La criptococcosi è un'infezione polmonare o disseminata acquisita per inalazione di terreni contaminati dai funghi capsulati Cryptococcus neoformans o C. gattii. I sintomi sono quelli della polmonite, della meningite, o del coinvolgimento di pelle, ossa, o visceri. La diagnosi è clinica e microscopica, confermata dall'esame colturale o dalla colorazione su tessuto fissato. La terapia, qualora necessaria, si basa sugli azolici o sull'amfotericina B con o senza flucitosina.
(Vedi anche Panoramica sulle infezioni fungine.)
C. neoformans e C. gattii sono presenti in tutto il mondo. C. neoformans è presente nel suolo contaminato da escrementi di uccelli, in particolare quelli di piccioni. Il C. gattii è stato isolato da cavità cariate di alcune specie arboree.
I fattori di rischio per la criptococcosi comprendono
Altri linfomi
Terapie a lungo termine di corticosteroidi
Trapianto di organi solidi
La criptococcosi è una infezione opportunistica che definisce l'AIDS (tipicamente associata a conta dei CD4 < 100/mcL).
C. gattii è associata a più di 50 specie di alberi, in particolare l'eucalipto in Australia. A differenza del C. neoformans, C. gattii non è associato ad uccelli ed è più spesso causa della malattia negli ospiti immunocompetenti. Tuttavia, in un piccolo studio delle infezioni da C. gattii in Canada, i risultati hanno suggerito che la malattia era più probabile che si verifichino in persone immunocompromesse (p. es., coloro che hanno HIV/AIDS, hanno una storia di cancro invasivo, o sono stati trattati con corticosteroidi) o persone che hanno avuto altri disturbi polmonari, erano ≥ 50 anni o tabacco affumicato (1).
Focolai di infezione da C. gattii si sono verificati nella provincia canadese della Colombia Britannica, nel nord-ovest del Pacifico degli Stati Uniti, in Papuasia Nuova Guinea, Australia settentrionale e nelle regioni mediterranee dell'Europa.
Riferimento generale
1. MacDougall L, Fyfe M, Romney M, et al: Risk factors for Cryptococcus gattii infection, British Columbia, Canada. Emerg Infect Dis 17(2):193–199, 2011. doi: 10.3201/eid1702.101020
Fisiopatologia della criptococcosi
La criptococcosi è acquisita per inalazione e quindi colpisce tipicamente i polmoni. Alcuni pazienti presentano lesioni polmonari primarie asintomatiche e autolimitante. In pazienti immunocompetenti, queste lesioni polmonari isolate di norma guariscono spontaneamente senza disseminazione, anche in assenza di terapia antimicotica.
Dopo l'inalazione, Cryptococcus può diffondere, di frequente al cervello e alle meningi, tipicamente con la comparsa di microscopiche lesioni multifocali intracerebrali. Possono essere evidenti granulomi meningei e lesioni focali cerebrali più grandi. Anche se il coinvolgimento polmonare è raramente pericoloso, la meningite criptococcica è pericolosa per la vita e richiede una terapia aggressiva.
Siti focali di disseminazione possono anche verificarsi nella cute, nelle estremità delle ossa lunghe, nelle articolazioni, nel fegato, nella milza, nei reni, nella prostata, e in altri tessuti. Tranne quelle della pelle, queste lesioni di solito causano pochi o del tutto assenti sintomi. Raramente, si verifica pielonefrite con necrosi papillare.
I tessuti coinvolti contengono tipicamente masse cistiche di miceti che appaiono gelatinose a causa dell'accumulo di polisaccaride capsulare criptococcico, ma modificazioni infiammatorie acute sono minime o assenti.
Sintomatologia della criptococcosi
Le manifestazioni della criptococcosi dipendono dalla zona interessata.
Sistema nervoso centrale
Poiché l'infiammazione non è molto estesa, la febbre è solitamente bassa o assente, e il meningismo è raro.
Nei pazienti con AIDS, la meningite criptococcica può causare nessuno o minimi sintomi, anche se una cefalea è presente frequentemente e talvolta uno stato mentale alterato lentamente progressivo.
Dato che la maggior parte dei sintomi di meningite criptococcica deriva dall'edema cerebrale, essi sono di solito aspecifici (p. es., cefalea, offuscamento della vista, confusione, depressione, agitazione, altre alterazioni comportamentali). A eccezione delle paralisi oculari o facciali, i segni focali sono rari fino a uno stadio relativamente avanzato. Si può sviluppare cecità per l'edema cerebrale o per diretto coinvolgimento dei tratti ottici.
Polmoni
Molti pazienti con infezione polmonare criptococcica sono asintomatici. Quelli con polmonite di solito presentano tosse e altri sintomi respiratori non specifici. Tuttavia, l'infezione polmonare criptococcica associata all'AIDS può manifestarsi come una grave polmonite progressiva con dispnea acuta e un quadro RX che suggerisce un'infezione da Pneumocystis.
Cute
La diffusione dermatologica si può manifestare con lesioni pustolose, papulari, nodulari, o ulcerate, che a volte assomigliano all'acne, al mollusco contagioso, o al carcinoma basocellulare.
Diagnosi della criptococcosi
Coltura del liquido cerebrospinale, espettorato, urina, e sangue
Colorazioni su campioni di tessuto fissato
Ricerca su siero e su liquido cerebrospinale dell'antigene criptococcico
La diagnosi clinica di criptococcosi è suggerita da sintomi di un'infezione indolente in pazienti immunocompetenti e da una più grave infezione progressiva in pazienti immunocompromessi.
La diagnosi è confermata dall'identificazione del microrganismo sull'espettorato o la coltura del liquido cerebrospinale. Le emocolture possono essere positive, particolarmente nei pazienti da AIDS. Nella criptococcosi disseminata con meningite, criptococchi vengono frequentemente riscontrati nelle colture delle urine (a volte persistono focolai prostatici dell'infezione nonostante la bonifica del fungo dal sistema nervoso centrale). La diagnosi è fortemente suggerita qualora operatori esperti identificassero lieviti capsulati a forma di gemme su strisci di liquidi organici, secrezioni, essudati, o altri campioni.
Nei campioni di tessuto fissato, i lieviti incapsulati possono anche essere identificati e confermati come criptococchi da colorazioni con mucicarmina o con la Masson-Fontana.
Elevati livelli di proteine nel liquido cerebrospinale e pleiocitosi di cellule mononucleate sono comuni nella meningite criptococcica. Il glucosio è spesso basso, e i lieviti incapsulati che formano gemme a base stretta possono essere visti su strisci all'inchiostro di China, specialmente nei pazienti con AIDS (che tipicamente hanno un carico fungino più alto rispetto a quelli senza infezione da HIV). In alcuni pazienti con AIDS, i parametri del liquido cerebrospinale sono normali, tranne che per la presenza di numerosi lieviti in preparazioni con inchiostro di China.
Il test al lattice per l'antigene capsulare criptococcico è positivo nei campioni di liquido cerebrospinale e/o sierico nel > 90% dei pazienti con meningite ed è generalmente specifico, nonostante si possano avere dei risultati falsi positivi, di solito con titoli ≤ 1:8, soprattutto se il fattore reumatoide è presente.
Trattamento della criptococcosi
Per la meningite criptococcica, amfotericina B con o senza flucitosina, seguita da fluconazolo
Per la criptococcosi non meningea, fluconazolo (che di solito è efficace)
(Vedi anche Antifungini.)
Pazienti non affetti da AIDS
I pazienti asintomatici diagnosticati incidentalmente con infezione da criptococco dopo la resezione di un nodulo polmonare che hanno un antigene criptococcico sierico negativo possono non richiedere una terapia antifungina.
I pazienti con sintomi polmonari devono essere trattati con fluconazolo 200-400 mg per via orale 1 volta/die da 6 a 12 mesi.
In assenza di meningite, le lesioni localizzate alla cute, alle ossa, o ad altri siti richiedono terapia antimicotica sistemica, tipicamente fluconazolo 400 mg per via orale 1 volta/die per 6-12 mesi. Per la malattia più grave, viene somministrata amfotericina B liposomiale 3-4 mg/kg EV 1 volta/die con flucitosina 25 mg/kg per via orale ogni 6 ore, seguita da consolidamento con fluconazolo.
Per la meningite, il regime standard consta dei seguenti:
Induzione con amfotericina B liposomiale 4 mg/kg EV 1 volta/die più flucitosina 25 mg/kg per via orale ogni 6 ore per 2-4 settimane (se formulazioni lipidiche di amfotericina B non sono disponibili, l'amfotericina B desossicolato [0,7 mg/kg/die] deve essere utilizzata.)
L'induzione deve essere seguita da una terapia di consolidamento con fluconazolo 400 mg per via orale 1 volta/die per 8 settimane
Quindi terapia di mantenimento con fluconazolo 200 mg per via orale 1 volta/die da 6 a 12 mesi
Per ridurre la pressione endocranica può essere necessaria una serie di punture lombari.
Pazienti con AIDS
Tutti i pazienti con l'AIDS richiedono trattamento.
Per la meningite o la malattia polmonare grave, il regime standard consiste di quanto segue:
L'induzione con amfotericina B liposomiale da 3 a 4 mg/kg EV 1 volta/die più flucitosina 25 mg/kg per via orale ogni 6 ore per le prime 2 settimane di trattamento (può essere necessaria una terapia di induzione più lunga se la risposta clinica è lenta o se le colture rimangono positive). (Se le formulazioni lipidiche di amfotericina B non sono disponibili, deve essere utilizzata amfotericina B deossicolato [0,7 mg/kg/die].)
Induzione alternativa con una singola dose elevata di amfotericina B liposomiale 10 mg/kg EV (al giorno 1) più flucitosina 25 mg/kg per via orale ogni 6 ore e fluconazolo 1200 mg per via orale 1 volta/die (entrambi i farmaci orali per le prime 2 settimane di trattamento) (1)
L'induzione deve essere seguita da una terapia di consolidamento con fluconazolo 400 mg per via orale 1 volta/die per 8 settimane
Una volta che la terapia di induzione e di consolidamento completate, la terapia soppressiva (di mantenimento) a lungo termine è con fluconazolo 200 mg per via orale 1 volta/die
Punture lombari seriali possono essere necessarie per ridurre la pressione endocranica.
I pazienti con sintomi da lievi a moderati di infezioni polmonari localizzate (confermate da parametri del liquido cerebrospinale normali, da negatività delle colture del liquido cerebrospinale e delle urine, in assenza di lesioni cutanee, ossee, o extrapolmonari) possono essere trattati con fluconazolo 400 mg per via orale 1 volta/die per 6-12 mesi.
Quasi tutti i pazienti con AIDS necessitano di una terapia di mantenimento fino a che la conta delle cellule CD4 non sia > 150/mcL. Il fluconazolo 200 mg per via orale 1 volta/die è preferito, ma è accettabile anche itraconazolo alle stesse dosi; tuttavia, i livelli sierici di itraconazolo devono essere misurati per assicurarsi che i pazienti stiano assorbendo il farmaco.
Riferimenti per i pazienti affetti da AIDS
1. Jarvis JN, Lawrence DS, Meya DB, et al: Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med 386(12):1109-1120, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2111904
Punti chiave
C. neoformans e C. gattii sono presenti in tutto il mondo.
La criptococcosi è acquisita per inalazione e quindi colpisce tipicamente i polmoni.
Nei soggetti immunocompetenti, l'infezione è tipicamente asintomatica e autolimitante.
Nei pazienti immunocompromessi, Cryptococcus può diffondere a molti siti, comunemente al cervello e alle meningi, e alla pelle.
Diagnosticare con la coltura, la colorazione, e/o test sul siero e liquido cerebrospinale per l'antigene criptococcico.
Per la malattia polmonare localizzata, utilizzare fluconazolo.
Per la meningite o altre infezioni gravi, utilizzare amfotericina B liposomale con flucitosina, seguita da fluconazolo.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease (2010)
