A síndrome hipereosinofílica é tradicionalmente definida como eosinofilia no sangue periférico > 1.500 células/mcL persistindo ≥ 6 meses. (Ver também Produção e função dos eosinófilos.)
A síndrome hipereosinofílica era anteriormente considerada idiopática, mas agora sabe-se que resulta de várias doenças, algumas das quais têm causas conhecidas. Uma limitação da definição tradicional é que não inclui os pacientes com algumas das mesmas anomalias (p. ex., defeitos cromossômicos) que são causas conhecidas da síndrome hipereosinofílica, mas que não correspondem à definição tradicional da síndrome hipereosinofílica em termos de grau e duração da eosinofilia. Outra limitação é que alguns pacientes com eosinofilia e lesão nos órgãos que caracterizam a síndrome hipereosinofilica requerem tratamento antes dos 6 meses necessários para confirmar os critérios do diagnóstico tradicional. A eosinofilia de qualquer etiologia pode causar os mesmos tipos de lesões nos tecidos.
A síndrome hipereosinofílica é rara, tem prevalência desconhecida e, com frequência, afeta pessoas entre 20 e 50 anos de idade. Somente alguns pacientes com eosinofilia prolongada desenvolvem disfunção dos órgãos que caracterizam a SHE. Embora qualquer órgão possa ser envolvido, coração, pulmões, baço, pele e sistema nervoso são tipicamente afetados. O envolvimento cardíaco pode causar morbidade e mortalidade significativas.
Subtipos
Há dois amplos subtipos da síndrome hipereosinofílica (ver tabela Subtipos da síndrome hipereosinofílica):
A variante mieloproliferativa frequentemente está associada a uma pequena deleção intersticial do cromossomo 4 no local CHIC2 que causa o gene de fusão FIP1L1/PDGFRA associado (que tem atividade da tirosinoquinase que pode transformar as células hematopoiéticas). Os pacientes quase sempre têm
Pacientes com o subtipo mieloproliferativo, muitas vezes desenvolvem fibrose endomiocárdica e raramente podem desenvolver leucemia linfoblástica aguda ou leucemia mieloide aguda. Os pacientes com o gene de fusão associado a FIP1L1/PDGFRA são, com mais frequência, do sexo masculino e podem responder a baixas doses de imatinibe (inibidor da tirosina quinase).
Uma pequena proporção dos pacientes com a variante mieloproliferativa da síndrome hipereosinofílica tem alterações citogenéticas do receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRB) e também pode responder aos inibidores da tirosina quinase como o imatinibe(1). Outras alterações citogenéticas incluem o rearranjo do gene para o receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR1) ou janus quinase 2 (JAK2).
A variante linfoproliferativa está associada a uma população clonal de células T com fenótipo aberrante. PCR mostra um rearranjo clonal do receptor de células T. Quase sempre os pacientes têm
Com mais frequência, os pacientes com a variante linfoproliferativa também respondem positivamente a corticoides e, às vezes, desenvolvem linfoma de células T.
Outras variantes da síndrome hipereosinofílica incluem leucemia eosinofílica crônica, síndrome de Gleich (eosinofilia cíclica e angioedema), síndrome hiper-eosinofílica familiar mapeada no cromossomo 5q 31-33 e outras síndromes específicas dos órgãos. Nas síndromes com eosinofilia restrita a órgãos específicos, a infiltração eosinofílica limita-se a um único órgão (p. ex., doença GI eosinofílica, pneumonia eosinofílica crônica—2).
A hiperleucocitose pode ocorrer em pacientes com leucemia eosinofílica e contagens muito altas de eosinófilos (p. ex., > 100.000 células/mcL). Eosinófilos podem formar agregados que obstruem pequenos vasos sanguíneos, causando isquemia tecidual e microinfartos. Manifestações comuns compreendem hipóxia cerebral ou pulmonar (p. ex., encefalopatia, dispneia ou insuficiência respiratória).
Subtipos de síndrome hipereosinofílica
Referências gerais
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1. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 347:481–487, 2002.
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2. Gotlib J: World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 92:1243–1259, 2017.
Sinais e sintomas
Os sintomas são diversos e dependem dos órgãos disfuncionais (ver tabela Anormalidades em pacientes com a síndrome hipereosinofílica idiopática).
Anormalidades em pacientes com síndrome hipereosinofílica idiopática
Ocasionalmente, pacientes com eosinofilia muito grave (p. ex., contagem de eosinófilos > 100.000/mcL) desenvolvem complicações de hiperleucocitose, como manifestações de hipóxia cerebral ou pulmonar (p. ex., encefalopatia, dispneia ou insuficiência respiratória). Outras manifestações trombóticas (p. ex., trombos cardíacos murais) também podem ocorrer.
Diagnóstico
Deve-se considerar a avaliação da síndrome hipereosinofílica nos pacientes com eosinofilia no sangue periférico > 1.500 células/mcL em mais de uma ocasião sem outra explicação, particularmente diante de manifestações de lesão de órgãos. Deve-se fazer exames para excluir as doenças que causam eosinofilia.
A avaliação da lesão de órgãos deve conter a bioquímica sérica (com enzimas hepáticas, creatinoquinase, função renal e troponina), eletrocardiograma; ecocardiografia; provas de função pulmonar; TC de tórax, abdome e pelve. Aspirado e biópsia de medula óssea com citometria de fluxo, testes citogenéticis e PCR-transcriptase reversa ou hibridização in situ fluorescente (FISH, fluorescence in situ hybridization) são realizados para identificar o gene de fusão associado a FIP1L1/PDGFRA e outras causas possíveis de eosinofilia.
Prognóstico
A morte normalmente resulta da disfunção do órgão, em particular do coração. O envolvimento cardíaco não é previsto pelo grau ou duração da eosinofilia. O prognóstico varia dependendo da resposta à terapia. A resposta ao imatinibe melhora o prognóstico entre pacientes com o gene de fusão associado a FIP1L1/PDGFRA e outras fusões gênicas responsivas. Terapia atual melhorou o prognóstico.
Tratamento
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Corticoides para hipereosinofilia e frequentemente para tratamento contínuo de lesão de órgão
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Imatinibe para pacientes com o gene de fusão associado a FIP1L1/PDGFRA ou outras fusões gênicas semelhantes
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Às vezes, fármacos para controlar as contagens de eosinófilos (p. ex., hidroxiureia, interferon alfa, etoposídio ou cladribina)
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Cuidados de suporte
O tratamento é feito com terapia imediata, terapia definitiva (tratamentos direcionados à própria doença) e terapia de suporte (1).
Terapia imediata
Para pacientes com eosinofilia muito grave, complicações de hiperleucocitose ou ambos (em geral, pacientes com leucemia eosinofílica), alta dose de corticoides IV (p. ex., prednisona 1 mg/kg ou equivalente) deve ser administrada o mais rápido possível. Se a contagem de eosinófilos estiver muito mais baixa (p. ex., ≥ 50%) após 24 h, a dose de corticoides pode ser repetida diariamente; se não, inicia-se tratamento alternativo (p. ex., hidroxiureia). Depois que a contagem de eosinófilos começa a diminuir e está mais bem controlada, pode-se iniciar outros fármacos.
Terapia definitiva
Em geral, pacientes com o gene da fusão associado a FIP1L1/PDGFRA (ou genes semelhantes) são tratados com imatinibe (2) e, particularmente se houver suspeita de lesão cardíaca, com corticoides. Se o imatinibe não for eficaz ou se for mal tolerado, outro inibidor da tirosinoquinase (p. ex., dasatinibe, nilotinibe ou sorafenibe) pode ser usado ou fazertransplante de células-troncohematopoiéticas ou alogênicas.
Pacientes sem o gene de fusão associado a FIP1L1/PDGFRA, mesmo se assintomáticos, quase sempre recebem uma dose de prednisona 60 mg (ou 1 mg/kg), VO, para determinar a resposta aos corticoides (diminuição da contagem de eosinófilos). Em pacientes com sintomas ou lesão em órgãos, a mesma dose de prednisona é continuada por 2 semanas e depois diminuída. Os pacientes sem sintomas e lesão em órgãos são monitorados por, pelo menos, 6 meses para complicações. Se os corticoides não puderem ser facilmente diminuídos, pode-se administrar um fármaco que os substitua (p. ex., hidroxiureia, interferon-alfa).
Cuidados de suporte
A terapia de suporte com fármaco e cirurgia pode ser necessária para manifestações cardíacas (p. ex., miocardiopatia infiltrativa, lesões valvulares, insuficiência cardíaca). Complicações trombóticas podem requerer o uso de fármacos antiplaquetários (p. ex., ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopidina); anticoagulação é indicada se houver trombo mural ventricular esquerdo ou se ataques isquêmicos transitórios persistirem apesar do uso de ácido acetilsalicílico.
Terapias experimentais
O mepolizumabe e outros anticorpos anti IL‐5 são tratamentos experimentais para a síndrome hipereosinofílica. O mepolizumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano contra a interleucina 5 (um regulador da produção de eosinófilos). O mepolizumabe diminui a eosinofilia e a necessidade de altas doses de corticosteroides (3) e está atualmente disponível para uso compassivo nos EUA para pacientes com síndrome hipereosinofílica refratária.
Referências sobre tratamento
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1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al: Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 124:1319–1325, 2009.
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2. Cortes J, Ault P, Koller C, et al: Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 101:4714–4716, 2003.
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3. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al: Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med 358:1215–28, 2008.
Pontos-chave
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Síndrome hipereosinofílica é eosinofilia periférica (> 1.500 células/mcL) não provocada por causas parasitárias, alérgicas ou outras secundárias da eosinofilia, persistindo ≥ 6 meses e causando lesões ou disfunção nos órgãos.
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A síndrome hipereosinofílica parece ser uma manifestação de algumas doenças hematopoiéticas, algumas das quais têm causa genética.
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Qualquer órgão pode ser envolvido, mas coração, pulmões, baço, pele e sistema nervoso são tipicamente afetados; envolvimento cardíaco pode causar morbidade e mortalidade significativas.
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Fazer testes adicionais para envolvimento de órgãos, incluindo enzimas hepáticas; níveis de creatinoquinase, creatinina e troponina; ECG e eletrocardiografia; testes de função pulmonar; TC do tórax, abdome e pelve.
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Fazer exame da medula óssea com testes citogenéticos para identificar a causa.
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Administrar corticoides para eosinofilia grave e/ou lesão de órgãos. Inibidores da tirosinoquinase como baixa dose de imatinibe podem ser benéficos para os subtipos associados a diferentes anomalias cromossômicas.
