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Sindrome da carcinoide

Di

B. Mark Evers

, MD, Markey Cancer Center, University of Kentucky

Ultima modifica dei contenuti mag 2020
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La sindrome da carcinoide si sviluppa in alcuni pazienti con tumori carcinoidi Panoramica sui tumori carcinoidi I tumori carcinoidi originano dalle cellule neuroendocrine nel tratto gastrointestinale (90%), nel pancreas, nei bronchi polmonari, e raramente nel tratto genitourinario. Più del 95% di tutti... maggiori informazioni ed è caratterizzata da flushing cutaneo, crampi addominali e diarrea. Dopo diversi anni, si può sviluppare una valvulopatia cardiaca destra. La sindrome è dovuta a sostanze vasoattive (tra le quali serotonina, bradichinina, istamina, prostaglandine, ormoni polipeptidici) secrete dal tumore, che è tipicamente un carcinoide metastatico intestinale. La diagnosi viene fatta in base alla clinica e con la dimostrazione di un'aumentata escrezione urinaria di acido 5-idrossiindolacetico. La localizzazione del tumore può richiedere una scintigrafia o una laparotomia esplorativa. I sintomi sono controllati con gli analoghi della somatostatina, l'octreotide, ma, ove possibile, deve essere effettuata la rimozione chirurgica; in caso di tumori maligni si può far ricorso alla chemioterapia.

Eziologia della sindrome da carcinoide

I tumori del sistema endocrino-paracrino periferico diffuso endocrinologicamente attivi producono (tumori neuroendocrini) diversi polipeptidi e amine che determinano la sintomatologia corrispondente, compresa la sindrome da carcinoide. La sindrome da carcinoide è solitamente dovuta a forme maligne endocrinologicamente attive che originano da cellule neuroendocrine (soprattutto nell'ileo, vedi Tumori del piccolo intestino Tumori del piccolo intestino I tumori del piccolo intestino rappresentano dall'1 al 5% di tutti i tumori gastrointestinali. Negli Stati Uniti, ogni anno, il cancro dell'intestino tenue è responsabile di 11 110 nuovi casi... maggiori informazioni ) e producono serotonina. Tuttavia, può presentarsi come una conseguenza di tumori neuroendocrini da qualche altra parte nel tratto gastrointestinale (in particolare l'appendice e il retto), nel pancreas, nei bronchi Carcinoidi bronchiali I carcinoidi bronchiali sono rari (dall'1 al 2% di tutti i tumori polmonari negli adulti), tumori neuroendocrini a lenta crescita che derivano dalla mucosa bronchiale; colpiscono i pazienti... maggiori informazioni o, più raramente, nelle gonadi. Raramente, possono esserne responsabili alcuni tumori altamente maligni (p. es., il microcitoma polmonare, il carcinoma a cellule insulari del pancreas Panoramica sui tumori endocrini del pancreas I tumori endocrini del pancreas originano dalle cellule delle insule e da quelle che producono gastrina e spesso diversi ormoni. Anche se questi tumori si sviluppano il più delle volte nel pancreas... maggiori informazioni e il carcinoma midollare della tiroide Carcinoma midollare tiroideo Esistono 4 tipi di cancro della tiroide. La maggior parte dei tumori tiroidei si manifesta come un nodulo asintomatico. Di rado, metastasi linfonodali, polmonari o ossee causano la sintomatologia... maggiori informazioni ).

Il tumore carcinoide intestinale di solito non produce la sindrome da carcinoide, a meno che non siano già presenti metastasi epatiche, in quanto i prodotti metabolici rilasciati dal tumore vengono rapidamente degradati dagli enzimi ematici ed epatici presenti nel circolo portale (p. es., la serotonina degradata dalla monoaminossidasi epatica). Le metastasi epatiche, invece, liberano i prodotti metabolici attraverso le vene epatiche direttamente nella circolazione sistemica. I prodotti metabolici rilasciati dai carcinoidi primitivi del polmone e dell'ovaio bypassano il percorso principale e quindi possono produrre i sintomi. I rari carcinoidi intestinali con diffusione limitata alla cavità addominale possono drenare direttamente nella circolazione sistemica o nel circolo linfatico e produrre i sintomi.

Fisiopatologia della sindrome da carcinoide

La serotonina, agendo sulla muscolatura liscia, provoca diarrea, coliche e malassorbimento. L'istamina e la bradichinina, a causa degli effetti vasodilatatori, sono responsabili delle vampate (flushing).

Non è ancora chiarito il ruolo delle prostaglandine e di altri ormoni polipeptidici, talora prodotti da cellule paracrine; talvolta, in presenza di carcinoidi, si riscontrano elevati livelli di gonadotropina corionica e di polipeptide pancreatico.

Sintomatologia della sindrome carcinoide

Il segno più frequente (e spesso primo fra tutti) della sindrome da carcinoide è

  • Flushing sgradevole, tipicamente della testa e del collo

Il flushing è in genere scatenato da stress emotivi, dall'ingestione di cibo, bevande calde o alcol.

Si possono osservare evidenti modificazioni del colore della pelle, che vanno dal pallore all'eritema e al colorito violastro.

Diagnosi della sindrome da carcinoide

  • Acido 5-idrossiindolacetico urinario (5-HIAA)

I carcinoidi secernenti serotonina vengono sospettati sulla base della sintomatologia. La diagnosi è confermata dalla dimostrazione di un'aumentata escrezione urinaria del metabolita della serotonina acido 5-idrossiindolacetico. Per evitare risultati falsamente positivi, il test va effettuato dopo che il paziente si sia astenuto per 3 giorni dall'assunzione di cibi contenenti serotonina (p. es., banane, pomodori, prugne, avocado, ananas, melanzane, noci). Anche alcuni farmaci, quali la guaifenesina, il metocarbamolo e le fenotiazine, interferiscono con il test e vanno temporaneamente sospesi prima dell'esame. Al 3o giorno, si raccolgono le urine delle 24 h per l'analisi. L'escrezione normale di acido 5-idrossiindolacetico è < 10 mg/die (< 52 micromol/die); nei pazienti con sindrome da carcinoide, l'escrezione è generalmente > 50 mg/die (> 260 micromol/die).

In passato sono stati utilizzati test provocativi per indurre le flushing, con calcio gluconato, catecolamine, pentagastrina o alcol. Anche se questi test possono essere d'aiuto quando la diagnosi è dubbia, sono usati raramente e devono essere eseguiti con cautela.

Localizzazione del tumore

La localizzazione del tumore coinvolge angiografia, TC, o RM, le stesse tecniche utilizzate per localizzare un carcinoide non funzionante Panoramica sui tumori carcinoidi I tumori carcinoidi originano dalle cellule neuroendocrine nel tratto gastrointestinale (90%), nel pancreas, nei bronchi polmonari, e raramente nel tratto genitourinario. Più del 95% di tutti... maggiori informazioni . La localizzazione può richiedere un'ampia valutazione, a volte anche laparotomia. Una scintigrafia con il ligando radiomarcato del recettore della somatostatina Indio-111 pentetreotide, con iodio-123 metaiodobenzilguanidina o, più recentemente, con gallio-68 DOTATATE può essere utile nell'identificazione delle metastasi con un alto grado di sensibilità.

Esclusione di altre cause di flushing

Devono essere escluse altre condizioni che si presentano con flushing e che possono pertanto essere confuse con la sindrome da carcinoide. In pazienti in cui l'escrezione di acido 5-idrossiindolacetico non è aumentata, le vampate possono essere causate da patologie che causano l'attivazione sistemica dei mastociti (p. es., la mastocitosi sistemica Mastocitosi sistemica La mastocitosi consiste nell'infiltrazione mastocitaria a livello della cute o di altri organi e tessuti. I sintomi derivano principalmente dal rilascio di mediatori e comprendono prurito, flushing... maggiori informazioni  Mastocitosi sistemica con aumentati livelli urinari dei metaboliti dell'istamina ed elevati livelli sierici di triptasi) e dall'anafilassi Anafilassi L'anafilassi è una reazione IgE-mediata acuta, potenzialmente letale, che si verifica in soggetti precedentemente sensibilizzati in occasione di una riesposizione all'antigeni sensibilizzante... maggiori informazioni idiopatica.

Prognosi della sindrome da carcinoide

La prognosi dipende dal sito primario, dal grado e dallo stadio. Malgrado la malattia metastatica, i tumori neuroendocrini crescono lentamente per cui una sopravvivenza di 10-15 anni non è rara.

Trattamento della sindrome da carcinoide

  • Resezione chirurgica

  • Octreotide e altri farmaci per controllare i sintomi

La resezione di carcinoidi primitivi del polmone è spesso risolutiva.

Per i pazienti con metastasi epatiche, il debulking chirurgico, pur non essendo curativo, può alleviare i sintomi e, in alcuni casi, prolunga la sopravvivenza. Inoltre, le terapie locoregionali per le metastasi epatiche potrebbero includere la chemioembolizzazione transarteriosa, l'embolizzazione blanda, la radioembolizzazione con microsfere di Ittrio-90, e l'ablazione con radiofrequenza. Altri trattamenti promettenti per la malattia progressiva comprendono l'everolimus, un inibitore di mTOR (mammalian target of rapamycin), e radionuclidi del recettore peptidico di recente sviluppo.

La radioterapia non ha successo, in parte a causa di una scarsa tolleranza del tessuto epatico normale alle radiazioni.

Ad oggi non è stato stabilito alcun regime chemioterapico efficace. Il trattamento di combinazione che comprende streptozotocina, 5-fluorouracile e ciclofosfamide è in genere utilizzato solo per i pazienti sintomatici con malattia metastatica di grado 2 che non rispondono ad altre terapie, o che hanno alti tassi di proliferazione del tumore. Tuttavia, la durata della risposta è breve.

Sollievo dei sintomi

Alcuni sintomi, tra i quali il flushing, vengono alleviati dagli analoghi della somatostatina (che inibisce il rilascio della maggior parte degli ormoni) senza riduzione dell'acido 5-idrossiindolacetico urinario o della gastrina. Numerosi studi hanno evidenziato buoni risultati con analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione, tra cui l'octreotide e il lanreotide, che sono farmaci di scelta per il controllo della diarrea e del flushing. L'octreotide viene iniziato con circa 50 mcg sottocute 2 volte/die, aumentando se necessario fino a 750 mcg di dose totale giornaliera. Dopo la stabilizzazione per almeno 2 settimane sulla formulazione a breve durata d'azione, i pazienti possono passare a una formulazione a rilascio prolungato di octreotide 20 mg per via intramuscolare ogni 4 settimane, aumentando se necessario fino a un massimo di 30 mg. Il lanreotide è una formulazione a rilascio prolungato somministrata sottocute alla dose di 120 mg ogni 4 settimane.

Il flushing può essere trattato anche con le fenotiazine (p. es., proclorperazina 5-10 mg o clorpromazina da 25 a 50 mg per via orale ogni 6 h). Si possono utilizzare anche agonisti dell'istamina di tipo 2 (H2). La fentolamina (un alfa-bloccante) alla dose di 5-15 mg EV ha prevenuto le vampate indotte sperimentalmente. I corticosteroidi (p. es., prednisone 5 mg per via orale ogni 6 h) possono essere utili nel flushing grave causato da carcinoidi bronchiali.

La diarrea può essere controllata da

  • Codeina 15 mg per via orale ogni 4-6 h

  • Tintura di oppio 0,6 mL per via orale ogni 6 h

  • Loperamide 4 mg per via orale come dose di carico e 2 mg dopo ogni scarica diarroica fino a un massimo di 16 mg/die

  • Difenossilato 5 mg per via orale 4 volte/die

  • Antagonisti periferici della serotonina (p. es., ciproeptadina 4-8 mg per via orale ogni 6 ore)

Per prevenire la pellagra è necessario somministrare niacina e un adeguato apporto proteico dato che il triptofano assunto con gli alimenti viene metabolizzato in serotonina dal tessuto neoplastico. La metildopa 250-500 mg per via orale ogni 6 h è un inibitore enzimatico che previene la conversione del 5-idrossitriptofano in serotonina.

Punti chiave sulla sindrome da carcinoide

  • Solo alcuni tumori carcinoidi secernono sostanze che causano la sindrome da carcinoide.

  • Le sostanze scatenanti principali sono serotonina, che provoca crampi addominali e diarrea, ed istamina, che causa flushing.

  • La diagnosi viene fatta tramite rilevamento del metabolita della serotonina acido 5-idrossiindolacetico.

  • L'octreotide può aiutare a controllare i sintomi.

  • La resezione chirurgica può essere curativa in assenza di metastasi.

  • Il debulking chirurgico può aiutare ad alleviare i sintomi e, eventualmente, a prolungare la sopravvivenza nei pazienti con metastasi epatiche.

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