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Doença renal policística autossômica dominante (DRPAD)

Por

Navin Jaipaul

, MD, MHS, Loma Linda University School of Medicine

Última modificação do conteúdo jan 2018
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Doença renal policística é hereditária com formação de cistos renais, causando aumento gradual de ambos os rins, às vezes, com progressão para insuficiência renal. Quase todas as formas são provocadas por uma mutação genética familiar. Os sinais e sintomas incluem dor nos flancos e abdominal, hematúria e hipertensão. O diagnóstico é feito por TC ou ultrassonografia. O tratamento é sintomático, antes da insuficiência renal, e com diálise ou transplante, depois.

Etiologia

A hereditariedade da DPR é

  • Autossômico dominante

  • Recessiva

  • Esporádica (rara)

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) tem incidência de 1/1.000, sendo responsável por 5% dos indivíduos com doença renal em estágio terminal que exibem terapia de reposição. As manifestações clínicas são raras antes da idade adulta, mas a penetrância é essencialmente completa; todos os pacientes com 80 anos de idade apresentam algum sinal.

Ao contrário, a DRP autossômica recessiva é rara; a incidência é de 1/10.000. Com frequência, causa insuficiência renal na infância.

Oitenta e 86 a 96% dos casos de ADPKD são causados por mutações no gene PKD1 no cromossomo 16, que codifica a proteína policistina 1; a maioria dos outros casos é causada por mutações no gene PKD2 no cromossomo 4, que codifica a policistina 2. Poucos casos familiares não estão relacionados com um desses locus.

Fisiopatologia

A policistina 1 pode regular a adesão e a diferenciação das células epiteliais tubulares; a policistina 2 pode agir como um canal de íons, com mutações causando secreção de líquido nos cistos. As mutações dessas proteínas podem alterar as funções dos cílios renais, que permitem às células tubulares perceberem as velocidades de fluxo. A hipótese mais aceita propõe que a proliferação e a diferenciação das células tubulares estejam relacionadas com a velocidade de fluxo e disfunção ciliar, podendo assim causar transformação cística.

No início da doença, os túbulos dilatam-se e enchem-se lentamente de filtrado glomerular. Eventualmente, os túbulos se separam do néfron funcionante e são preenchidos por líquido secretado e não filtrado, formando cistos. Pode ocorrer hemorragia nos cistos, causando hematuria. Os pacientes também têm maior risco de pielonefrite aguda, infecções císticas e cálculos urinários (em 20%). A esclerose vascular e a fibrose intersticial eventualmente ocorrem por mecanismos desconhecidos e normalmente afetam < 10% dos túbulos; todavia, o desenvolvimento de insuficiência renal ocorre em cerca de 35 a 45% dos pacientes ao redor dos 60 anos de idade.

As manifestações extrarrenais são comuns:

  • Cistos hepáticos estão presentes na maioria dos pacientes; em geral, não afetam a função hepática.

  • Os pacientes também apresentam maior incidência de cistos pancreáticos e intestinais, divertículos de cólon e hérnias inguinais e da parede abdominal.

  • Doenças valvares cardíacas (com mais frequência o prolapso de valva mitral e a regurgitação aórtica) podem ser detectadas por ultrassonografia cardíaca (ecocardiograma) em 25 a 30% dos pacientes; outras alterações valvares podem ser causadas por anomalias do colágeno.

  • A regurgitação aórtica resulta da dilatação da raiz da aorta em decorrência de alterações da parede arterial (incluindo aneurismas da aorta).

  • Podem ocorrer aneurismas das coronárias.

  • Aneurismas cerebrais estão presentes em cerca de 4% dos adultos jovens e em até 10% dos pacientes idosos. Os aneurismas rompem-se em 65 a 75% dos pacientes, geralmente antes dos 50 anos de idade; os fatores de risco incluem história familiar de aneurisma ou de ruptura, aneurismas grandes e hipertensão mal controlada.

Sinais e sintomas

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) geralmente não causa sintomas inicialmente; metade dos pacientes permanece assintomática, nunca apresenta falência ou insuficiência renal e nunca é diagnosticada. A maioria dos pacientes que desenvolve sintomas o faz no final dos 20 anos de idade.

Sintomas incluem dor fraca no flanco, no abdome e na região lombar decorrente do aumento dos cistos e sintomas de infecção. Dor aguda, quando presente, geralmente decorre de hemorragia nos cistos ou elominação de um cálculo. Febre é comum com pielonefrite aguda, e ruptura dos cistos no espaço retroperitoneal pode causar febre que pode durar semanas. Os cistos hepáticos podem causar dor no hipocôndrio direito caso aumentem de tamanho ou tornem-se infectados.

Doenças valvulares raramente causam sintomas, mas ocasionalmente ocorre insuficiência cardíaca e é necessária a substituição valvular.

Os sinais e sintomas de aneurisma cerebral intacto podem estar ausentes ou podem incluir cefaleia, náuseas e vômitos e deficits de pares cranianos; estes tornam necessária a intervenção imediata ( Lesões vasculares no cérebro).

Os sinais são inespecíficos e incluem hematúria e hipertensão (cada uma em cerca de 40 a 50%) e, em 20% dos pacientes, proteinúria no intervalo subnefrótico (< 3,5 g/24 h em adultos). Anemia é menos comum do que em outros tipos de doença renal crônica, presumivelmente porque a produção de eritropoetina é preservada. Na doença avançada, os rins podem se tornar muito palpáveis, causando sensação de preenchimento na porção superior do abdome e no flanco.

Diagnóstico

  • Ultrassonografia

  • Algumas vezes, TC ou RM ou exames genéticos

O diagnóstico da doença renal policística é suspeitado em pacientes com os seguintes:

  • História familiar positiva

  • Sintomas ou sinais típicos

  • Cistos detectados incidentalmente em exames de imagem

Os pacientes devem ser aconselhados antes de serem submetidos a exames diagnósticos, particularmente se forem assintomáticos. Por exemplo, muitos especialistas não recomendam os exames em pacientes jovens assintomáticos já que não existe nenhum tratamento eficaz nessa faixa etária e o diagnóstico tem efeitos potenciais negativos no humor e na capacidade de obter seguro de vida em termos favoráveis.

O diagnóstico geralmente é feito através de exames de imagem, mostrando alterações císticas bilaterais e extensas nos rins, que tipicamente estão aumentados e têm uma aparência de roído por traças em decorrência do deslocamento do tecido funcional pelos cistos. Essas alterações desenvolvem-se com a idade e são menos frequentes ou óbvias em pacientes mais jovens.

Em geral, realiza-se inicialmente a ultrassonografia. Caso ela mostre-se inconclusiva, realiza-se TC ou RM, que são mais sensíveis (particularmente com o uso de contraste). RM é especialmente útil para medir o volume cístico e renal.

Exame de urina, testes de função renal e hemograma são realizados, mas os resultados são inespecíficos.

O exame de urina detecta proteinúria leve e hematúria micro ou macroscópica. Hematúria franca pode ser causada por passagem de cálculo ou por hemorragia de cisto roto. Piúria é comum mesmo sem infecção bacteriana; assim, o diagnóstico da infecção deve basear-se em resultados de cultura e resultados clínicos (p. ex., disúria, febre, dor lombar), assim como exame de urina. Inicialmente, a ureia e a creatinina são normais ou levemente aumentadas, mas aumentam de maneira lenta. Raramente, o hemograma detecta policitemia.

Pacientes com sintomas de aneurisma cerebral exgiem tomografia computadorizada de alta resolução ou angiografia por TC. Mas a maioria dos especialistas não recomenda a triagem de rotina para aneurisma cerebral em pacientes assintomáticos. Uma abordagem razoável é examinar os pacientes com DRPAD e que têm história familiar conhecido de acidente vascular encefálico ou aneurisma cerebral.

O exame genético para pesquisa de mutações da DRP atualmente é reservado para quaisquer das seguintes situações:

  • Pacientes com suspeita de DRP sem história familiar

  • Pacientes com resultados inconclusivos nos exames de imagem

  • Pacientes mais jovens (p. ex., idade < 30 anos, em que os exames de imagem geralmente são inconclusivos), nos quais o diagnóstico deve ser realizado (p. ex., doador de rim em potencial)

O aconselhamento genético é recomendado para parentes de 1º grau de pacientes com DRPAD.

Prognóstico

Com 75 anos de idade, 50 a 75% dos pacientes com DRPAD necessitam de tratamento de substituição renal (diálise ou transplante). Em média, a taxa de filtração glomerular (RFG) diminui em cerca de 5 mL/min/ano após a quarta década de vida. Os fatores preditivos de progressão rápida para insuficiência renal incluem:

  • Idade mais precoce no diagnóstico

  • Sexo masculino

  • Traço falciforme

  • Genótipo PKD1

  • Volume renal maior ou que aumenta rapidamente

  • Hematúria macroscópica

  • Hipertensão

  • Raça negra

  • Aumento da proteinúria

Medições do volume renal e cistos preveem o risco de progressão para doença renal crônica e doença renal em estágio final, muitas vezes antes das alterações nos estudos laboratoriais de rotina. Por exemplo, o tamanho do cisto e o tamanho do rim preveem o risco da doença renal crônica em 8 anos com mais precisão do que a idade, grau de proteinúria ou ureia ou creatinina sérica. O tamanho do rim é o preditor mais importante da progressão, particularmente um volume renal total > 1500 mL (1).

Associou-se a elevação do fator de crescimento de fibroblastos hormonais fosfatúricos (FGF) 23 ao aumento do tamanho do rim e à taxa anualizada de declínio do TFGe, mas, curiosamente, isso não aumentou a previsão do risco para a progressão da doença (2).

DRPAD não aumenta o risco de câncer renal, mas nos pacientes com DRPAD que o desenvolvem há maior probabilidade de o câncer ser bilateral. O câncer renal raramente causa morte. Os pacientes geralmente morrem devido a doença cardíaca (algumas vezes valvular), infecção disseminada, ou aneurisma cerebral roto.

Referências sobre prognóstico

Tratamento

  • Controle das complicações (p. ex., hipertensão, infecção, insuficiência renal)

  • Medidas de suporte

É essencial um estrito controle da hipertensão. Tipicamente, um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor de angiotensina é usado. Além de controlar a pressão arterial, esses fármacos ajudam a bloquear a angiotensina e aldosterona, fatores de crescimento que contribuem para a cicatrização renal e perda da função renal. As infecções do trato urinário devem ser tratadas imediatamente. A aspiração percutânea dos cistos pode ajudar a aliviar dor grave decorrente de hemorragia ou compressão, mas não tem efeito no resultado a longo prazo. Nefrectomia é uma opção para aliviar os sintomas graves decorrentes de aumento maciço do rim (p. ex., dor, hematúria) ou infecções do trato urinário recidivantes.

A hemodiálise, a diálise peritoneal ou o transplante renal são necessários em pacientes que desenvolvem insuficiência renal crônica. DRPAD não recidiva em transplantes. Com a diálise, os pacientes com DRPAD mantêm um nível de hemoglobina mais alto do que outros grupos de pacientes com insuficiência renal.

Medidas de suporte incluem maior ingestão de líquidos (particularmente água) para suprimir a liberação de vasopressina, mesmo que apenas parcialmente, em pacientes que conseguem excretar com segurança o volume ingerido.

Os inibidores alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR) podem retardar o aumento do volume dos rins, mas não o declínio da função renal; assim, eles não são normalmente usados na prática de rotina.

Tolvaptano, um antagonista do receptor 2 de vasopressina, é um fármaco que pode beneficiar pacientes com DRPAD, mas sua utilização ainda não é recomendada. Tolvaptano parece desacelerar o aumento do volume renal e o declínio da função renal, mas pode causar efeitos adversos via diurese de água livre (p. ex., sede, polidipsia, poliúria) que podem dificultar a adesão. Além disso, relatou-se que o tolvaptano causa insuficiência hepática grave, e dados sobre os resultados a longo prazo ainda não são suficientes para confirmar uma relação benefício/dano favorável.

Em crianças com doença renal policística autossômica dominante, o uso precoce da pravastatina pode retardar a progressão da doença renal estrutural (1).

Referência sobre o tratamento

  • Cadnapaphornchai MA, George DM, McFann K, et al: Effect of pravastatin on total kidney volume, left ventricular mass index, and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 9(5):889-896, 2014.

Pontos-chave

  • Doença renal policística autossômica dominante ocorre em cerca de 1/1000 pessoas.

  • Cerca de metade dos pacientes não apresentam manifestações, mas outros sintomas de dor lombar ou abdominal, hematúria e/ou hipertensão se desenvolvem gradualmente, geralmente com início antes dos 30 anos; 35 a 45% desenvolvem insuficiência renal aos 60 anos de idade.

  • As manifestações extrarrenais são comuns e incluem aneurismas arteriais cerebrais e coronarianos, doença valvar cardíaca e cistos no fígado, pâncreas e intestinos.

  • Diagnosticar DRP com base em exames de imagem e resultados clínicos, reservando os exames genéticos para pacientes sem história familiar, com resultados inconclusivos em testes de imagem, ou que são jovens e nos quais o diagnóstico afetará o tratamento.

  • Não triar rotineiramente pacientes assintomáticos para DPRAD ou pacientes assintomáticos com ADPKD para aneurismas cerebrais.

  • Fornecer aconselhamento genético para parentes de 1º grau de pacientes com DRPAD.

  • Administrar inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina para hipertensão e a fim de ajudar a evitar disfunção e cicatrizes renais; tratar outras complicações que possam surgir e considerar o uso de tolvaptano.

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