Doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (DHEADM)

A esteatose hepática pode decorrer de diversos fatores, envolve diferentes mecanismos bioquímicos e causa diferentes tipos de danos ao fígado. A fisiopatologia está relacionada com acúmulo de gordura (esteatose), inflamação e fibrose em grau variado. A esteatose é resultado do acúmulo de triglicerídios no fígado. Os possíveis mecanismos para DHEADM e EHADM são complexos, mas a resistência à insulina é um fator-chave na patogênese, levando ao aumento da liberação de ácidos graxos livres no fígado e lipogênese hepática de novo. Outros mecanismos potenciais incluem redução da síntese de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), aumento da síntese de triglicerídeos hepáticos, fatores genéticos no metabolismo lipídico e, possivelmente, alterações na produção de ácido úrico hepático (1). Inflamação contínua pode estimular as células estreladas hepáticas, levando à fibrose. Se avançada, a EHADM pode causar cirrose (às vezes com progressão para carcinoma hepatocelular) e hipertensão portal. A EHADM também pode regredir para esteatose simples (2, 3).

A maioria dos pacientes é assintomática, especialmente aqueles com esteatose simples. Entretanto, alguns se apresentam com fadiga, mal-estar, ou desconforto no hipocôndrio direito. A hepatomegalia se desenvolve em aproximadamente 75% dos pacientes com MASH (1). Esplenomegalia pode ocorrer em casos em que há fibrose hepática avançada e geralmente é o primeiro sinal de que a hipertensão portal está estabelecida. Pacientes com cirrose por EHADM são, na maioria das vezes, assintomáticos e podem não apresentar os sinais mais comuns de doença hepática crônica.

• Esteatose hepática (por imagem, biomarcadores ou biópsia)

• Pelo menos 1 fator de risco cardiometabólico

• História limitada de consumo de álcool (não mais que 2 doses por dia em mulheres ou 3 doses por dia em homens)

• Sorologia para excluir hepatites B e C

Deve-se suspeitar do diagnóstico de DHEADM em pacientes com síndrome metabólica ou fatores de risco metabólicos (geralmente obesidade, diabetes mellitus tipo 2 ou alto nível de glicemia de jejum, hipertensão e dislipidemia), histórico limitado de ingestão de álcool e em pacientes com anormalidades laboratoriais inexplicáveis que sugerem doença hepática.

O diagnóstico formal de DHEADM requer evidência de esteatose hepática e pelo menos 1 fator de risco cardiometabólico (1). Os fatores de risco cardiometabólico significativos para atender aos critérios diagnósticos incluem pelo menos 1 destes 5 fatores:

• IMC > 25 kg/m² (IMC > 23 em populações asiáticas) ou circunferência da cintura > 94 cm (homens) ou 80 cm (mulheres)

• Glicose sérica em jejum > 100 mg/dL ou HgbA1c > 5,7% ou diabetes tipo 2 ou tratamento atual para diabetes tipo 2

• Pressão arterial > 130/85 mmHg ou atualmente em tratamento com anti-hipertensivos

• Triglicerídeos > 150 ou atualmente em tratamento com terapia hipolipemiante

• Colesterol HDL < 40 mg/dL (homens) ou HDL < 50 mg/dL (mulheres) ou atualmente em tratamento com medicamentos hipolipemiantes (2)

O diagnóstico de EHADM requer evidência de inflamação hepática assim como esteatose, e requer biópsia mostrando evidência histológica de lesão hepatocelular e inflamação com ou sem fibrose (1, 2). Cirrose pode estar presente.

Diferenciar DHEADM de EHADM pode ser difícil e enzimas hepáticas elevadas não são um preditor sensível para identificar EHADM. A presença de síndrome metabólica (especialmente diabetes tipo 2), bem como elevação da ferritina, aumenta a probabilidade de um paciente ter EHADM em vez de esteatose simples. Além disso, sistemas de classificação clínica, como o escore FIB4, a calculadora do escore de fibrose de DHEADM, ou o FibroTest^TM laboratorial (conhecido como FibroSure® nos Estados Unidos) podem identificar pacientes com risco de fibrose e, portanto, aqueles com maior probabilidade de apresentar EHADM e ter risco de progressão para cirrose. Quando as enzimas hepáticas estão elevadas, as anormalidades laboratoriais mais comuns são elevações nos níveis de aminotransferase. Ao contrário da doença hepática relacionada a álcool, a razão aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) na EHADM costuma ser < 1. A fosfatase alcalina e a gama-glutamiltransferase (GGT) ocasionalmente estão elevadas. Hiperbilirrubinemia, prolongamento do tempo de protrombina (TP) e hipoalbuminemia são incomuns.

Para o diagnóstico, evidências (como história corroborada por amigos e parentes) de que o consumo de álcool não é excessivo (p. ex., é < 20 g/dia em mulheres e < 30 g/dia em homens) são necessárias, e testes sorológicos mostrando ausência de hepatite B e C (isto é, antigênio de superfície da hepatite B negativo e anticorpos do vírus da hepatite C negativos) são úteis, embora não obrigatórios. A biópsia hepática em EHADM revela grandes gotículas de gordura (infiltração gordurosa macrovesicular) em mais de 5% dos hepatócitos, presença de hepatócitos danificados ("balonizados") e inflamação crônica com predominância de linfócitos no lóbulo hepático. Alguns pacientes podem ter fibrose que é geralmente em um padrão de fibrose pericelular ou "tela de galinheiro". As indicações para biópsia incluem falta de clareza ou discrepância em relação ao diagnóstico ou estadiamento ou sinais inexplicados de hipertensão portal (p. ex., esplenomegalia, citopenia).

Exames de imagem hepáticos, como ultrassonografia, TC e, principalmente, RM, podem identificar a esteatose hepática. Medidas não invasivas da fibrose, como elastografia transitória (um teste que utiliza tanto ultrassom como ondas elásticas de baixa frequência), elastografia por ultrassom, ou elastografia por RM podem avaliar a gravidade da esteatose, bem como estimar a fibrose, evitando assim a necessidade de biópsia hepática em muitos casos (3, 4). Elastografia transitória e elastografia por ultrassom podem ser limitadas pela estrutura corporal (p. ex., as ondas de ultrassom podem não penetrar adequadamente em um paciente com obesidade), o que não ocorre na elastografia por RM. Entretanto, esses exames de imagem não podem identificar a inflamação típica da EHADM e não podem diferenciar a EHADM de outras causas de esteatose hepática.

O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.

1. MASHCAN.com. Uma coleção de calculadoras clínicas para a avaliação do status da DHEADM.

• Eliminação das causas e controle dos fatores de risco

• Às vezes, resmetirom (para pacientes com fibrose moderada a grave)

A base do tratamento para a maioria dos pacientes permanece focada na eliminação de causas potenciais e controle dos fatores de risco metabólicos (1). Para tanto, deve-se interromper o uso de fármacos ou toxinas, encorajar a perda ponderal e tratar a dislipidemia ou tratar a hiperglicemia. As intervenções voltadas para a perda de peso podem reduzir a inflamação hepática, a esteatose e a fibrose, conforme demonstrado por marcadores laboratoriais e achados histológicos (2, 3, 4). Evidências preliminares sugerem que tiazolidinedionas e vitamina E podem ajudar a corrigir anormalidades bioquímicas e histológicas da EHADM, mas podem não reduzir a fibrose (1). Além disso, a vitamina E em doses elevadas é contraindicada em diabéticos, limitando sua utilidade. Muitos outros tratamentos (p. ex., ácido ursodesoxicólico, metronidazol, metformina, betaína anidra, glucagon, infusão de L-glutamina) não tiveram sua eficácia definitivamente comprovada.

Resmetirom, um agonista do receptor beta da tireoide, pode ser utilizado para tratar pacientes com DHEADM e fibrose moderada a grave (F2 e F3) (5). Em um ensaio clínico randomizado, o uso de resmetirom levou à reversão da esteatose e EHADM em 30% dos pacientes e melhora na fibrose em pelo menos um estágio em 25% dos pacientes (6). Ensaios clínicos demonstraram boa tolerância e perfil de efeitos adversos (mais comumente diarreia e náusea). Recomenda-se verificar o painel lipídico, os níveis do hormônio estimulante da tireoide e os testes hepáticos (incluindo as aminotransferases séricas) antes de iniciar a terapia; o monitoramento deve ser repetido aos 3, 6 e 12 meses.

Terapias emergentes para DHEADM que visam várias vias moleculares diferentes — incluindo o receptor ativado por proliferadores de peroxissomos alfa (PPAR-alfa), moduladores do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e ligantes do receptor farnesoide X (FXR) — mostram-se promissoras tanto para a resolução da EHADM quanto para a reversão da fibrose preexistente. Estudos adicionais estão em andamento.

Determina-se o prognóstico pelo grau de fibrose, a única medida que se correlaciona com a mortalidade hepática e com necessidade de transplante de fígado (1, 2). A esteatose simples progride para EHADM em 12 a 40% dos pacientes (3). O prognóstico é difícil de prever, embora pacientes com DHEADM que apresentem EHADM no exame histológico com evidências de fibrose apresentem maior morbidade e mortalidade (4). Estima-se que 10% dos pacientes com DHEADM progridem para cirrose ao longo de um período de 20 anos (5). Álcool, bem como alguns medicamentos (p. ex., citotóxicos) e distúrbios metabólicos (p. ex., resistência à insulina, hipertensão, obesidade) estão associados à aceleração da esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (EHADM). Como resultado, deve-se evitar mesmo o consumo moderado de álcool dado o risco de progressão acelerada para fibrose. O prognóstico é geralmente bom, a não ser que complicações (p. ex., hemorragia varicosa) ocorram.