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Malattia di Creutzfeldt-Jakob

(Encefalopatia spongiforme subacuta)

Di

Pierluigi Gambetti

, MD, Case Western Reserve University

Ultima modifica dei contenuti dic 2018
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La malattia di Creutzfeldt-Jakob è la più frequente forma umana di malattia prionica. Si verifica in tutto il mondo e ha molteplici forme e sottotipi. I sintomi della malattia di Creutzfeldt-Jakob comprendono demenza, mioclono e altri deficit del sistema nervoso centrale; il decesso generalmente sopraggiunge tra 4 mesi e 2 anni dopo l'esordio, a seconda della forma e del sottotipo di malattia di Creutzfeldt-Jakob. Il trattamento è di supporto.

La sindrome di Creutzfeldt-Jakob ha tre forme (1):

  • Sporadica (malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica)

  • Familiare

  • Acquisita

La malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica è il tipo più frequente, responsabile di circa l'85% dei casi. La malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica colpisce tipicamente i soggetti > 40 anni (in media soggetti di 60 anni).

La malattia di Creutzfeldt-Jakob familiare si riscontra nel 5- 15% circa dei casi. L'ereditarietà è autosomica dominante, l'età d'esordio è in genere più precoce che nella malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica e la durata della malattia è maggiore.

La malattia di Creutzfeldt-Jakob acquisita rappresenta probabilmente < 1% dei casi. Si è verificata dopo l'ingestione di carne contaminata da prioni (nella variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob). La malattia di Creutzfeldt-Jakob iatrogenica può essere acquisita con l'uso di trapianti corneali o durali da cadaveri, di elettrodi intracerebrali stereotassici oppure di ormone della crescita preparato da ipofisi umane (2). Circa la metà dei casi di malattia di Creutzfeldt-Jakob iatrogenica implica cambiamenti simili a quelli della malattia di Alzheimer, suggerendo che nella malattia di Creutzfeldt-Jakob iatrogenica, un disturbo che assomiglia al morbo di Alzheimer (in aggiunta alla malattia di Creutzfeldt-Jakob) può essere acquisito iatrogenicamente (3).

Variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob

La variante della sindrome di Creutzfeldt-Jakob è una forma acquisita rara della sindrome di Creutzfeldt-Jakob. La maggior parte dei casi si è verificata nel Regno Unito, che ha avuto 178 casi fino al settembre 2018, rispetto ai 53 casi in tutti gli altri paesi europei ed extra-europei. La variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob si verifica dopo l'ingestione di carne di bovino con encefalopatia spongiforme bovina, anche detta malattia della mucca pazza.

Nella variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob, i sintomi si sviluppano in un'età media più bassa (< 30 anni) rispetto a ciò che avviene nella malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica. In casi recenti, il periodo di incubazione (tempo tra l'ingestione di carne contaminata e sviluppo dei sintomi) va da 12 a > 20 anni.

All'inizio degli anni '80, a causa delle leggi meno severe sul processamento dei prodotti di origine animale, i tessuti contaminati, provenienti con probabilità da pecore infettate da scrapie o bovini infettati da encefalopatia spongiforme bovina, introdussero la proteina prionica scrapie (PrPSc) nel mangime per i bovini. Centinaia di migliaia di capi di bestiame hanno sviluppato l'encefalopatia spongiforme bovina. Nonostante l'esposizione diffusa, relativamente poche persone che hanno mangiato carne di bovini affetti hanno in seguito sviluppato la variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob.

Dato che la durata dell'incubazione dell'encefalopatia spongiforme bovina è lunga, una connessione tra encefalopatia spongiforme bovina e mangimi contaminati non è stata riconosciuta nel Regno Unito fino a quando l'encefalopatia spongiforme bovina è diventata un'epidemia. L'epidemia di encefalopatia spongiforme bovina è stata tenuta sotto controllo dopo un massacro di massa di bovini e dopo le modifiche apportate nelle procedure di macellazione, che hanno ridotto drasticamente la contaminazione delle carni da tessuti provenienti dal sistema nervoso. Nel Regno Unito, il numero annuale di nuovi casi di variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob, con un picco nel 2000, è costantemente diminuito, raggiungendo solo 2 casi dopo il 2011.

Quattro casi di variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob sono stati collegati a trasfusione di sangue; si sono verificati in persone che hanno ricevuto trasfusioni tra il 1996 e il 1999. Nel Regno Unito, circa 1/2000 persone può essere portatrice della variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (sulla base di esame di un gran numero di campioni di tessuto appendice), ma non presenta sintomi; queste persone possono trasmettere la malattia se donano il sangue o ricevono un intervento chirurgico. Non è chiaro se ci sia un gruppo latente di persone che, avendo ricevuto trasfusioni di sangue contaminato, potrebbe essere a rischio per lo sviluppo tardivo di variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob. Tuttavia, i nuovi criteri di riferimento di donatori di sangue legati alla variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob può ridurre ulteriormente il rischio di trasmissione della variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob da trasfusione di sangue, che è già molto basso al di fuori di Francia e Regno Unito.

Anche se nessun caso di variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob originario del Nord America è stato riportato, l'encefalopatia spongiforme bovina è stata segnalata in alcuni bovini del Nord America (4 negli Stati Uniti e 19 in Canada).

Riferimenti generali

  • 1. Gambetti P, Kong Q, Zou W, et al: Sporadic and familial CJD: Classification and characterisation. Br Med Bull 66 (1): 213–239, 2003. doi: https://doi.org/10.1093/bmb/66.1.213.

  • 2. Ritchie DL, Barria MA, Peden, AH, et al: UK Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease: Investigating human prion transmission across genotypic barriers using human tissue-based and molecular approaches. Acta Neuropathol 133 (4): 579–595, 2017.  doi: 10.1007/s00401-016-1638-x.

  • 3. Cali I, Cohen ML, Haik S, et al: Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease with amyloid-β pathology: An international study. Acta Neuropathol Commun 6 (1):5, 2018. doi: 10.1186/s40478-017-0503-z.

Sintomatologia

Circa il 70% dei pazienti con malattia di Creutzfeldt-Jakob si presenta con perdita di memoria e confusione, che infine si sviluppa in tutti i pazienti; il 15-20% si presenta con incoordinazione e atassia, che spesso si sviluppano nelle fasi precoci della malattia. Il mioclono provocato da rumore o da altri stimoli sensitivi (mioclono riflesso) spesso si sviluppa a partire dagli stadi intermedi e permane fino agli stadi avanzati della malattia. Le persone con variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob presentano sintomi psichiatrici (p. es., ansia, depressione), piuttosto che perdita di memoria. I sintomi successivi sono simili in entrambe le forme.

Nonostante la demenza, l'atassia e il mioclono siano i sintomi più caratteristici, altre anomalie neurologiche possono verificarsi (p. es., allucinazioni, convulsioni, neuropatie, vari disturbi motori).

Nella malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica sono frequenti i disturbi oculari (p. es., difetti del campo visivo, diplopia, diminuzione o offuscamento della visione, agnosia visiva).

Diagnosi

  • RM pesata in diffusione

  • Marker di liquido cerebrospinale

  • Esclusione di altre patologie

La malattia di Creutzfeldt-Jakob deve essere considerata in pazienti anziani con demenza rapidamente progressiva, soprattutto se accompagnati da mioclono o atassia. Tuttavia, altri disturbi possono mimare la malattia di Creutzfeldt-Jakob e devono essere considerati; essi comprendono

  • Vasculite del sistema nervoso centrale

  • Malattia di Alzheimer rapidamente progressiva

  • Encefalopatia di Hashimoto (encefalopatia autoimmune che si caratterizza per alti livelli di anticorpi della tiroide e perché risponde ai corticosteroidi)

  • Linfoma intravascolare (un raro linfoma)

  • L'encefalite che colpisce il sistema limbico, il tronco encefalico e il cervelletto

  • Intossicazione con litio o bismuto.

La malattia di Creutzfeldt-Jakob è sospettata in pazienti sintomatici più giovani che sono stati esposti a carni contaminate da prioni nel Regno Unito o in altri paesi o che hanno una storia familiare di malattia di Creutzfeldt-Jakob familiare. Raramente, la malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica si sviluppa in pazienti giovani, ma in tali pazienti altre malattie devono essere escluse.

La diagnosi della malattia di Creutzfeldt-Jakob può essere difficile.

Il miglior test diagnostico non invasivo per la malattia di Creutzfeldt-Jakob è

  • RM pesata in diffusione

È in grado di rilevare chiazze iperintense (aree luminose) in evoluzione nel nastro corticale, che suggeriscono fortemente la malattia di Creutzfeldt-Jakob.

Le proteine 14-3-3, enolasi specifiche dell'encefalo, e la proteina tau sono comunemente aumentati nel liquor, ma non sono specifiche per la malattia di Creutzfeldt-Jakob. Un relativamente nuovo test del liquor, chiamato tremore indotto da conversione in tempo reale, amplifica e rileva quantità minime di attività prionica nel liquor; questo test sembra essere più preciso di precedenti test del liquido cerebrospinale (1). Un test simile può rilevare in modo affidabile la prova di variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob identificando prioni nelle urine.

Viene eseguito l'elettroencefalografia. I risultati sono positivi in circa il 70% dei pazienti con malattia di Creutzfeldt-Jakob: l'elettroencefalografia presenta caratteristiche onde taglienti periodiche, ma questo pattern si verifica in genere tardivamente nella malattia e può essere transitorio.

Di solito non è necessaria la biopsia cerebrale.

Riferimento di diagnosi

  • 1. Foutz A, Appleby BS, Hamlin C, et al: Diagnostic and prognostic value of human prion detection in cerebrospinal fluid. Ann Neurol 81 (1):79–92, 2017. doi: 10.1002/ana.24833.

Prognosi

Il decesso di solito si verifica dopo 6-12 mesi, in genere per polmonite. L'aspettativa di vita è più lunga nel caso della variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (in media 18 mesi).

Trattamento

  • Terapia di supporto

Non esistono trattamenti per la malattia di Creutzfeldt-Jakob. Il trattamento è di supporto.

Prevenzione

Dal momento che non esiste alcun trattamento efficace, la prevenzione della malattia di Creutzfeldt-Jakob trasmissibile è essenziale.

I lavoratori che manipolano liquidi e tessuti di pazienti che si sospetta possano avere la malattia di Creutzfeldt-Jakob devono indossare guanti ed evitare l'esposizione delle mucose. La pelle contaminata può essere disinfettata applicando idrossido di Na al 4% per 5-10 minuti seguito da lavaggio estensivo con acqua.

La sterilizzazione in autoclave a vapore a 132° C per 1 h o l'immersione in soluzione di idrossido di Na 1 N (normale) o soluzione di ipoclorito di sodio al 10% per 1 h è raccomandata per i materiali che vengono a contatto con tessuti di pazienti con malattia di Creutzfeldt-Jakob sospetta o confermata. I metodi standard di sterilizzazione (p. es., esposizione alla formalina) sono inefficaci.

L'US Department of Agriculture (USDA) svolge attualmente la sorveglianza dell'encefalopatia spongiforme bovina per 2000-5000 capi di bestiame/mese. Nel 2004, la scoperta di un caso positivo di encefalopatia spongiforme bovina negli Stati Uniti ha causato un ampliamento dei test a una media di 1000 capi di bestiame/die, ma i test furono successivamente ridotti a 40 000/anno (0,1% del bestiame macellato).

Punti chiave

  • La malattia di Creutzfeldt-Jakob è la più frequente forma umana di malattia prionica; la forma sporadica rappresenta circa l'85% dei casi.

  • La malattia di Creutzfeldt-Jakob acquisita, che rappresenta probabilmente < 1% dei casi di malattia di Creutzfeldt-Jakob, può derivare dall'ingestione di carne bovina contaminata da prioni (nella variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob) o può essere acquisita iatrogenicamente.

  • La maggior parte dei casi della variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob si è verificata nel Regno Unito (178 casi fino al settembre 2018, con soli 2 casi dal 2011); 53 casi si sono verificati in tutti gli altri paesi europei ed extra-europei.

  • Circa il 70% dei pazienti con malattia di Creutzfeldt-Jakob si presenta con perdita di memoria e confusione, che infine si sviluppa in tutti i pazienti; il 15-20% si presenta con incoordinazione e atassia.

  • Considerare la malattia di Creutzfeldt-Jakob nei pazienti anziani con demenza in rapida progressione, specialmente se hanno anche mioclono o atassia, e sospettarlo in pazienti giovani sintomatici che sono stati esposti a carne bovina contaminata da prioni o che hanno una storia familiare di malattia di Creutzfeldt-Jakob.

  • Effettuare la RM pesata in diffusione per verificare l'evoluzione delle aree irregolari di iperintensità nel nastro corticale, che suggeriscono fortemente la malattia di Creutzfeldt-Jakob; considerare anche di eseguire un test RT-QuIC su liquido cerebrospinale.

  • Il decesso di solito si verifica dopo 6-12 mesi, ma l'aspettativa di vita è più lunga nel caso della variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob, in media 18 mesi.

  • Si raccomanda di sterilizzare in autoclave a vapore o di immergere materiali contaminati in idrossido di Na o ipoclorito di Na per prevenire la diffusione.

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