

Angioedema

Imunocomplexos circulantes (às vezes com doença sérica)

Hipergamaglobulinemia (especialmente IgE)

Anormalidades da pele

Risco aumentado de futuro distúrbio

Linfoma de células T

Resposta aos fármacos

Imatinibe e outros inibidores de tirosinoquinase

Corticoides

Referências gerais

  • 1. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 347:481–487, 2002.

  • 2. Gotlib J: World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 92:1243–1259, 2017.

Sinais e sintomas

Os sintomas são diversos e dependem dos órgãos disfuncionais (ver tabela Anormalidades em pacientes com a síndrome hipereosinofílica idiopática).

Tabela
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Anormalidades em pacientes com síndrome hipereosinofílica idiopática

Sistema

Prevalência

Manifestações

Constitucional

50%

Anorexia

Fadiga

Febre

Mialgias

Fraqueza

Perda ponderal

Cardiopulmonar

> 70%

Trombos murais com êmbolos

Miocardiopatia restritiva ou infiltrativa ou regurgitation tricúspide ou mitral com tosse, dispneia, insuficiência cardíaca, arritmias, doença endomiocárdica, infiltrações pulmonares e derrame pleural

Dermatológico

> 50%

Angioedema

Dermatografismo

Prurido

Exantema (incluindo eczema e urticária)

Hematológico

> 50%

Anemia

Linfadenopatia

Esplenomegalia

Linfadenopatia

Trombocitopenia

Neurológico

> 50%

Êmbolos cerebrais com deficits focais

Encefalopatia difusa com comportamento e função cognitiva alterados e espasticidade

Neuropatia periférica

GI

> 40%

Cólicas abdominais

Diarreia

Náuseas

Imunológico

40%

Imunocomplexos circulantes com doença do soro

Níveis elevados de imunoglobulinas (especialmente IgE)

Ocasionalmente, pacientes com eosinofilia muito grave (p. ex., contagem de eosinófilos > 100.000/mcL) desenvolvem complicações de hiperleucocitose, como manifestações de hipóxia cerebral ou pulmonar (p. ex., encefalopatia, dispneia ou insuficiência respiratória). Outras manifestações trombóticas (p. ex., trombos cardíacos murais) também podem ocorrer.

Diagnóstico

  • Exclusão de eosinofilia secundária

  • Testes para identificar lesões nos órgãos

  • Exame da medula óssea com testes citogenéticos

Deve-se considerar a avaliação da síndrome hipereosinofílica nos pacientes com eosinofilia no sangue periférico > 1.500 células/mcL em mais de uma ocasião sem outra explicação, particularmente diante de manifestações de lesão de órgãos. Deve-se fazer exames para excluir as doenças que causam eosinofilia.

A avaliação da lesão de órgãos deve conter a bioquímica sérica (com enzimas hepáticas, creatinoquinase, função renal e troponina), eletrocardiograma; ecocardiografia; provas de função pulmonar; TC de tórax, abdome e pelve. Aspirado e biópsia de medula óssea com citometria de fluxo, testes citogenéticis e PCR-transcriptase reversa ou hibridização in situ fluorescente (FISH, fluorescence in situ hybridization) são realizados para identificar o gene de fusão associado a FIP1L1/PDGFRA e outras causas possíveis de eosinofilia.

Prognóstico

A morte normalmente resulta da disfunção do órgão, em particular do coração. O envolvimento cardíaco não é previsto pelo grau ou duração da eosinofilia. O prognóstico varia dependendo da resposta à terapia. A resposta ao imatinibe melhora o prognóstico entre pacientes com o gene de fusão associado a FIP1L1/PDGFRA e outras fusões gênicas responsivas. Terapia atual melhorou o prognóstico.

Tratamento

  • Corticoides para hipereosinofilia e frequentemente para tratamento contínuo de lesão de órgão

  • Imatinibe para pacientes com o gene de fusão associado a FIP1L1/PDGFRA ou outras fusões gênicas semelhantes

  • Às vezes, fármacos para controlar as contagens de eosinófilos (p. ex., hidroxiureia, interferon alfa, etoposídio ou cladribina)

  • Cuidados de suporte

O tratamento é feito com terapia imediata, terapia definitiva (tratamentos direcionados à própria doença) e terapia de suporte (1).

Terapia imediata

Para pacientes com eosinofilia muito grave, complicações de hiperleucocitose ou ambos (em geral, pacientes com leucemia eosinofílica), alta dose de corticoides IV (p. ex., prednisona 1 mg/kg ou equivalente) deve ser administrada o mais rápido possível. Se a contagem de eosinófilos estiver muito mais baixa (p. ex., 50%) após 24 h, a dose de corticoides pode ser repetida diariamente; se não, inicia-se tratamento alternativo (p. ex., hidroxiureia). Depois que a contagem de eosinófilos começa a diminuir e está mais bem controlada, pode-se iniciar outros fármacos.

Terapia definitiva

Em geral, pacientes com o gene da fusão associado a FIP1L1/PDGFRA (ou genes semelhantes) são tratados com imatinibe (2) e, particularmente se houver suspeita de lesão cardíaca, com corticoides. Se o imatinibe não for eficaz ou se for mal tolerado, outro inibidor da tirosinoquinase (p. ex., dasatinibe, nilotinibe ou sorafenibe) pode ser usado ou fazertransplante de células-troncohematopoiéticas ou alogênicas.

Pacientes sem o gene de fusão associado a FIP1L1/PDGFRA, mesmo se assintomáticos, quase sempre recebem uma dose de prednisona 60 mg (ou 1 mg/kg), VO, para determinar a resposta aos corticoides (diminuição da contagem de eosinófilos). Em pacientes com sintomas ou lesão em órgãos, a mesma dose de prednisona é continuada por 2 semanas e depois diminuída. Os pacientes sem sintomas e lesão em órgãos são monitorados por, pelo menos, 6 meses para complicações. Se os corticoides não puderem ser facilmente diminuídos, pode-se administrar um fármaco que os substitua (p. ex., hidroxiureia, interferon-alfa).

Cuidados de suporte

A terapia de suporte com fármaco e cirurgia pode ser necessária para manifestações cardíacas (p. ex., miocardiopatia infiltrativa, lesões valvulares, insuficiência cardíaca). Complicações trombóticas podem requerer o uso de fármacos antiplaquetários (p. ex., ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopidina); anticoagulação é indicada se houver trombo mural ventricular esquerdo ou se ataques isquêmicos transitórios persistirem apesar do uso de ácido acetilsalicílico.

Terapias experimentais

O mepolizumabe e outros anticorpos anti IL‐5 são tratamentos experimentais para a síndrome hipereosinofílica. O mepolizumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano contra a interleucina 5 (um regulador da produção de eosinófilos). O mepolizumabe diminui a eosinofilia e a necessidade de altas doses de corticosteroides (3) e está atualmente disponível para uso compassivo nos EUA para pacientes com síndrome hipereosinofílica refratária.

Referências sobre tratamento

Pontos-chave

  • Síndrome hipereosinofílica é eosinofilia periférica (> 1.500 células/mcL) não provocada por causas parasitárias, alérgicas ou outras secundárias da eosinofilia, persistindo ≥ 6 meses e causando lesões ou disfunção nos órgãos.

  • A síndrome hipereosinofílica parece ser uma manifestação de algumas doenças hematopoiéticas, algumas das quais têm causa genética.

  • Qualquer órgão pode ser envolvido, mas coração, pulmões, baço, pele e sistema nervoso são tipicamente afetados; envolvimento cardíaco pode causar morbidade e mortalidade significativas.

  • Fazer testes adicionais para envolvimento de órgãos, incluindo enzimas hepáticas; níveis de creatinoquinase, creatinina e troponina; ECG e eletrocardiografia; testes de função pulmonar; TC do tórax, abdome e pelve.

  • Fazer exame da medula óssea com testes citogenéticos para identificar a causa.

  • Administrar corticoides para eosinofilia grave e/ou lesão de órgãos. Inibidores da tirosinoquinase como baixa dose de imatinibe podem ser benéficos para os subtipos associados a diferentes anomalias cromossômicas.

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