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Criptococcosi

(Blastomicosi europea; Torulosi)

Di

Sanjay G. Revankar

, MD, Wayne State University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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Risorse sull’argomento

La criptococcosi è un'infezione polmonare o disseminata acquisita per inalazione di terreni contaminati dal fungo capsulato Cryptococcus neoformans or C. gattii. I sintomi sono quelli della polmonite, della meningite, o del coinvolgimento di pelle, ossa, o visceri. La diagnosi è clinica e microscopica, confermata dall'esame colturale o dalla colorazione su tessuto fissato. La terapia, qualora necessaria, si basa sugli azolici o sull'amfotericina B con o senza flucitosina.

C. neoformans è distribuito in tutto il mondo; è presente nel suolo contaminato da escrementi di uccelli, in particolare quelli di piccioni.

I fattori di rischio per la criptococcosi comprendono

La criptococcosi è una infezione opportunistica che definisce l'AIDS (tipicamente associata a conta dei CD4 < 100/mcL).

Il C. gattii è associato soprattutto ad alberi, soprattutto a eucalipti e, a differenza del C. neoformans, non è associato ad uccelli ed è più probabilmente causa della malattia negli ospiti immunocompetenti. Tuttavia, in un piccolo studio delle infezioni da C. gattii in Canada, i risultati hanno suggerito che la malattia era più probabile che si verifichino in persone immunocompromesse (p. es., coloro che hanno HIV/AIDS, hanno una storia di cancro invasivo, o sono stati trattati con corticosteroidi) o persone che hanno avuto altri disturbi polmonari, erano ≥ 50 anni o tabacco affumicato (1).

Focolai di infezione da C. gattii si sono verificati nel nord-ovest del Pacifico, in Papua Nuova Guinea, Australia settentrionale e nella regione mediterranea dell'Europa.

Riferimento generale

  • 1. MacDougall L, Fyfe M, Romney M, et al: Risk factors for Cryptococcus gattii infection, British Columbia, Canada. Emerg Infect Dis 17(2):193–199, 2011. doi: 10.3201/eid1702.101020.

Fisiopatologia

La criptococcosi è acquisita per inalazione e quindi colpisce tipicamente i polmoni. Alcuni pazienti presentano lesioni polmonari primarie asintomatiche e autolimitantesi. In pazienti immunocompetenti, queste lesioni polmonari isolate di norma guariscono spontaneamente senza disseminazione, anche in assenza di terapia antimicotica.

Dopo l'inalazione, Cryptococcus può diffondere, di frequente al cervello e alle meningi, tipicamente con la comparsa di microscopiche lesioni multifocali intracerebrali. Possono essere evidenti granulomi meningei e lesioni focali cerebrali più grandi. Anche se il coinvolgimento polmonare è raramente pericoloso, la meningite criptococcica è pericolosa per la vita e richiede una terapia aggressiva.

Siti focali di disseminazione possono anche verificarsi nella cute, nelle estremità delle ossa lunghe, nelle articolazioni, nel fegato, nella milza, nei reni, nella prostata, e in altri tessuti. Tranne quelle della pelle, queste lesioni di solito causano pochi o del tutto assenti sintomi. Raramente, si verifica pielonefrite con necrosi papillare.

I tessuti coinvolti contengono tipicamente masse cistiche di miceti che appaiono gelatinose a causa dell'accumulo di polisaccaride capsulare criptococcico, ma modificazioni infiammatorie acute sono minime o assenti.

Sintomatologia

Le manifestazioni della criptococcosi dipendono dalla zona interessata.

Sistema nervoso centrale

Poiché l'infiammazione non è molto estesa, la febbre è solitamente bassa o assente, e il meningismo è raro.

Nei pazienti con AIDS, la meningite criptococcica può causare nessuno o minimi sintomi, anche se una cefalea è presente frequentemente e talvolta uno stato mentale alterato lentamente progressivo.

Dato che la maggior parte dei sintomi di meningite criptococcica deriva dall'edema cerebrale, essi sono di solito aspecifici (p. es., cefalea, visione offuscata, confusione, depressione, agitazione, altre alterazioni comportamentali). A eccezione delle paralisi oculari o facciali, i segni focali sono rari fino a uno stadio relativamente avanzato. Si può sviluppare cecità per l'edema cerebrale o per diretto coinvolgimento dei tratti ottici.

Polmoni

Molti pazienti con infezione polmonare criptococcica sono asintomatici. Quelli con polmonite di solito presentano tosse e altri sintomi respiratori non specifici. Tuttavia, l'infezione polmonare criptococcica associata all'AIDS può manifestarsi come una grave polmonite progressiva con dispnea acuta e un quadro RX suggestivo di infezione da Pneumocystis.

Cute

La diffusione dermatologica si può manifestare con lesioni pustolose, papulari, nodulari, o ulcerate, che a volte assomigliano all'acne, al mollusco contagioso, o al carcinoma basocellulare.

Diagnosi

  • Coltura del liquido cerebrospinale, espettorato, urina, e sangue

  • Colorazioni su campioni di tessuto fissato

  • Ricerca su siero e su liquido cerebrospinale dell'antigene criptococcico

La diagnosi clinica di criptococcosi è suggerita da sintomi di un'infezione asintomatica in pazienti immunocompetenti e da una più grave infezione progressiva in pazienti immunocompromessi. Si effettuano prima la RX torace, la raccolta delle urine, e la puntura lombare.

L'isolamento in coltura di C. neoformans è diagnostico. Il più delle volte il liquido cerebrospinale, l'escreato, e le urine contengono microrganismi, e le emocolture possono essere positive, particolarmente in pazienti che sono affetti da AIDS. Nella criptococcosi disseminata con meningite, C. neoformans viene frequentemente riscontrato in colture delle urine (a volte persistono focolai prostatici dell'infezione nonostante la bonifica del fungo dal sistema nervoso centrale). La diagnosi è fortemente suggerita qualora operatori esperti identificassero lieviti capsulati a forma di gemme su strisci di liquidi organici, secrezioni, essudati, o altri campioni. In campioni istologici, la positività alla colorazione con mucircaminio o di Masson-Fontana identifica e conferma la presenza di lieviti capsulati di C. neoformans.

Elevati livelli di proteine nel liquido cerebrospinale e pleiocitosi di cellule mononucleate sono comuni nella meningite criptococcica. Nella maggior parte dei pazienti, soprattutto in quelli che hanno l'AIDS (che hanno un'elevata carica fungina rispetto a quelli senza infezione da HIV), il glucosio è spesso basso, e lieviti capsulati formanti gemme a base stretta possono essere messi in evidenza in strisci colorati con inchiostro di china. In alcuni pazienti con AIDS, i parametri del liquido cerebrospinale sono normali, tranne che per la presenza di numerosi lieviti in preparazioni con inchiostro di china.

Il test al lattice per l'antigene capsulare criptococcico è positivo nei campioni di liquido cerebrospinale e/o sangue nel > 90% dei pazienti con meningite ed è generalmente specifico, nonostante si possano avere dei risultati falsi positivi, di solito con titoli 1:8, soprattutto se il fattore reumatoide è presente.

Trattamento

  • Per la meningite criptococcica, amfotericina B con o senza flucitosina, seguita da fluconazolo

  • Per la criptococcosi non meningea, fluconazolo (che di solito è efficace)

(Vedi anche Antifungal Drugs and the Infectious Diseases Society of America's Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease.)

Pazienti non affetti da AIDS

I pazienti possono non richiedere terapia per infezioni polmonari asintomatiche localizzate, confermate da parametri del liquido cerebrospinale normali, dalla negatività delle colture del liquido cerebrospinale e delle urine, in assenza di lesioni cutanee, ossee, o extrapolmonari. Alcuni esperti somministrano un ciclo di fluconazolo per prevenire disseminazioni ematogene e ridurre il decorso della malattia.

I pazienti con sintomi polmonari devono essere trattati con fluconazolo 200-400 mg per via orale 1 volta/die da 6 a 12 mesi.

In assenza di meningite, le lesioni localizzate alla cute, alle ossa, o ad altri siti richiedono terapia antimicotica sistemica, tipicamente fluconazolo 400 mg per via orale 1 volta/die per 6-12 mesi. Per la malattia più severa, sono somministrate per diverse settimane amfotericina B 0,5 a 1,0 mg/kg EV 1 volta/die con flucitosina 25 mg/kg per via orale ogni 6 h.

Per la meningite, il regime standard consta dei seguenti:

  • Induzione con amfotericina B 0,7 mg/kg EV 1 volta/die più flucitosina 25 mg/kg per via orale ogni 6 h per 2-4 settimane

  • Seguita dalla terapia di consolidamento con fluconazolo 400 mg per via orale 1 volta/die per 8 settimane

  • Quindi terapia di mantenimento con fluconazolo 200 mg per via orale 1 volta/die da 6 a 12 mesi

La puntura lombare ripetuta è importante per la gestione dell'elevata pressione all'ingresso.

Pazienti con AIDS

Tutti i pazienti con l'AIDS richiedono trattamento.

Per la meningite o la malattia polmonare grave, il regime standard consiste di quanto segue:

  • Amfotericina B 0,7 mg/kg EV (o amfotericina B liposomiale da 3 a 4 mg/kg EV) 1 volta/die più flucitosina 25 mg per via orale ogni 6 h per le prime 2 settimane di trattamento (una terapia di induzione più lunga può essere necessaria se la risposta clinica è lenta o le colture restano positive)

  • Seguito da fluconazolo 400 mg per via orale 1 volta/die per 10 settimane in totale

  • Una volta che la terapia di induzione è completata, terapia soppressiva (di mantenimento) a lungo termine (richiesta)

La puntura lombare ripetuta è importante per la gestione dell'elevata pressione all'ingresso.

I pazienti con sintomi da lievi a moderati di infezioni polmonari localizzate (confermate da parametri del liquido cerebrospinale normali, da negatività delle colture del liquido cerebrospinale e delle urine, in assenza di lesioni cutanee, ossee, o extrapolmonari) possono essere trattati con fluconazolo 400 mg per via orale 1 volta/die per 6-12 mesi.

Quasi tutti i pazienti con AIDS necessitano di una terapia di mantenimento fino a che la conta delle cellule CD4 non sia > 150/mcL. Il fluconazolo 200 mg per via orale 1 volta/die è preferito, ma è accettabile anche itraconazolo alle stesse dosi; tuttavia, i livelli sierici di itraconazolo devono essere misurati per assicurarsi che i pazienti stiano assorbendo il farmaco.

Punti chiave

  • C. neoformans è presente in tutto il mondo; esso è acquisito per inalazione di polvere da terreni contaminati con escrementi di uccelli, in particolare quelli di piccioni.

  • Nei soggetti immunocompetenti, l'infezione è tipicamente asintomatica e autolimitata.

  • Nei pazienti immunocompromessi, Cryptococcus può diffondere a molti siti, comunemente al cervello e alle meningi, e alla pelle.

  • Diagnosticare con la coltura, la colorazione, e/o test sul siero e liquido cerebrospinale per l'antigene criptococcico.

  • Per la malattia polmonare localizzata, utilizzare fluconazolo.

  • Per la meningite o altre infezioni gravi, utilizzare amfotericina B con o senza flucitosina, seguita da fluconazolo.

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