Doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (DHEADM)

A esteatose hepática pode decorrer de diversos fatores, envolve diferentes mecanismos bioquímicos e causa diferentes tipos de danos ao fígado. A fisiopatologia está relacionada com acúmulo de gordura (esteatose), inflamação e fibrose em grau variado. A esteatose é resultado do acúmulo de triglicerídios no fígado. Possíveis mecanismos causadores da esteatose incluem redução da síntese de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL, very low density lipoprotein) e aumento na síntese hepática de triglicerídios (possivelmente resultado de redução na oxidação de ácidos graxos ou aumento da deposição hepática de ácidos graxos livres). A inflamação pode resultar de lesão peroxidativa lipídica às membranas celulares. Essas alterações podem estimular as células estreladas hepáticas, levando à fibrose. Quando em estágios avançados, a EHADM pode provocar cirrose e hipertensão portal.

A maioria dos pacientes é assintomática. Entretanto, alguns se apresentam com fadiga, mal-estar, ou desconforto no hipocôndrio direito. Hepatomegalia pode estar presente em até 75% dos casos. Esplenomegalia pode ocorrer em casos em que há fibrose hepática avançada e geralmente é o primeiro sinal de que a hipertensão portal está estabelecida. Pacientes com cirrose por EHADM são, na maioria das vezes, assintomáticos e podem não apresentar os sinais mais comuns de doença hepática crônica.

• História (presença de fatores de risco, ausência de consumo excessivo de álcool)

• Testes sorológicos que descartam hepatites B e C

• Evidências ultrassônicas de esteatose ou elastografia por RM com fração de gordura

• Biópsia hepática

Deve-se suspeitar do diagnóstico de EHADM em pacientes com síndrome metabólica (tipicamente obesidade, diabetes mellitus tipo 2 ou alto nível de glicose plasmática em jejum, hipertensão arterial e dislipidemia) e em pacientes com anormalidades laboratoriais inexplicáveis que sugerem doença hepática. Diferenciar esteatose simples de EHADM pode ser difícil e enzimas hepáticas elevadas não são um preditor sensível para identificar EHADM. A presença de síndrome metabólica, bem como elevação da ferritina, aumenta a probabilidade de um paciente ter EHADM em vez de esteatose simples. Além disso, sistemas de classificação clínica, como o escore FIB4, a calculadora FibroSure® para classificação laboratorial de fibrose por DHADM, podem identificar pacientes com risco de fibrose e, portanto, aqueles com maior probabilidade de apresentar EHADM e ter risco de progressão para cirrose. Quando as enzimas hepáticas estão elevadas, as anormalidades laboratoriais mais comuns são elevações nos níveis de aminotransferase. Ao contrário da doença hepática relacionada a álcool, a razão aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) na EHADM costuma ser < 1. A fosfatase alcalina e a gama-glutamiltransferase (GGT) ocasionalmente estão elevadas. Hiperbilirrubinemia, prolongamento do tempo de protrombina (TP) e hipoalbuminemia são incomuns.

Para o diagnóstico, evidências fortes (como história corroborada por amigos e parentes) de que o consumo de álcool não é excessivo (p. ex., é < 20 g/dia) são necessárias, e testes sorológicos devem mostrar a ausência de hepatite B e C (isto é, o antigênio de superfície da hepatite B e anticorpos do vírus da hepatite C devem ser negativos). Biópsia hepática revela dano semelhante ao observado na hepatite alcoólica, geralmente incluindo grandes gotas de gordura (infiltração gordurosa macrovesicular), bem como fibrose pericelular ou em "tela de galinheiro". Indicações para realização de biópsia hepática incluem sinais de hipertensão portal sem explicação etiológica evidente (p. ex., esplenomegalia, citopenia) e elevações sem causa evidente de aminotransferases por > 6 meses em pacientes com diabetes, obesidade ou hiperlipidemia.

Exames de imagem hepáticos, como ultrassonografia, TC e, principalmente, RM, podem identificar a esteatose hepática. Medidas não invasivas da fibrose, como elastografia transitória (um teste que utiliza tanto ultrassom como ondas elásticas de baixa frequência), elastografia por ultrassom, ou elastografia por RM podem avaliar a gravidade da esteatose, bem como estimar a fibrose, evitando assim a necessidade de biópsia hepática em muitos casos (1, 2). Elastografia transitória e elastografia por ultrassom podem ser limitadas pela estrutura corporal (muito grande/muita gordura para que as ondas de ultrassom possam penetrar adequadamente), o que não ocorre na elastografia por RM. Entretanto, esses exames de imagem não podem identificar a inflamação típica da EHADM e não podem diferenciar a EHADM de outras causas de esteatose hepática.

• Eliminação das causas e controle dos fatores de risco

A única intervenção terapêutica universalmente aceita é eliminar causas em potencial e fatores de risco. Para tanto, deve-se interromper o uso de fármacos ou toxinas, encorajar a perda ponderal e tratar a hiperglicemia ou tratar hiperlipidemia. Evidências preliminares sugerem que tiazolidinedionas e vitamina E podem ajudar a corrigir anormalidades bioquímicas e histológicas da EHADM, mas não melhoram a fibrose. Além disso, a vitamina E é contraindicada em diabéticos, limitando sua utilidade. Muitos outros tratamentos (p. ex., ácido ursodesoxicólico, metronidazol, metformina, betaína, glucagon, infusão de glutamina) não tiveram sua eficácia definitivamente comprovada.

Atualmente, existem muitas terapias emergentes para EHADM direcionadas a várias vias moleculares diferentes, incluindo PPAR-alfa ativado pelo proliferador de peroxissomos, moduladores do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e ligantes do receptor farnesoide X (FXR). Essas novas terapias mostram-se promissoras em relação à resolução da EHADM e também à reversão da fibrose preexistente. Estudos adicionais, incluindo vários ensaios clínicos de fase 3, estão em andamento.

Determina-se o prognóstico pelo grau de fibrose, que é a única medida que se correlaciona com a mortalidade hepática e com necessidade de transplante de fígado (1). O prognóstico é difícil de prever, embora pacientes com DHADM que têm EHADM na histologia e evidências de fibrose tenham maior probabilidade de desenvolver cirrose (2). Estima-se que 10% dos pacientes com DHADM progridem para cirrose ao longo de um período de 20 anos (3). Entretanto, alguns fármacos (p. ex., fármacos citotóxicos) e distúrbios metabólicos estão associados à aceleração da esteato-hepatite associada a disfunção metabólica (EHADM). Como resultado, deve-se evitar mesmo o consumo moderado de álcool dado o risco de progressão acelerada para fibrose. O prognóstico é geralmente bom, a não ser que complicações (p. ex., varizes hemorrágicas) ocorram.