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Coagulopatie causate da anticoagulanti circolanti

Di

Joel L. Moake

, MD, Baylor College of Medicine

Ultima modifica dei contenuti gen 2020
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Gli anticoagulanti circolanti sono solitamente autoanticorpi che neutralizzano specifici fattori della coagulazione in vivo (p. es., autoanticorpi contro il fattore VIII o il fattore V) o inibiscono il legame fosfolipide-proteine in vitro (anticorpi antifosfolipidi). Occasionalmente, quest'ultimo tipo di autoanticorpi può causare sanguinamento legandosi in vivo ai complessi protrombina-fosfolipidi.

Si deve sospettare la presenza di anticoagulanti circolanti in pazienti con sanguinamento eccessivo e tempo di protrombina prolungati che non rientrano quando l'esame è ripetuto con una miscela 1:1 di plasma normale e plasma del paziente.

Gli autoanticorpi diretti contro i complessi di proteine/fosfolipidi tipicamente causano trombosi arteriosa e/o venosa (la sindrome da anticorpi antifosfolipidi). L'esatta fisiopatologia della trombosi nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi è sconosciuta. Sebbene gli autoanticorpi anti-proteina-fosfolipidi leghino frequentemente la beta2-glicoproteina-1, non è chiaro in che modo questa interazione abbia effetti sulla trombosi. In un sottogruppo di pazienti, questi auto-Ac si legano ai complessi protrombina-fosfolipide, causando ipoprotrombinemia e quindi sanguinamento.

Anticoagulanti anti-fattore VIII e anti-fattore IX

Nel 30% dei pazienti con emofilia A grave si sviluppano isoanticorpi contro il fattore VIII, complicanza dell'esposizione ripetuta a molecole normali di fattore VIII durante la terapia sostitutiva. Occasionalmente autoanticorpi contro il fattore VIII possono comparire anche in pazienti senza emofilia (p. es., in donne nel post-partum come manifestazione di una sottostante patologia autoimmune sistemica o di transitoria deregolazione immunitaria, o in pazienti anziani senza evidenti patologie sottostanti). I pazienti con anticoagulanti anti-fattore VIII possono sviluppare emorragie potenzialmente letali.

Allo stesso modo, i pazienti con emofilia B grave possono sviluppare isoanticorpi verso il fattore IX, sebbene questo sia meno comune, avvenendo solo nel 3% circa dei casi.

Il plasma che contiene anticorpi anti-fattore VIII ha un tempo di tromboplastina parziale prolungato che non ritorna ai livelli normali quando al plasma del paziente viene aggiunto plasma normale o un'altra fonte di fattore VIII in una miscela 1:1 con il plasma del paziente. La misura del PTT viene eseguita subito dopo la miscela e di nuovo dopo incubazione. Un test simile è eseguito per l'anticorpo contro il fattore IX.

Trattamento

  • Nei pazienti senza emofilia, ciclofosfamide, corticosteroidi, o rituximab

  • Nei pazienti con emofilia, fattore VII attivato ricombinante

La terapia con ciclofosfamide, corticosteroidi o rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20 dei linfociti) può sopprimere la produzione di auto-anticorpi in pazienti senza emofilia (p. es., nelle donne in post-partum). Gli autoanticorpi possono scomparire spontaneamente.

Il trattamento di un sanguinamento acuto in pazienti con emofilia A o emofilia B che hanno isoanticorpi fattore VIII o fattore IX è attualmente di fattore VII attivato ricombinante.

L'emicizumab è un anticorpo monoclonale bispecifico ricombinante umanizzato che si lega al fattore IX e al fattore X, collegandoli a un complesso attivo simile al fattore Xasi che ovvia alla necessità del fattore VIII. L'emicizumab può essere usato per prevenire o ridurre la frequenza degli episodi emorragici nei pazienti con emofilia A ed inibitori del fattore VIII.

Il fitusiran e il concizumab sono in fase di valutazione per il trattamento delle condizioni acquisite caratterizzate da anticorpi anti-fattore VIII o anti-fattore IX (1, 2).

Anche negli studi clinici la forma a deplezione del dominio B del fattore VIII suino ricombinante (3) ha ridotto la reattività crociata con gli inibitori anticorpali anti-umani del fattore VIII.

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med 21:492–497, 2015.

  • 2. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.

  • 3. Kempton CL, Abshire TC, Deveras RA, et al: Pharmacokinetics and safety of OBI-1, a recombinant B domain-deleted porcine factor VIII in subjects with hemophilia A. Haemophilia 18:798–804, 2012.

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