Gli anticoagulanti circolanti sono solitamente autoanticorpi che neutralizzano specifici fattori della coagulazione in vivo (p. es., autoanticorpi contro il fattore VIII o il fattore V) o inibiscono il legame fosfolipide-proteine in vitro (anticorpi antifosfolipidi). Occasionalmente, quest'ultimo tipo di autoanticorpi può causare sanguinamento legandosi in vivo ai complessi protrombina-fosfolipidi.
(Vedi anche Panoramica sulle malattie dell'emostasi.)
Si deve sospettare la presenza di anticoagulanti circolanti in pazienti con sanguinamento eccessivo e tempo di protrombina prolungati che non rientrano quando l'esame è ripetuto con una miscela 1:1 di plasma normale e plasma del paziente.
Gli autoanticorpi diretti contro i complessi di proteine/fosfolipidi tipicamente causano trombosi arteriosa e/o venosa (la sindrome da antifosfolipidi). L'esatta fisiopatologia della trombosi nella sindrome da antifosfolipidi è sconosciuta. Sebbene gli autoanticorpi anti-proteina-fosfolipidi leghino frequentemente la beta2-glicoproteina-1, non è chiaro in che modo questa interazione provochi la trombosi. In un sottogruppo di pazienti, questi auto-anticorpi si legano ai complessi protrombina-fosfolipide, causando ipoprotrombinemia e quindi sanguinamento.
Inibitori del fattore VIII e del fattore IX
Nel 30% dei pazienti con emofilia A grave si sviluppano isoanticorpi contro il fattore VIII, complicanza dell'esposizione ripetuta a molecole normali di fattore VIII durante la terapia sostitutiva (1). Occasionalmente autoanticorpi contro il fattore VIII possono comparire anche in pazienti senza emofilia (p. es., in donne nel post-partum come manifestazione di una sottostante patologia autoimmune sistemica o di transitoria deregolazione immunitaria, o in pazienti anziani senza evidenti patologie sottostanti). I pazienti con anticoagulanti anti-fattore VIII possono sviluppare emorragie potenzialmente letali.
Allo stesso modo, i pazienti con emofilia B grave possono sviluppare isoanticorpi contro il fattore IX, sebbene questo sia meno comune, avvenendo solo nel 2-3% (2) circa dei casi.
Il plasma che contiene anticorpi anti-fattore VIII ha un tempo di tromboplastina parziale prolungato che non ritorna ai livelli normali quando al plasma del paziente viene aggiunto plasma normale o un'altra fonte di fattore VIII in una miscela 1:1 con il plasma del paziente. La misura del tempo di tromboplastina parziale viene eseguita subito dopo la miscela e di nuovo dopo incubazione. Un test simile è eseguito per l'anticorpo contro il fattore IX.
Trattamento
Nei pazienti che non hanno emofilia, vengono utilizzati il ciclofosfamide, i corticosteroidi o il rituximab per eliminare gli inibitori
Nei pazienti affetti da emofilia, per eliminare gli inibitori si utilizza l'induzione a tolleranza immunitaria con sostituzione del fattore ad alte dosi a lungo termine
Nei pazienti che non hanno un'emofilia e che sviluppano inibitori dei fattori, viene utilizzata la terapia con ciclofosfamide, corticosteroidi o rituximab (anticorpo monoclonale contro il CD20 dei linfociti) per sopprimere la produzione di autoanticorpi. In alcuni pazienti, gli autoanticorpi possono scomparire spontaneamente.
Nei pazienti affetti da emofilia A, gli inibitori del fattore VIII vengono eliminati mediante induzione della tolleranza immunitaria con la terapia sostitutiva ad alto dosaggio di fattore VIII. Alcuni protocolli comprendono l'immunosoppressione nei pazienti con malattia refrattaria.
Nei pazienti affetti da emofilia B e in quelli che hanno inibitori del fattore IX, l'esposizione al fattore IX può causare reazioni anafilattiche e sindrome nefrosica. La desensibilizzazione al fattore IX combinata con l'immunosoppressione è una strategia potenziale per facilitare l'induzione della tolleranza immunitaria in questi pazienti.
Il fattore VIIa umano ricombinante è usato per trattare episodi emorragici acuti in pazienti con emofilia A o B portatori di inibitori o in pazienti non emofilici che sviluppano autoanticorpi contro il fattore VIII o IX. I concentrati di complesso protrombinico attivato possono anche essere usati per trattare le emorragie nei pazienti portatori di inibitori del fattore VIII con o senza emofilia A. Poiché i concentrati del complesso protrombinico attivato contengono del fattore IX, non possono essere utilizzati per il trattamento di pazienti con inibitori del fattore IX. (1).
L'emicizumab è un anticorpo monoclonale bispecifico ricombinante umanizzato che si lega al fattore IX e al fattore X, collegandoli a un complesso attivo simile al fattore Xasi che ovvia alla necessità del fattore VIII. L'emicizumab può essere usato per prevenire o ridurre la frequenza degli episodi emorragici nei pazienti con emofilia A ed inibitori del fattore VIII.
Il fitusiran e il concizumab sono in fase di valutazione per il trattamento delle condizioni acquisite caratterizzate da anticorpi anti-fattore VIII o anti-fattore IX (2, 3).
Anche negli studi clinici la forma a deplezione del dominio B del fattore VIII suino ricombinante (4) ha ridotto la reattività crociata con gli inibitori anticorpali anti-umani del fattore VIII.
